药物流行病学研究中因果关系评价

5.共变法（method concomitant variation） 某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率 的变化，则此因素为可能的致病因素。是求 同法的特例。 • 某一个因素的量变引起某病发病率变化时， 则这种因素有可能成为该病的病因。 • 例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低， 所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。相反，儿 童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升高， 故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。
三、实验性研究
• 它采用的是随机化分组，有对照组，且为同 步性前瞻性研究，如果所施加的措施对病因 是特异的，那么其结果对病因研究有证明作 用，如果是对病因进行的干预研究，例如， 观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病率的影响， 其结果也能对病因假设做出证明。进行氟罗 沙星与氧氟沙星的临床试验疗效比较；现场 试验评价药物、疫苗等的效果。
二、间接联系
• 间接联系不等于间接的因果联系 • 不良反应之间的相关性不能代表药物与 非预期药物不良反应之间的因果联系。
三、虚假联系
• 主要由于偏倚和混杂引起。
统计关联到因果关联
E与D
提出假设 排除偶然
有统计关联否
有偏倚否
排除虚假
有时间先后否
前因后果
图10-4 因果关系判断进程
偶然 关联 非因果关联
第四节 提出事件原因假设的方法
差异法 协同法 类比法 排除法 共变法
1.求异法（method of difference）又称差异法、 “同中求异法”。这是指在相似的事件（或 事物）之间找不同点（重要的差异） • 如果两组人群某病发病率有明显不同，而两 组人群在某种因素上也有差异，则这种因素 很可能成为该病的原因。 • 例如，胺碘酮 治疗心律失常 发生扭转性室 速
• 这种方法比较容易实现，可以一次回顾性 调查多个因素，对于发病率较低的疾病来 说，这种方法可能是唯一可行的方法。 • 由于这种方法是回顾性的由果追因，因此 这种方法只能是寻找统计学上的联系，不 能证明因果关系，但对病因的进一步研究 或证明提供了有力的线索。
二、队列研究
• 这种方法是前瞻性的、由因到果的、观 察自然暴露因素对人群的影响。由于这 种方法能证明自然暴露因素引起的疾病， 所以这种方法能证明因果关系。
• 反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的时 间分布曲线平行起落。
第五节
因果关系的判断标准
• 因果联系要以相关因素“因”\“果”的 相关性为依据。
1.关联的时间顺序 怀疑病因X（药物暴露）→疾病Y（不良反应）， 则X必须发生于Y之前 实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横 断面研究
如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形 的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。 反应停事件：只有早孕4-8周服药才有导致短肢畸形的
药物流行病学研究中因果关系评价
研究的假说涉及到因果 关系问题，从研究结果如何 做出正确的因果推断，是非 常重要的。
在群体中通过特定的研究方法评 估药物与医学事件之间的因果关系时, 还可同时计算出某一医学事件在药物 暴露的群体中的发生率,及其在不同年 龄\不同性别\不同民族\不同地域等的 分布状况,所有这些都是个例药物不良 反应因果关系评估所不能解决的问题.
5.剂量反应关系
某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相 对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有 因果关系。
剂量增大；生物利用度大；用药时间长都代表 着增加用药剂量。
以剂量-效应曲线显示出效应随剂量增加而增大 的生物学图像，就说明因果联系是存在的。
饮水型地方性氟中毒病区的饮水氟含量与儿童 氟斑牙患病率的关系。
3.联系的一致性 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某药 物引起的医学事件。
特点 观察性研究＞实验性研究
可重复性使因果关联的可能性增加
少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设
META分析在当前医学事件评估中，是对联系 一致百度文库进行评定的一项很好的方法。
4.联系的特异性 联系的特异性是指某种药物会引起某种医学 事件。如：沙立度胺致短肢畸形。 停药或减量后反应是否消失或减轻 联系的特异性可加强因果关系推断的说服力， 但当不存在联系的特异性时也不可因此排出 因果联系。
可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。
2.关联的强度 关联的强度RR（OR）越大，同弱关联相比， 该关联为因果的可能性就越大 一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因 素与疾病的关联将更强 弱的关联更可能是未识别的偏倚所致
研究的因果论证强度
设计类型与它的论证强度密切相关
实验性研究>观察性研究 有对照的研究>无对照的研究 以个体为分析单位的研究>以群组为分析单 位（生态学）的研究。
因果关系评价复习要点
• 掌握: 1.因果关系的判断标准? 2.我国药物不良反应因果关系评价标准? • 了解: 1.提出事件原因假设的方法 2.药物不良反应评价步骤和内容（自学）
谢谢！
第三节
药物不良反应研究的一般步骤及其方法
1、描述性研究学 ①常规报表 (分析疾病分布，找出流行因素) ②横断面研究 ③纵向研究 ④疾病监测 2、根据流行因素提出病因假设：4或5种方法 3、检验病因假设 1）分析性研究①病例对照研究 ②队列研究 2）实验性研究③干预试验 4、病因推断：六条标准
一、病例对照研究
第一节 药物与非预期药物不良反应联系 的多样性
• 不良反应与药物之间存在密切关系时就可认 为两者之间有联系存在。联系并不的等于因 果联系，必须鉴别。 • 非预期不良反应:是指性质和严重程度与文献 报道或上市报批材料不一致，或者根据药物 特性难以预料的不良反应。
一、因果联系
• 直接因果联系:由药物引起的; • 间接因果联系:由药物代谢产物引起的.
6.关联的合理性
从医学和生物学角度衡量，因果关系的判断是合
理的，符合科学逻辑的。即解释与现有理论知识
不矛盾（客观评价）
高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉
粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合；沙
立度胺所致短肢畸形是在母亲怀孕期胎儿胚胎形
成期，容易致畸。
第六节 药物不良反应因果关系评价
• Karch和Lasagna评定方法，被各种评价方法 引为基本准则。 • 因果关系的确实程度分为五级（肯定/很可能/ 可能/条件/可疑）。
（选择、测量或混杂偏倚）
关联
有统计学 意义关联
间接因果关联
（间接病因）
因果关联
（有时间先后）
直接因果关联
（直接病因）
图2
关联分类图
第二节 因果联系的方式
• 1.单因单果：青霉素所致的过敏性休克;链霉素 的耳毒性. • 2.单因多果：异烟肼可引起致死性肝坏死、外周 神经炎和痉挛性疾病发作. • 3.多因单果：联合用药形成的严重药物不良反应。 利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引起的肝 毒性，可导致致死性肝炎。多因相加；多音相互 作用。 • 4.多因多果：多种药物，各自产生不良反应，引 起多果：链霉素和异烟肼联合治疗结核病，链霉 素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药物性相 互作用产生多果：利多卡因与苯妥英钠合用可引 起心力衰竭和窦性停博。
反应停与先天性畸形
• 问题1：该研究运用了什么研究方法？ • 问题2：该研究运用了哪些因果关系推断 的方法。
非甾体抗炎药与上消化道出血
• 问题1：该研究运用了什么研究方法？ • 问题2：该研究运用了哪些因果关系推断 的方法。
咪唑类驱虫药与脑炎综合症
• 问题1：该研究运用了什么研究方法？ • 问题2：该研究运用了哪些因果关系推断 的方法。
4.排除法 （method of residues） • 剩余法可以看成是差异法的特例。 • 在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因， 采用排除法一一排除，最后保留下来没有任何 排出依据的某一因素可能是引起医学事件的原 因。 • 如：72年湖北农村夫妇不能生育，经过调查， 排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避孕 药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油的现 在史。后研究证实，生棉油中的棉酚有杀灭精 子的作用并影响男女双方生殖系统的正常发育。
可能
时 间 顺 序 合 理 与 已 知 的 ADR相符 患 者 疾 病 或 其它治疗也可 造成这样的结 果
条件
时 间 顺 序 合理 与 已 知 的 ADR相符 不 能 合 理 地以患者疾 病来解释
可疑
不符合 前述各 项标准
我国药物不良反应监测中心制定了因果关系的 分析评价标准，用于全国药物不良反应的统一 评价。 • （1）时间方面的联系：用药与不良反应的出 现有无合理的时间关系。用药在前、药物不良 反应在后。 • （2）既往史：联系的一贯性，可疑药物不良 反应是否符合该药品已知的药物不良反应类型， 有助于确定因果关系。
2.求同法（method of agreement） ：又称 “异中求同法”。对不同的场合或事物，找 它们的共同点—共性。 • 如果不同情况下或不同的场合的病人均具有 类同的因素时，则这种因素有可能是该病的 病因。 • 例如，咪唑类 脑炎
3.类比法 • 一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的疾 病在分布上一致。那么，后一种疾病的病因 就可能是前一种疾病的病因。
满足时间顺序和可重复性
控制各类偏倚的干扰
表 1 研究设计与因果论证强度 研究设计类型 因果论证强度 实验性研究 多个随机化对照试验的系统综述 强 随机化对照试验 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 中 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 弱 观察性研究 多个队列研究的系统综述 强 前瞻队列研究 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 多个病例对照研究的系统综述 中 病例对照研究（用新病例） 横断面研究 （含巢式病例对照研究） 生态学研究 弱 系列病例分析报告（无对照）
ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法) 肯定
时 间 顺 序合理 与 已 知 的ADR相符 停 药 后 反应停止 重 新 用 药反应再 现
很可能
时 间 顺 序 合 理 与 已 知 的 ADR相符 停 药 后 反 应 停止 无 法 用 病 人 疾病来合理解 释
• （3）混杂因素：所怀疑的药物不良反应是否 可以用患者的病理状况、合用疗法或曾用药、 曾用疗法来解释。 • （4）撤药后的结果：停药或降低剂量后，可 疑药物不良反应是否减轻或消失。 • （5）再次用药的结果：再次接触可疑药品后 是否再次出现同样反应。药物不良反应再现可 肯定因果关系。
药物流行病学研究实例（175页）