药物流行病学研究方法.
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药物流行病学基本概念及研究方法
石河子大学医学院第一附属医院
教学目标
• 掌握药物流行病学的基本概念和常用的
药物流行病学研究方法。 • 熟悉药物流行病学研究的程序 • 了解药物流行病学的形成过程和发展方 向
2018/10/11
3
2018/10/11
4
药理学(Pharmacology): 研究药物与人体相互作用的
药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）
2018/10/11
30
国家药品监督管理局
国家药品不良反应监测中心
各省市药品监督管理局、
各地区ADR监测中心 (专家咨询委员会) 各报告单位
药品 生产企业
药品 经营部门
医疗预防 保健机构
ADR监测机构及监测网示意图
2018/10/11 31
生态学研究
描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用
某种药物者）在不同人群、时间和地区中所
占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾
病是否与服用某种药物有关，为进一步确定
不良反应的原因提供研究线索。
2018/10/11
28
2018/10/11
29
常用方法
自愿报告制度（spontaneous 义务性监测（mandatory
例前后不超过5天的女青年。
☻调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组
及其她们的母亲进行了调查。
2018/10/11 43
研究结果
表1
病 例 号
1 2 3 4 5 6 7 8 合计 X2 P OR
2018/10/11
病人及配对对照者母亲的部分资料摘要
母亲是否 吸烟 病 例
有 有 有 有 有 有 否 有 7/8 0
图1 发病率和患病率的关系 (Baker 1998)
二、比：
1. 构成比(constituent ratio ): 事物内部某一部分占 事物总体中的比重．
事物内部某一部分的观察单位数 构成比 100% 事物内部各部分的观察单位数总和
特点： (1) 各部分构成比的合计数等于１或100%． (2) 事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部 分的构成比也受到影响而发生变化．
关联强度（Strength）即暴露与结果的关联程度
反映关联强度的指标：如比值比、相对危险度、
相关系数等
只能说强关联比弱关联更可能是因果 关联，而无法确定关联达到哪个程度 便可认为是因果关联或不是因果关联
2018/10/11
19
暴露于低剂量时，少数高敏感者或免疫力低下者 发病，随着暴露剂量的加大，发病者越来越多， 直至低敏感者或免疫力较强者也发生疾病，最后 进入平台期，此关系就是病因和疾病之间的剂量 反应关系（Dose-response relationship）。
研究开始 暴露 病例组 时间
非暴露
暴露 对照组 非暴露
调查方向 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象
病例对照研究示意图（Greenberg 2002）
2018/10/11 38
（1）描述性统计 1）描述研究对象的一般特征：人数及各种特征 的构成，如性别、年龄、职业、出生地、居住 地、疾病类型的分布等。
OR<1，疾病的危险度因暴露而减少，暴露于疾病之间为“负”关联；
2018/10/11
40
服用反应停
病例组母亲
对照组母亲
有 无
12（a） 38（c）
2（b） 88（d）
50（a+c） OR=a/b:c/d=13.9
90（b+d）
2018/10/11
41
☻ 1966-1969 年 Vincent 纪念医院收治 7 例 15-22 岁女青
7
一、率
某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比 ，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指
一、率 某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标，具有概率意义。常以百分率、 千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为： 率= ×K (3-1) 式中分子是实际发生某种事件的例数，分母是发生与未发生某事件的总例数，K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，十万/十万，等 。
职业 学生 无业 个体 工人 司机 其他 合计
２. 相对比(relative ratio, ratio ): 两个有关指标之 比，说明一个指标是另一个指标的几倍或百分之几．
甲指标值 相对比 （或 100%） 乙指标值
吸毒者的职业构成比（％） 职业 学生 人数 4 构成比％ 1.29
无业
个体 工人
2018/10/11
21
合理性（Plausibility）包括两方面的含义：
客观评价：若将发现的关联视为因果关联，在科学上
应言之成理。即，与现有理论知识不相矛盾，符合疾 病的自然史和生物学原理。
主观评价：研究者或评价者从自身的知识背景出发，
支持因果假设的把握度。
科学上不具备合理性 不能认可为是因果关联
183
54 53
59.03
17.42 17.10
在吸毒人员中，无业者 者是工人的3.45(倍)：
183 3.45 （倍） 53
司机
其他 合计
3
13 310
0.97
4.19 100.00
无联系 人为联系：机会与偏倚 混杂的联系 因果联系
2018/10/11
16
由于生物现象的复杂性，在确认因果关联 时必须用流行病学判断因果wk.baidu.com联的标准加 以评判 下面是较受公认的六条标准：
标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率 或十万分率表示。计算公式为：
实际发生某现象的观察数 率 k 可能发生某现象的观察单位总数
K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，等。
2018/10/11 8
发病率指一定时期内，特定人群中发生某病新 病例的频率（速率指标）。
一定期间内某人群中某病新病例数 同年(期)暴露人口数
2018/10/11
22
特异性的也称唯一性，含义为： 某疾病（结果）只与某因素（原因）的暴露有关 或某因素（原因）只引起某种疾病（结果）
因素与疾病之间关联的特异性越好 成为因果关联的可能性越大
2018/10/11
23
流行病学研究方法 二次研究——META分析
2018/10/11
24
观 描述流行病学 察 法
病例的来源
医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得
2018/10/11
36
对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可
能与病例组相同的人群
对照选择是研究成败的关键 ADR 研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药
物的疾病
2018/10/11
37
研究示意图
暴露和效应之间的剂量-反应关系越明显 两者之间存在因果关联的可能性越大
2018/10/11
20
一致性（Consistency）也称可重复性或恒定性， 是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的
某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的
联系。
因素与疾病之间关联的一致性越好 此关联成为因果关联的可能性越大
2018/10/11 12
2018/10/11
13
在构成比中， 事物内部某一部分的构成比发生变 化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化． 例：
表2 吸毒者的职业构成比（％） 吸毒组（１） 吸毒组（２） 人数 构成比％ 职业 人数 构成比％ 4 1.29 4 1.18 学生 183 59.03 183 53.82 无业 54 17.42 54 15.88 个体 53 3 13 310 17.10 0.97 4.19 100.00 工人 司机 其他 合计 53 33 13 340 15.59 9.70 3.82 100.00
26
药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多
来自医生的病例报告。
特点
病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定
一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病
人的过度报告，导致偏性结论
对药物与 ADR 或 DID （药源性疾病）的联系，在个
体水平很难探测→病例报告的作用较小
2018/10/11 27
年阴道癌患者
☻ 描述性流行病学提示存在分布差异 ——类型异常；
时间、地区分布异常集中；年龄分布异常
☻ 这些分布的差异提示了线索 —— 该地区有某种 / 些
因素与阴道腺癌异常发病有关
2018/10/11
42
☻Herbs进行了病例对照研究
☻选病例组：8例，均经病理确诊； ☻选对照组：每个病人配 4个对照，共32个对照，选 自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病
规律和机理。
流行病学 (Epidemiology): 研究疾病和健康在人群中
的分布及其影响因素的一门科学。
临床药理学和流行病学的结合带动了一个研究在大 规模人群中药物的使用及效果的新领域－－药物流 行病学的发展。
2018/10/11 5
药物流行病学的主要研究任务：
研制药品不良反应因果关系，判断程序图或逻辑流程图 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药 使药品上市后监测方法规范化和实用化
研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量
通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推 动合理用药 以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的 研究成果
2018/10/11 6
常用的统计学基本概念
一、发病率、患病率 二、相对比、构成比 三、因果关联的判断标准
2018/10/11
病例报告 生态学研究 纵向研究 横断面研究
病例对照研究 队列研究 … 临床试验 现场试验 社区干预项目
产生假设
研 究 方 法
2018/10/11
分析流行病学
检验假设
实 验 实验流行病学 法
数理法
验证假设
理论流行病学
25
分类
病例报告
生态学研究
纵向研究（ADR监测）
横断面研究
2018/10/11
2018/10/11
17
关联的时间顺序（Temporal relationship）含义为： 如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。 未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因 素是该疾病的原因。 从暴露到发病之间时间间隔不足某病潜伏期或潜隐 期者也不能视为因果关联。
2018/10/11 18
测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例；
统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与
疾病之间存在着统计学上的关联。
2018/10/11
35
病例的定义
对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定
病例的选择
现患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现
某病发病率＝
× K
K＝100%，1,000‰，或10,000/万 …
一定期间内指观察的时间长度，一般以年为 单位
2018/10/11 9
患病率是指某特定时间内总人口中某病新旧
病例所占的比例（频率指标）。
某时点一定人群中现患某病病例总数
该时点人口数(被观察人数)
患病率 ＝
×K
2018/10/11
10
横断面研究 在某个时间断面进行的调查研
究,目的是为了解某个时点的现状。
调查方法：普查、抽样调查… 结果描述：频率、平均数…
药物利用研究中的应用
药物利用回顾；用药调查
2018/10/11 32
2018/10/11
33
分类
病例对照研究 队列研究
2018/10/11
34
以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例； 以不患有该病但具有可比性的个体作为对照； 搜集既往各种可能的危险因素的暴露史；
母亲 年龄 病 例
25 30 22 33 22 21 30 26
孕期 出血 病 例
否 否 有 有 否 有 有 有 5/8 4.52
以往流 产史 病 例
有 有 否 有 否 有 有 有 6/8
怀孕使用 雌激素 病 例
有 有 有 有 否 有 有 有 7/8
母亲 哺乳 病 例
否 否 有 有 否 否 有 否 3/8 2.35 0.20 10.0
2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本
特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对
照组的可比性。
2018/10/11 39
（2）统计性推断： 比值（ odds ）：某事物发生的可能性与不发生的 可能性之比。 比值比（odds ratio, OR）：表示疾病与暴露之间 联系强度的指标。
OR>1，疾病的危险度因暴露而增加，暴露于疾病之间为“正”关联；
reporting system; SRS）
or compulsory monitoring）
重点医院监测（intensive hospital monitoring）
重点药物监测（intensive medicines monitoring）
速报制度（expedited reporting）
石河子大学医学院第一附属医院
教学目标
• 掌握药物流行病学的基本概念和常用的
药物流行病学研究方法。 • 熟悉药物流行病学研究的程序 • 了解药物流行病学的形成过程和发展方 向
2018/10/11
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2018/10/11
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药理学(Pharmacology): 研究药物与人体相互作用的
药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）
2018/10/11
30
国家药品监督管理局
国家药品不良反应监测中心
各省市药品监督管理局、
各地区ADR监测中心 (专家咨询委员会) 各报告单位
药品 生产企业
药品 经营部门
医疗预防 保健机构
ADR监测机构及监测网示意图
2018/10/11 31
生态学研究
描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用
某种药物者）在不同人群、时间和地区中所
占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾
病是否与服用某种药物有关，为进一步确定
不良反应的原因提供研究线索。
2018/10/11
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2018/10/11
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常用方法
自愿报告制度（spontaneous 义务性监测（mandatory
例前后不超过5天的女青年。
☻调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组
及其她们的母亲进行了调查。
2018/10/11 43
研究结果
表1
病 例 号
1 2 3 4 5 6 7 8 合计 X2 P OR
2018/10/11
病人及配对对照者母亲的部分资料摘要
母亲是否 吸烟 病 例
有 有 有 有 有 有 否 有 7/8 0
图1 发病率和患病率的关系 (Baker 1998)
二、比：
1. 构成比(constituent ratio ): 事物内部某一部分占 事物总体中的比重．
事物内部某一部分的观察单位数 构成比 100% 事物内部各部分的观察单位数总和
特点： (1) 各部分构成比的合计数等于１或100%． (2) 事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部 分的构成比也受到影响而发生变化．
关联强度（Strength）即暴露与结果的关联程度
反映关联强度的指标：如比值比、相对危险度、
相关系数等
只能说强关联比弱关联更可能是因果 关联，而无法确定关联达到哪个程度 便可认为是因果关联或不是因果关联
2018/10/11
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暴露于低剂量时，少数高敏感者或免疫力低下者 发病，随着暴露剂量的加大，发病者越来越多， 直至低敏感者或免疫力较强者也发生疾病，最后 进入平台期，此关系就是病因和疾病之间的剂量 反应关系（Dose-response relationship）。
研究开始 暴露 病例组 时间
非暴露
暴露 对照组 非暴露
调查方向 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象
病例对照研究示意图（Greenberg 2002）
2018/10/11 38
（1）描述性统计 1）描述研究对象的一般特征：人数及各种特征 的构成，如性别、年龄、职业、出生地、居住 地、疾病类型的分布等。
OR<1，疾病的危险度因暴露而减少，暴露于疾病之间为“负”关联；
2018/10/11
40
服用反应停
病例组母亲
对照组母亲
有 无
12（a） 38（c）
2（b） 88（d）
50（a+c） OR=a/b:c/d=13.9
90（b+d）
2018/10/11
41
☻ 1966-1969 年 Vincent 纪念医院收治 7 例 15-22 岁女青
7
一、率
某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比 ，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指
一、率 某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标，具有概率意义。常以百分率、 千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为： 率= ×K (3-1) 式中分子是实际发生某种事件的例数，分母是发生与未发生某事件的总例数，K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，十万/十万，等 。
职业 学生 无业 个体 工人 司机 其他 合计
２. 相对比(relative ratio, ratio ): 两个有关指标之 比，说明一个指标是另一个指标的几倍或百分之几．
甲指标值 相对比 （或 100%） 乙指标值
吸毒者的职业构成比（％） 职业 学生 人数 4 构成比％ 1.29
无业
个体 工人
2018/10/11
21
合理性（Plausibility）包括两方面的含义：
客观评价：若将发现的关联视为因果关联，在科学上
应言之成理。即，与现有理论知识不相矛盾，符合疾 病的自然史和生物学原理。
主观评价：研究者或评价者从自身的知识背景出发，
支持因果假设的把握度。
科学上不具备合理性 不能认可为是因果关联
183
54 53
59.03
17.42 17.10
在吸毒人员中，无业者 者是工人的3.45(倍)：
183 3.45 （倍） 53
司机
其他 合计
3
13 310
0.97
4.19 100.00
无联系 人为联系：机会与偏倚 混杂的联系 因果联系
2018/10/11
16
由于生物现象的复杂性，在确认因果关联 时必须用流行病学判断因果wk.baidu.com联的标准加 以评判 下面是较受公认的六条标准：
标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率 或十万分率表示。计算公式为：
实际发生某现象的观察数 率 k 可能发生某现象的观察单位总数
K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，等。
2018/10/11 8
发病率指一定时期内，特定人群中发生某病新 病例的频率（速率指标）。
一定期间内某人群中某病新病例数 同年(期)暴露人口数
2018/10/11
22
特异性的也称唯一性，含义为： 某疾病（结果）只与某因素（原因）的暴露有关 或某因素（原因）只引起某种疾病（结果）
因素与疾病之间关联的特异性越好 成为因果关联的可能性越大
2018/10/11
23
流行病学研究方法 二次研究——META分析
2018/10/11
24
观 描述流行病学 察 法
病例的来源
医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得
2018/10/11
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对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可
能与病例组相同的人群
对照选择是研究成败的关键 ADR 研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药
物的疾病
2018/10/11
37
研究示意图
暴露和效应之间的剂量-反应关系越明显 两者之间存在因果关联的可能性越大
2018/10/11
20
一致性（Consistency）也称可重复性或恒定性， 是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的
某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的
联系。
因素与疾病之间关联的一致性越好 此关联成为因果关联的可能性越大
2018/10/11 12
2018/10/11
13
在构成比中， 事物内部某一部分的构成比发生变 化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化． 例：
表2 吸毒者的职业构成比（％） 吸毒组（１） 吸毒组（２） 人数 构成比％ 职业 人数 构成比％ 4 1.29 4 1.18 学生 183 59.03 183 53.82 无业 54 17.42 54 15.88 个体 53 3 13 310 17.10 0.97 4.19 100.00 工人 司机 其他 合计 53 33 13 340 15.59 9.70 3.82 100.00
26
药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多
来自医生的病例报告。
特点
病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定
一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病
人的过度报告，导致偏性结论
对药物与 ADR 或 DID （药源性疾病）的联系，在个
体水平很难探测→病例报告的作用较小
2018/10/11 27
年阴道癌患者
☻ 描述性流行病学提示存在分布差异 ——类型异常；
时间、地区分布异常集中；年龄分布异常
☻ 这些分布的差异提示了线索 —— 该地区有某种 / 些
因素与阴道腺癌异常发病有关
2018/10/11
42
☻Herbs进行了病例对照研究
☻选病例组：8例，均经病理确诊； ☻选对照组：每个病人配 4个对照，共32个对照，选 自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病
规律和机理。
流行病学 (Epidemiology): 研究疾病和健康在人群中
的分布及其影响因素的一门科学。
临床药理学和流行病学的结合带动了一个研究在大 规模人群中药物的使用及效果的新领域－－药物流 行病学的发展。
2018/10/11 5
药物流行病学的主要研究任务：
研制药品不良反应因果关系，判断程序图或逻辑流程图 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药 使药品上市后监测方法规范化和实用化
研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量
通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推 动合理用药 以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的 研究成果
2018/10/11 6
常用的统计学基本概念
一、发病率、患病率 二、相对比、构成比 三、因果关联的判断标准
2018/10/11
病例报告 生态学研究 纵向研究 横断面研究
病例对照研究 队列研究 … 临床试验 现场试验 社区干预项目
产生假设
研 究 方 法
2018/10/11
分析流行病学
检验假设
实 验 实验流行病学 法
数理法
验证假设
理论流行病学
25
分类
病例报告
生态学研究
纵向研究（ADR监测）
横断面研究
2018/10/11
2018/10/11
17
关联的时间顺序（Temporal relationship）含义为： 如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。 未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因 素是该疾病的原因。 从暴露到发病之间时间间隔不足某病潜伏期或潜隐 期者也不能视为因果关联。
2018/10/11 18
测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例；
统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与
疾病之间存在着统计学上的关联。
2018/10/11
35
病例的定义
对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定
病例的选择
现患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现
某病发病率＝
× K
K＝100%，1,000‰，或10,000/万 …
一定期间内指观察的时间长度，一般以年为 单位
2018/10/11 9
患病率是指某特定时间内总人口中某病新旧
病例所占的比例（频率指标）。
某时点一定人群中现患某病病例总数
该时点人口数(被观察人数)
患病率 ＝
×K
2018/10/11
10
横断面研究 在某个时间断面进行的调查研
究,目的是为了解某个时点的现状。
调查方法：普查、抽样调查… 结果描述：频率、平均数…
药物利用研究中的应用
药物利用回顾；用药调查
2018/10/11 32
2018/10/11
33
分类
病例对照研究 队列研究
2018/10/11
34
以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例； 以不患有该病但具有可比性的个体作为对照； 搜集既往各种可能的危险因素的暴露史；
母亲 年龄 病 例
25 30 22 33 22 21 30 26
孕期 出血 病 例
否 否 有 有 否 有 有 有 5/8 4.52
以往流 产史 病 例
有 有 否 有 否 有 有 有 6/8
怀孕使用 雌激素 病 例
有 有 有 有 否 有 有 有 7/8
母亲 哺乳 病 例
否 否 有 有 否 否 有 否 3/8 2.35 0.20 10.0
2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本
特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对
照组的可比性。
2018/10/11 39
（2）统计性推断： 比值（ odds ）：某事物发生的可能性与不发生的 可能性之比。 比值比（odds ratio, OR）：表示疾病与暴露之间 联系强度的指标。
OR>1，疾病的危险度因暴露而增加，暴露于疾病之间为“正”关联；
reporting system; SRS）
or compulsory monitoring）
重点医院监测（intensive hospital monitoring）
重点药物监测（intensive medicines monitoring）
速报制度（expedited reporting）