第二章 药物设计的基本原理和方法
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第二章 药物设计的基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
引言（Introduction）
设计和发现新药为创制新药提供基础研究是药物 化学的根本任务
安全性 有效性 稳定性 可控性
化学结构是 创制新药的 起始点、主要点
新药创制
药物分子设计 是新药创制 主要途径和手段
物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药
物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称
为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物， 可直接作为药物使用，也可作为先导化合物， 进行进一步的结构修饰和优化。
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了 大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
A T
G C
A T
T A
C G
C G
A T
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸 之间碱基互补原理，设计能与DNA或者mRNA发生特 异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能， 从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体） 的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译 过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的是癌症和 病毒性疾病。
经典合成法和组合化学法比较
组建模块与形成化合物数量间的关系
一个分子中连接的 模块数
模块总数为10个
模块总数为100个
3 4 5
103 104 105
106 108 1010
以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数 虽则成几何级数的增加。
组合化学和高通量筛选
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
设计反义寡核苷酸的修饰位点
O O 碱基 N N NH2 N N N N NH2 N N NH2 N N O
天然碱基＝A,G,C,T N X=O 天然磷酸二酯 O X=CH2 甲基膦酸酯 X P O X=氧烷基 磷酸三酯 X=S 硫酸酯 碱基 O O X=烷基磷酰胺酯 （胺＝伯胺，二烷胺， 吡咯烷，哌啶或吡嗪）
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾 和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断 剂（拮抗剂）。
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 又称原型物，是通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。
分子的多样性－先导化合物的
一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources)
1.植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此 为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；
紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导
物，发现多西他赛等。
青蒿素系列
H H3C O O O H O H H CH3 CH3 H3C O O O H O H H CH3 OCH3 蒿甲醚 H CH3 H3C O O O H O H CH3
4.海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强 心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。
二、组合化学
组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是 药物化学的一个重要组成部分。 组合化学是基于一系列组建模块（building block）， 可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大 的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（high throughput screening，HTS），在同一时间内合成 数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核 苷酸和非聚合型的有机化学分子。
（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
（3）毒性筛选
（4）结构新颖性筛选
（5）与受体对接的研究
B A O C
O P S O
Presumption of Binding Sites
药物分子设计 （Molecular drug design）
药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构 建具有预期药理活性的新化学实体（new chemistry entities， NCE）的分子操作。
新药分子设计的四要素
（一） 药物作用靶点的确定 （二） 活性评价系统的建立 （三）先导化合物的发现 （四）先导化合物的优化
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
p16
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不 够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性
不好，药代动力学性质不合理等等，需要对
其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高
效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合
物的优化。
药物分子设计的策略基础
药物分子的多样性 药物分子的互补性 药物分子的相似性
第一节 发现
异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑制 单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化→异 烟肼类抗抑郁药
CONHNH2 CH3 CONHNH C CH3 H
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
异丙烟肼（抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药
又如：
（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。 （2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初 作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用 大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
二、基于受体结构的药物分子设计
确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体 分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分 子设计的前提。 受体蛋白的空间结构可用X-线晶体衍射方法、核磁共 振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合。
卡托普利(Captopril)
CH3 HS CH2 CH C N O COOH
反义寡核苷酸作为药物应满足条件
容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键的水 解； 能够进入并停留在靶组织处； 能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物大分 子反应。
反义核苷酸分子结构的要求
反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20碱基。 增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒副作用，但 超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细胞膜，不宜作为 反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解，可 把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变磷酸二 酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
Βιβλιοθήκη Baidu
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
3.动物来源
九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物， 发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利， 开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。
CH3 HS O N COOH
卡托普利
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导 化合物。包括： （1）类药筛选
类药五规则（Role of five， Lipinski规则）是指 如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难 被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP 值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超 过10个。
药物靶点
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在 的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作 为寻找新药的靶标。
当导致疾病的病理过程中由某 个环节或靶点被抑制或切断，即达 到治疗的目的。所以靶点的选择是 新药的起点。但如何利用分子生物
学来发现诸如酶和受体等新靶点， 就显得十分重要。
药物设计方法
药理学范畴
药物化学内容
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ü å º Ê Ì 2% ë Ó ¨À À ×Í µ 5% ´ ª Î Ö 7% ¤Ø Í ¸ û ò Ó ¼ Ë º Ï °Ò × 11% ¸ à 28% Ü å Ê Ì 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
※先导化合物（lead compound）简称先导物，
先导化合物
（Lead Compounds）
The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity , but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
血管紧张素转化酶抑制剂
三、反义寡核苷酸
基于DNA或信使RNA (mRNA)的结构，设计寡核苷酸 是药物分子设计的一种方法。 DNA双螺旋的互补性结合是通过核酸A与T、G与C之 间的氢键所维持。
DNA的两个重要的功能
复制
DNA mRNA
翻译
细胞分裂 蛋白质
DNA
转录
反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产
结果，不少试用者拒绝交回，……
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)
一些药物合成的中间体，由于与目的化合 物结构上有相似性，经过筛选也可发现先 导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后 发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用 轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长， 治疗各种白血病。
O X P O O
α－构型
O
碱基
SO4,SiO2(烷基),CH2COO, CONH,CH2CH2SCH2
O
聚赖氨酸或羧甲基右旋糖结合物
R
硫代寡核苷酸
5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’ 10 20 抗炎药 5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-3 10 20 抗艾滋病药阿福韦生
Basic Principles of Drug Design
引言（Introduction）
设计和发现新药为创制新药提供基础研究是药物 化学的根本任务
安全性 有效性 稳定性 可控性
化学结构是 创制新药的 起始点、主要点
新药创制
药物分子设计 是新药创制 主要途径和手段
物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药
物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称
为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物， 可直接作为药物使用，也可作为先导化合物， 进行进一步的结构修饰和优化。
例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了 大量的磺胺类药物。
百浪多息 体外无抗菌活性 体内抑制葡萄球菌
A T
G C
A T
T A
C G
C G
A T
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸 之间碱基互补原理，设计能与DNA或者mRNA发生特 异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能， 从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体） 的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译 过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的是癌症和 病毒性疾病。
经典合成法和组合化学法比较
组建模块与形成化合物数量间的关系
一个分子中连接的 模块数
模块总数为10个
模块总数为100个
3 4 5
103 104 105
106 108 1010
以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数 虽则成几何级数的增加。
组合化学和高通量筛选
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
设计反义寡核苷酸的修饰位点
O O 碱基 N N NH2 N N N N NH2 N N NH2 N N O
天然碱基＝A,G,C,T N X=O 天然磷酸二酯 O X=CH2 甲基膦酸酯 X P O X=氧烷基 磷酸三酯 X=S 硫酸酯 碱基 O O X=烷基磷酰胺酯 （胺＝伯胺，二烷胺， 吡咯烷，哌啶或吡嗪）
p16
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂
以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾 和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断 剂（拮抗剂）。
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 又称原型物，是通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。
分子的多样性－先导化合物的
一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources)
1.植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此 为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；
紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导
物，发现多西他赛等。
青蒿素系列
H H3C O O O H O H H CH3 CH3 H3C O O O H O H H CH3 OCH3 蒿甲醚 H CH3 H3C O O O H O H CH3
4.海洋生物来源
海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强 心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。
二、组合化学
组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是 药物化学的一个重要组成部分。 组合化学是基于一系列组建模块（building block）， 可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大 的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（high throughput screening，HTS），在同一时间内合成 数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核 苷酸和非聚合型的有机化学分子。
（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)
（3）毒性筛选
（4）结构新颖性筛选
（5）与受体对接的研究
B A O C
O P S O
Presumption of Binding Sites
药物分子设计 （Molecular drug design）
药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构 建具有预期药理活性的新化学实体（new chemistry entities， NCE）的分子操作。
新药分子设计的四要素
（一） 药物作用靶点的确定 （二） 活性评价系统的建立 （三）先导化合物的发现 （四）先导化合物的优化
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
p16
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不 够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性
不好，药代动力学性质不合理等等，需要对
其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高
效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合
物的优化。
药物分子设计的策略基础
药物分子的多样性 药物分子的互补性 药物分子的相似性
第一节 发现
异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑制 单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化→异 烟肼类抗抑郁药
CONHNH2 CH3 CONHNH C CH3 H
N
N
异烟肼（抗结核药） 可抑制单胺氧化酶
异丙烟肼（抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药
又如：
（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。 （2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初 作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用 大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
二、基于受体结构的药物分子设计
确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体 分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分 子设计的前提。 受体蛋白的空间结构可用X-线晶体衍射方法、核磁共 振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合。
卡托普利(Captopril)
CH3 HS CH2 CH C N O COOH
反义寡核苷酸作为药物应满足条件
容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键的水 解； 能够进入并停留在靶组织处； 能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物大分 子反应。
反义核苷酸分子结构的要求
反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20碱基。 增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒副作用，但 超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细胞膜，不宜作为 反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解，可 把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变磷酸二 酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
Βιβλιοθήκη Baidu
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
3
O O O
1
HO O H H CH3
7 6
O
H3C
美伐他汀
洛伐他汀
3.动物来源
九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物， 发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利， 开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。
CH3 HS O N COOH
卡托普利
七、通过计算机辅助药物筛选寻找 （By Virtual Screening）
利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导 化合物。包括： （1）类药筛选
类药五规则（Role of five， Lipinski规则）是指 如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难 被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP 值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超 过10个。
药物靶点
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在 的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作 为寻找新药的靶标。
当导致疾病的病理过程中由某 个环节或靶点被抑制或切断，即达 到治疗的目的。所以靶点的选择是 新药的起点。但如何利用分子生物
学来发现诸如酶和受体等新靶点， 就显得十分重要。
药物设计方法
药理学范畴
药物化学内容
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
DNA 2% Ë Ü å º Ê Ì 2% ë Ó ¨À À ×Í µ 5% ´ ª Î Ö 7% ¤Ø Í ¸ û ò Ó ¼ Ë º Ï °Ò × 11% ¸ à 28% Ü å Ê Ì 45%
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
※先导化合物（lead compound）简称先导物，
先导化合物
（Lead Compounds）
The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity , but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
血管紧张素转化酶抑制剂
三、反义寡核苷酸
基于DNA或信使RNA (mRNA)的结构，设计寡核苷酸 是药物分子设计的一种方法。 DNA双螺旋的互补性结合是通过核酸A与T、G与C之 间的氢键所维持。
DNA的两个重要的功能
复制
DNA mRNA
翻译
细胞分裂 蛋白质
DNA
转录
反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产
结果，不少试用者拒绝交回，……
六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)
一些药物合成的中间体，由于与目的化合 物结构上有相似性，经过筛选也可发现先 导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体)
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后 发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用 轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长， 治疗各种白血病。
O X P O O
α－构型
O
碱基
SO4,SiO2(烷基),CH2COO, CONH,CH2CH2SCH2
O
聚赖氨酸或羧甲基右旋糖结合物
R
硫代寡核苷酸
5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’ 10 20 抗炎药 5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-3 10 20 抗艾滋病药阿福韦生