asco2018中的pd-1及其他靶点作用机制

一文简介ASCO 2018中的PD-1及其他靶点作用机制

六月，

对于大多数人来说，

也许是高考月，

也许是购物月。

然而，

在科研界，

尤其是肿瘤医学方面，

六月，

最重要的是一场盛会-ASCO。

ASCO是美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology）的简称，由来自100多个国家的40000多名会员构成，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。ASCO每年都将在年中的时候举办年会。ASCO 2018有超过32000名的肿瘤专家参会。

独占鳌头：PD-1/PD-L1

ASCO 2018收到的摘要有5054篇，其中关于PD-1/PD-L1研究的文章高达679篇。由此可见，PD-1/PD-L1在肿瘤研究与治疗方面有多么的火热。在所有的免疫检查点中，PD-1/PD-L1已经脱颖而出，在许多恶性肿瘤中成为治疗靶点。现在全球开展的临床试验超过1000多项，并已经被批准用于一些癌症治疗中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金氏淋巴瘤（HL）、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌（MCC）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷型（MMR）引发的实体瘤。

为什么PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中如此受重视呢

先从免疫检查点机制开始说起。

免疫检查点（Immune checkpoint）机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止T细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。但是肿瘤细胞有点“狡猾”，可以利用这一机制，过度的表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1和CTLA-4。

免疫检查点

PD-1属于CD28家族成员，与毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有20%的同源性。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区尾部有2个独立的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），碳端酪氨酸残基则参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM）。PD-1与PD-L1在激活的T细胞结合后，促使PD-1的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控T细胞活性的作用。

PD-1是程序性细胞死亡蛋白-1，是重要的免疫检查点。PD-1通过T细胞受体表达于所有T 细胞。当抗原被紧急清除后，PD-1表达水平降低，如果抗原没有被清除，PD-1表达水平就会居高不下（如慢性感染或肿瘤）。初始T细胞活化后，PD-1信号通路调节代谢重组，抑制

葡萄糖和谷氨酰胺代谢的上调，促进CD4+ T细胞内的脂肪分解与脂肪酸氧化，通过微环境中的代谢竞争，使T细胞处于低反应状态，进而促进肿瘤生长。

PD-1/PD-L1免疫抑制机制

PD-1有两个配体，即PD-L1（又称为B7-H1/CD274）和PD-L2（又称为B7-DC/CD273）。两种配体具有不同的表达模式。PD-L1的表达受到炎症细胞因子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等的诱导。PD-L1可以在多种细胞表达，常见于造血细胞，如T细胞、B细胞、DC 细胞和巨噬细胞，以及非造血细胞，如血管和间质血管内皮细胞、胎盘合体滋养细胞和角质细胞。相较之下，PD-L2的表达受到很大的限制，主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（也称CD152），是首先被诱导的负调控因子之一，直接与CD28竞争，与CD80和CD86结合。

T细胞活化是一个高度调节的过程，依靠“双系统”调控。第一信号来自T细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）的特异性结合，即T细胞识别抗原过程。第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面相应受体或配体相

互作用介导的信号。CD28/B7属于重要的正调控刺激分子，而PD-1/PD-L1和CTLA-4属于负调控刺激分子，保证T细胞不被过度刺激。正如上所说，在肿瘤细胞入侵后，就会利用这一抑制性通路，抑制T细胞的激活，进而产生“免疫逃逸”。而在临床上研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂的单克隆抗体，通过抑制免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用。

所有活化T细胞都可表达PD-1，因此它是效应T细胞的标记物。PD-1属于诱导表达蛋白，只有T细胞活化后，PD-1才会被诱导表达。如果T细胞没有被激活，几乎就没有PD-1表达。PD-1除了在活化成熟的T细胞上表达，还在胸腺的双阴性（CD4-CD8-）T细胞、耐受性T细胞亚型、调节性T细胞（Treg）、记忆性T细胞、T滤泡辅助细胞（TFH）、T滤泡调节性细胞（TFR），以及活化的B细胞、NK细胞、单核细胞、某些髓样细胞和癌细胞等多种细胞表达，在未成熟的朗格汉斯细胞上也有低表达。对于PD-1信号通路而言，表达时间、部位、T细胞分化状态、抗原负荷、炎症水平、代谢状态以及其他因素共同影响PD-1的功能。PD-1在维持保护性免疫与免疫病理学、动态平衡及耐受性之间的平衡中发挥重要作用。

PD-1/PD-L1抑制信号可以通过多种方式维持免疫系统的平衡。经过PD-1通路的信号有助于调节初始T细胞活化、微调T细胞的死亡和功能、T细胞耐受以及免疫平衡。扰乱PD-1通路会严重影响宿主的生理机能。例如，慢性感染和癌症患者常见PD-1及其配体高度持续表达，阻断PD-1通路可以改善T细胞的功能，减少病毒载量和肿瘤负荷。

PD-1是一种真正独特的抑制性受体，其调节信号在免疫稳态、炎症、耐受性、慢性感染和癌症中具有重要作用。PD-1信号传导缺失通常会增强机体对各种感染的免疫控制，有时也会损害宿主免疫力。PD-1通路的关键功能是通过促进炎症反应消退和免疫稳态恢复，限制宿主组织免疫病理学应答。它可以调节动脉粥样硬化引起的炎症反应、记忆性T细胞分化和应答、自身免疫和外周自身反应性T细胞。阻断PD-1可能改变血管屏障的通透性，增加心脏病发作、中风和水肿风险。时间选择是确定PD-1阻断剂是否导致自我耐受故障的关键。肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合，来限制宿主的免疫反应。肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达：1. EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达；2. 编码PD-L1的基因扩增（）；3. EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有基因扩增，也可以表现为PD-L1的高表达）；4. 表观遗传学的机制等。

PD-1/PD-L1抑制剂的癌症免疫治疗机制

在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表达，其中Υ-干扰素是最重要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞，还可以诱导肿瘤微环境中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达PD-L1和PD-L2；而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋