药物流行病学概述-2016-10-12
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肾病>2000 人，死 500 人 中毒 270 人，死 110 人 >1000 人，占 1% >1 万人，死 5 千
70%用药者 死亡 3500 人 中毒>7856 人，死 5% >300 人 >2257 人 死亡 2.2 万人 伤残 1.1 万人
短肢畸形/“海豹肢畸形”
Phocomelia/flipper-like limbs/seal limbs
第三阶段(III期)
250-4000多名不同种病人组 确定短期安全性和效验
动物试验以确定 急性毒性、器官损伤、 剂量相关性、代谢、
动力学、致癌性、
第二阶段(II期)
150-350名病人 确定安全性和剂量建议
第四阶段(IV期)
核准后新药研究 以确定特殊安全性问题
风险效益 研究
临床前 动物试验
第一阶段 第二阶段 第三阶段
栏目设置
述评·综述·论坛； 临床用药与评价； 药物警戒与安全用药； 分子流行病学与个性化治疗； 药品风险管理； 药物利用与药物经济学； 临床药师与用药监护； 病例报道·病案分析； 指南·标准·规范·共识； 重点监测； 大数据与精准医疗。
药物流行病学杂志
通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析， 做到快速发现用药人群中出现的不良反应， 保证用药人群安全；
药品上市后监测方法规范化与实用化，尤 其是计算机的应用与用药人群数据库的建 立。
药物流行病学的研究内容
药物有效性评价：
对上市后药品的有效性进一步确定，采用疗 效比较研究（comparative effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各 种预防、诊断、治疗药物的效果；
主任委员：詹思延教授 副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民 委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学、
统计学、卫生经济学、药事管理等领域的专家学者组成 已成为全国药物流行病学领域的最权威专家群体
药物流行病学杂志
创刊于1992年，是亚洲最早公开发行的该专业期刊，为中 国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊，被国际药学 文摘和WHO西太平洋地区医学索引等收录。
1967 1960 1963-1972 1933-1972 1968-1979 累计(1890 -1980)
地区 欧美亚 欧美 各国 各国 各国 欧美 美国
欧美加
法国 美国 欧美、 日本 欧洲 英美澳 日本 美国 美国 16 种
表 1 20 世纪国外发生的重大药害事件
药物
用途
毒性表现
甘汞
通便、驱虫、牙粉 汞中毒
(2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由 （Strom)
1 管理层面 (1)政策的要求 (2)为了使药物更早批准上市 (3)回应行政管理机构提出的问题 (4)协助药品在其它地方获准上市
2 销售层面 (1)提供药物安全性的证据以促进药品销售的扩展 (2)增加药品名称的认知度 “播种试验”？ (3)协助药物的重新定位 A 不同的转归:如生活质量和经济学等方面 B 不同的患者类型:如老年人 C 新的适应症 D 使药品说明书的限制更少 (4)使药品免于不良反应的诉讼
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
药物流行病学 pharmacoepidemiology
Pharmacology: 研究药物与人体相互作 用的规律和机理，主要任务是评价药物 在人体内的安全有效性。
Epidemiology: 研究疾病和健康在人群 中的分布及其影响因素的一门科学，药 物则是影响疾病和健康分布的重要因素 之一。
药物流行病学 pharmacoepidemiology
“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研 究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（ Porta和Hartzema，1987）；
“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988）；
Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes
病例系列研究（Case Series）
是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行 评价的描述性研究方法。
氨苯恶唑啉 异丙肾气雾剂 氯碘喹啉 己烯雌酚 心得宁
减肥 止喘 治肠炎 保胎(先兆流产) 抗心律失常
肺动脉高压 严重心率失常、心衰 脊髓变性、失明 阴道腺癌(女) 角膜、心包、腹膜损害
受害人数 死亡儿童>585 人 银质沉着症>l00 人 半数死亡(>1 万人) 死亡>2082 人 约 1/3 用药者 近万人失明，死亡 9 人 358 人中毒，107 人死亡
主要用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率
(1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。
主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；
病例报告没有对照组，不 能进行因果关系的确定。
一旦对某种药物的怀疑被 公布，常引起医生和病人 的过度报告，导致偏性结 论。
BMJ 2006;332:335-9.
Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems?
专委会与杂志社共同搭建平台
成功举办全国性药物流行病学学术会、研讨会、培训班等共19届次，成为国 内该领域有影响的学术交流平台。
组织编写了中国第一部该学科专著《药物流行病学》，第二版于2016年9月正 式出版发行；
组织翻译出版了《药物流行病学教程》、《评估患者结局 注册登记指南》； 此3本书已成为国内大学该专业的重要辅助教材及临床合理用药的重要参考
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市前临床试验的局限性
观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童
罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群 的不良反应难以发现，需要开展
国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。
我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
药物流行病学专业委员会已经成立20年
1995年筹建，中国药学会下属二级学会 2015年10月第四届专委会成立
尤其对常见病、多发病的用药（如抗癌药、 心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行 重点研究，推动合理用药。
药物流行病学的研究内容
药物利用研究：
WHO将药物利用定义为“药物的上市、销售、 处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、 社会和经济效果”。
药物利用研究不仅包括研究影响开药、配药、 药物管理以及用药过程的医疗和非医疗方面 的问题，还包括研究各个层次的卫生保健系 统中药物利用的效果。
Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998
（De Bruin, M. L， 2002）
BMJ 2006;332:335-9.
52/63 83%缺乏 进一步的 证实
杂志编委会由国内外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经 济学、统计学等领域的学科带头人组成；
詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前 行；
在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士的学术引领 下，Judith K. Jones、Huang Boji、WANJU S. DAI、Guiqing.Wang/、 Nancy A.Dreyer、等海外编委，也发挥了较好的作用。
“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中 药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优 化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保 健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。
药物流行病学的研究内容
药物安全性评价：
对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调 查分析，为药品风险管理提供依据；
书，推动了学科发展。
16字方针，“发展两翼、筑牢根基、明确目标 、形成合力”
第7届编委会16字方针
发展两翼、筑牢根基、 明确目标、形成合力。
“北京大学医学部药品上市后安全性 研究中心”成立 (2013-9-24)
12
药品的生命周期及相关概念
第一阶段(I期)
20-50名健康志愿者 收集初步数据
常用研究方法
研究方法
原始研究
观察性研究
描述性研究
分析性研究
横断面研究
病 例
病例报告，病例系
对
队 列
列 生态学研究
照
研
研 究
究
监测
实验研究
随机对照试验 非随机对照试 验
二次研究
Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析
用于产生假设
用于检验假设
发现安全性信号
病例报告
药物上市后引起罕见的不 良反应，甚至药源性疾病 （DID）的初次报道多来 自医生的病例报告。
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼
4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
药物流行病学概述
北京大学医学部 药品上市后安全性研究中心
詹思延
提纲
产生背景 定义、研究内容、用途 研究方法 设计原则
年代 1890-1950 1900-1949 1930-1960 1922-1970 19401935-1937 1937
1953
1954 1956 1956-1961
药物流行病学的研究内容
药物经济学评价：
在对药物疗效、安全性、药物利用综合分析 的基础上，考虑药物利用的经济学情况，是 药物合理应用的重要一环。
经济学评价的内容涉及收集药物利用的经济 学数据，从成本收益方面对药物进行评价， 可以做成本—效益分析、成本—效果分析、 成本—效用分析或最小成本分析。
美国幸免于难
Frances Oldham Kelsey时任美国 FDA药物评审官员
1962年获得总统勋章
组织机构的诞生标志学科的形成
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。
由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。
第四阶段 主动报告 核准后研究 系统
风险控制 措施
药物研发阶段
上市前研究
药物
新药审评
药品不良反应监测 自发报告系统 风险和效益的评价
注册批准上市后阶段
上市后研究
药品
Baidu Nhomakorabea药品再评价
药物警戒
撤市
上市前临床试验
看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
蛋白银
消毒、抗炎
醋酸铊
头癣(脱发用)
铊中毒
氨基比林
退热、止痛
粒细胞缺乏
硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害
二硝基酚
减肥
白内障
磺 胺 酌 ( 二 甘 抗菌消炎
二甘醇致肝、肾损害
醇)
非那西丁
止痛退热
肾损害、溶血
二磺二乙基锡 三苯乙醇 反应停
治疗疥、粉刺 治高血脂症 治妊娠反应
神经毒性、脑炎、失明 白内障、阳萎、脱发 海豹样畸胎
70%用药者 死亡 3500 人 中毒>7856 人，死 5% >300 人 >2257 人 死亡 2.2 万人 伤残 1.1 万人
短肢畸形/“海豹肢畸形”
Phocomelia/flipper-like limbs/seal limbs
第三阶段(III期)
250-4000多名不同种病人组 确定短期安全性和效验
动物试验以确定 急性毒性、器官损伤、 剂量相关性、代谢、
动力学、致癌性、
第二阶段(II期)
150-350名病人 确定安全性和剂量建议
第四阶段(IV期)
核准后新药研究 以确定特殊安全性问题
风险效益 研究
临床前 动物试验
第一阶段 第二阶段 第三阶段
栏目设置
述评·综述·论坛； 临床用药与评价； 药物警戒与安全用药； 分子流行病学与个性化治疗； 药品风险管理； 药物利用与药物经济学； 临床药师与用药监护； 病例报道·病案分析； 指南·标准·规范·共识； 重点监测； 大数据与精准医疗。
药物流行病学杂志
通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析， 做到快速发现用药人群中出现的不良反应， 保证用药人群安全；
药品上市后监测方法规范化与实用化，尤 其是计算机的应用与用药人群数据库的建 立。
药物流行病学的研究内容
药物有效性评价：
对上市后药品的有效性进一步确定，采用疗 效比较研究（comparative effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各 种预防、诊断、治疗药物的效果；
主任委员：詹思延教授 副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民 委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学、
统计学、卫生经济学、药事管理等领域的专家学者组成 已成为全国药物流行病学领域的最权威专家群体
药物流行病学杂志
创刊于1992年，是亚洲最早公开发行的该专业期刊，为中 国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊，被国际药学 文摘和WHO西太平洋地区医学索引等收录。
1967 1960 1963-1972 1933-1972 1968-1979 累计(1890 -1980)
地区 欧美亚 欧美 各国 各国 各国 欧美 美国
欧美加
法国 美国 欧美、 日本 欧洲 英美澳 日本 美国 美国 16 种
表 1 20 世纪国外发生的重大药害事件
药物
用途
毒性表现
甘汞
通便、驱虫、牙粉 汞中毒
(2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由 （Strom)
1 管理层面 (1)政策的要求 (2)为了使药物更早批准上市 (3)回应行政管理机构提出的问题 (4)协助药品在其它地方获准上市
2 销售层面 (1)提供药物安全性的证据以促进药品销售的扩展 (2)增加药品名称的认知度 “播种试验”？ (3)协助药物的重新定位 A 不同的转归:如生活质量和经济学等方面 B 不同的患者类型:如老年人 C 新的适应症 D 使药品说明书的限制更少 (4)使药品免于不良反应的诉讼
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
药物流行病学 pharmacoepidemiology
Pharmacology: 研究药物与人体相互作 用的规律和机理，主要任务是评价药物 在人体内的安全有效性。
Epidemiology: 研究疾病和健康在人群 中的分布及其影响因素的一门科学，药 物则是影响疾病和健康分布的重要因素 之一。
药物流行病学 pharmacoepidemiology
“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研 究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（ Porta和Hartzema，1987）；
“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及 其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988）；
Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes
病例系列研究（Case Series）
是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行 评价的描述性研究方法。
氨苯恶唑啉 异丙肾气雾剂 氯碘喹啉 己烯雌酚 心得宁
减肥 止喘 治肠炎 保胎(先兆流产) 抗心律失常
肺动脉高压 严重心率失常、心衰 脊髓变性、失明 阴道腺癌(女) 角膜、心包、腹膜损害
受害人数 死亡儿童>585 人 银质沉着症>l00 人 半数死亡(>1 万人) 死亡>2082 人 约 1/3 用药者 近万人失明，死亡 9 人 358 人中毒，107 人死亡
主要用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率
(1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。
主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；
病例报告没有对照组，不 能进行因果关系的确定。
一旦对某种药物的怀疑被 公布，常引起医生和病人 的过度报告，导致偏性结 论。
BMJ 2006;332:335-9.
Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems?
专委会与杂志社共同搭建平台
成功举办全国性药物流行病学学术会、研讨会、培训班等共19届次，成为国 内该领域有影响的学术交流平台。
组织编写了中国第一部该学科专著《药物流行病学》，第二版于2016年9月正 式出版发行；
组织翻译出版了《药物流行病学教程》、《评估患者结局 注册登记指南》； 此3本书已成为国内大学该专业的重要辅助教材及临床合理用药的重要参考
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市前临床试验的局限性
观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童
罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群 的不良反应难以发现，需要开展
国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。
我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
药物流行病学专业委员会已经成立20年
1995年筹建，中国药学会下属二级学会 2015年10月第四届专委会成立
尤其对常见病、多发病的用药（如抗癌药、 心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行 重点研究，推动合理用药。
药物流行病学的研究内容
药物利用研究：
WHO将药物利用定义为“药物的上市、销售、 处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、 社会和经济效果”。
药物利用研究不仅包括研究影响开药、配药、 药物管理以及用药过程的医疗和非医疗方面 的问题，还包括研究各个层次的卫生保健系 统中药物利用的效果。
Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998
（De Bruin, M. L， 2002）
BMJ 2006;332:335-9.
52/63 83%缺乏 进一步的 证实
杂志编委会由国内外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经 济学、统计学等领域的学科带头人组成；
詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前 行；
在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士的学术引领 下，Judith K. Jones、Huang Boji、WANJU S. DAI、Guiqing.Wang/、 Nancy A.Dreyer、等海外编委，也发挥了较好的作用。
“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中 药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优 化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保 健质量的目的”（Hartzema，Tilson，Chan，2008）。
药物流行病学的研究内容
药物安全性评价：
对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调 查分析，为药品风险管理提供依据；
书，推动了学科发展。
16字方针，“发展两翼、筑牢根基、明确目标 、形成合力”
第7届编委会16字方针
发展两翼、筑牢根基、 明确目标、形成合力。
“北京大学医学部药品上市后安全性 研究中心”成立 (2013-9-24)
12
药品的生命周期及相关概念
第一阶段(I期)
20-50名健康志愿者 收集初步数据
常用研究方法
研究方法
原始研究
观察性研究
描述性研究
分析性研究
横断面研究
病 例
病例报告，病例系
对
队 列
列 生态学研究
照
研
研 究
究
监测
实验研究
随机对照试验 非随机对照试 验
二次研究
Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析
用于产生假设
用于检验假设
发现安全性信号
病例报告
药物上市后引起罕见的不 良反应，甚至药源性疾病 （DID）的初次报道多来 自医生的病例报告。
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼
4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
药物流行病学概述
北京大学医学部 药品上市后安全性研究中心
詹思延
提纲
产生背景 定义、研究内容、用途 研究方法 设计原则
年代 1890-1950 1900-1949 1930-1960 1922-1970 19401935-1937 1937
1953
1954 1956 1956-1961
药物流行病学的研究内容
药物经济学评价：
在对药物疗效、安全性、药物利用综合分析 的基础上，考虑药物利用的经济学情况，是 药物合理应用的重要一环。
经济学评价的内容涉及收集药物利用的经济 学数据，从成本收益方面对药物进行评价， 可以做成本—效益分析、成本—效果分析、 成本—效用分析或最小成本分析。
美国幸免于难
Frances Oldham Kelsey时任美国 FDA药物评审官员
1962年获得总统勋章
组织机构的诞生标志学科的形成
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。
由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。
第四阶段 主动报告 核准后研究 系统
风险控制 措施
药物研发阶段
上市前研究
药物
新药审评
药品不良反应监测 自发报告系统 风险和效益的评价
注册批准上市后阶段
上市后研究
药品
Baidu Nhomakorabea药品再评价
药物警戒
撤市
上市前临床试验
看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
蛋白银
消毒、抗炎
醋酸铊
头癣(脱发用)
铊中毒
氨基比林
退热、止痛
粒细胞缺乏
硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害
二硝基酚
减肥
白内障
磺 胺 酌 ( 二 甘 抗菌消炎
二甘醇致肝、肾损害
醇)
非那西丁
止痛退热
肾损害、溶血
二磺二乙基锡 三苯乙醇 反应停
治疗疥、粉刺 治高血脂症 治妊娠反应
神经毒性、脑炎、失明 白内障、阳萎、脱发 海豹样畸胎