5-2第五章外周神经系统药物-(2)

世界过敏日
2005年6月28日,世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构
共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议,将每年的7月8日定为世界
过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识,共同来预
防过敏反应如过敏性哮喘。
概述：发展、结构类型、构效关系、作用特点
马来酸氯苯那敏 结构特点、旋光异构体、 应用 苯海拉明、赛庚啶、酮替芬 结构特点、应用
Ar1 X Ar2 (CH2)n N R2 R1
一般为叔胺，也 可以是环，如四 氢吡咯
基本结构
拓展链接
过敏的发生机制和抗过敏示意图
过敏介质 释放抑制剂
组胺
H1受体拮抗剂
H1受体
过敏反应
肥 大粒 细细 胞胞
其他过敏介质
抗原
免疫球蛋白
Ar1
抗组胺药构效关系
Ar2CH2
X(CH2)nN
R1 R2
1. Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键 合 后,成为三环类抗过敏药物． 2. X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类) 3. n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm 4. 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具 有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差 异： – 手性中心近芳环端：右旋体活性高 – 手性中心近氨基端：差别不大 – 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大
引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地
进行外科手术
一、发展
1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），
1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上毒品之一

—成瘾性 —致变态反应性 —组织刺激性 —水溶液不稳定
结构简化，寻找更好的局部麻醉药
N 上甲基去掉有活性， 说明并非必需基团
授课内容
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问答题
学习小结
学以致用
案例分析
背景介绍
什么是过敏?
对某些物质(如细菌、花粉、食物或药物)、境遇(如 精神、情绪激动或曝露阳光)或物理状况(如受冷)所产 生的超常的或病理的反应，当人体抵抗抗原侵入功能过 强时，在过敏原的刺激下就会发生过敏反应。
背景介绍
过敏性疾病
过敏性紫癜 一种血管变态反应性出血疾病。机体对某些物质发生变态反应，引起 广泛性小血管炎，使小动脉和毛细血管通透性和脆性增高，伴有出血和水 肿。童和青少年多见。 过敏性皮炎 过敏性皮炎主要表现为皮肤红肿、搔痒、疼痛、荨麻疹、湿疹、斑疹、 丘疹、风团皮疹、紫癜等。 呼吸道过敏 (1)过敏性哮喘 (2)过敏性鼻炎 (3)支气管哮喘 (4)花粉过敏 脸部红血丝 过敏性休克 小儿过敏 食物过敏
OH O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2 C6H4(CH3)2
酯化 脱水
1.Fe,HCl 2.HCl成盐 H2N
还原
Ⅰ
O O
Ⅱ
N
Ⅲ .HCl
对硝基苯甲酸２－二乙氨基乙酯
盐酸普鲁卡因
性质
水解性
还原性
鉴别反应
碱性
芳香第一胺类反应
H3C H3C N O NH2 H3C OH ，NaOH H3 C N O N N HO O NaNO2，HCl H3 C H3C N O + N N Cl O
授课内容
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第四节 局部麻醉药
结构类型 构效关系
学习小结 学以致用
主要内容
第三节 组胺H1受体拮抗剂
概述 经典的H1受体拮抗剂 非镇静性H1受体拮抗剂
学习要求 重点难点
外周神经系统 药物
授课内容
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第四节 局部麻醉药
结构类型 构效关系
学习小结 学以致用
主要内容
单选题
学习要求 重点难点
外周神经系统 药物 多选题
第五章
外周神经系统药物
《药物化学》配套光盘
主要内容
掌握
马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、
学习要求 重点难点
外周神经系统 药物
盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、 化学结构、理化性质、临床用途
授课内容
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熟悉
组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结 构类型；熟悉组胺H1受体拮抗剂和局 部麻醉药的的结构特点、作用特点； 熟悉局部麻醉药的构效关系；
叔胺结构，有类似生物碱的颜色反应和沉淀反应
应 用
镇静、止吐、防晕作用 主要用于治疗过敏性疾病，也常用于乘车、乘船引起的恶心、呕吐、头晕
茶苯海明
与具有中枢兴奋作用 的8-氯茶碱配伍， 常用抗晕动病药
其他药物
氯马斯汀
司他斯汀
非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物
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3.丙胺类H1受体拮抗剂
乙二胺类中的ArCH2（Ar ’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类 中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药
化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 至今仍为广泛使用的局部麻醉药 -具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性 -用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法
结构特点
芳香酸 氨基醇
Ⅰ
Ⅱ
碳链
Ⅲ
氨基侧链
合成
O Na2Cr2O7 O2N O O H2N N H2SO4
氧化
β－二乙氨基乙醇
学习小结 学以致用
了解
外周神经系统药物的发展概况。
主要内容
重点
学习要求 重点难点
外周神经系统 药物
马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、 盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名 称、化学结构、理化性质；组胺
授课内容
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H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结 构特点。
学习小结 学以致用
难点
典型药物的化学结构和结构特 点。H1受体拮抗剂的构效关系， 局麻药的构效关系。
阿伐斯汀
无镇静作用
E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体 烯丙酸基 使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统
临床：用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等
4.三环类H1受体拮抗剂
分子中的两个芳环的邻位相互连结，构成三环类H1受体拮抗剂
中枢镇静作用低
盐酸赛庚啶 氯雷他定
5.哌嗪类 H1受体拮抗剂
环)、细菌、霉菌、病毒、寄生虫等。
注射式过敏原：如青霉素、链霉素、异种血清等。 自身组织抗原：精神紧张、工作压力、受微生物感染、电离辐射、烧伤
过敏性疾病的治疗
第三节
组胺H1受体拮抗剂
组胺酸 神经递质
组胺
存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺 分布于肺、胃肠道和皮肤
O
重氮化偶合反应
鉴别
在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成 猩红色
偶氮颜料
还原性：芳伯氨基的氧化是其变色的原因 影响因素： pH：酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化 温度：温度高，氧化加快
其他：紫外光、空气中的氧、重金属离子均可
加速其氧化变色
酯的水解性
中和
水解 酸化
酸、碱和体内酯酶均能促使水解
1.乙二胺类H1受体拮抗剂
结构式：Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基 Ar’常为苯基或2-吡啶基
R及R’常为甲基，也可环合成杂环
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可
引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏
1.乙二胺类H1受体拮抗剂
曲吡那敏 安他唑啉
2.氨基醚类H1受体拮抗剂
甲氧羰基去掉有活 性，说明并非必需 基团
苯甲酸酯在 Cocaine 的 局部麻醉作 用中的重要 性
把双环打开， 仍有活性，说 明双环结构并 非必需基团
用其他羧酸代 替，麻醉作用 降低或消失 — —药效基团
1890年证实苯佐卡因具有 局部麻醉作用
1904年开发出了普鲁卡因
酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因
背景介绍
过敏症状
过敏原
诱发过敏反应的抗原称为过敏原。 吸入式过敏原：如花粉、柳絮、粉尘、螨虫、动物皮屑、油烟、油漆、汽 车尾气、煤气、香烟等。 食入式过敏原：如牛奶、鸡蛋、鱼虾、牛羊肉、海鲜、异体蛋白、酒精、 毒品、抗菌素、消炎药、香油、香精、葱、姜、大蒜以及一些蔬菜等。 接触式过敏原：如冷空气、热空气、紫外线、辐射、化妆品、洗发水、洗 洁精、染发剂、肥皂、化纤用品、塑料、金属饰品(手表、项链、戒指、耳
经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中， 产生中枢抑制的副作用 对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用
非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有
H1受体拮抗剂的分类
Ar N
N
N N
乙二胺类，哌嗪类
Ar'
亲脂性芳环部分
O
N
氨基醚类
Ar
C
N
Ar'
N R
R' 丙胺类、哌啶类、三环类
服药后，很快和很好地被吸收，作用时间长
其他药物
美克洛嗪
桂利嗪
氟桂利嗪
6.哌啶类H1受体拮抗剂
非镇静性H1受体拮抗剂的主要类型
F O N NH N 阿司咪唑 N
CH3
CH3 NC H N COOH
（息斯敏）
F 左卡巴斯汀
组胺H1受体拮抗剂的结构特点
N、CHO、CH
n＝2～3
芳环、芳杂环、 取代芳环或连 成三环
主要内容
第三节 组胺H1受体拮抗剂
概述 经典的H1受体拮抗剂 非镇静性H1受体拮抗剂
学习要求 重点难点
外周神经系统 药物
授课内容
拓展链接
第四节 局部麻醉药
结构类型 构效关系
学习小结 学以致用
主要内容
第三节 组胺H1受体拮抗剂
概述 经典的H1受体拮抗剂 非镇静性H1受体拮抗剂
学习要求 重点难点
外周神经系统 药物
作用特点： 抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
Cl
*
N
CH3 N CH3
O OH OH O
又名：扑尔敏
因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体 的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的 活性仅为消旋体的1/90。 扑尔敏为消旋体
用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类
Ar
O Ar'
N R
R'
特点：
第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用， 常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部 分药物在常用量时就可治疗失眠
盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride
用Ar（Ar ’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组 成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药
除抗组胺H1-受体作用外 特点 有的有平喘效果 有的具有抗晕动作用 有的具有钙离子通道阻断作用
盐酸西替利嗪
Cetirizine Hydrochloride
作用特点
由于－COOH易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极 少，属于非镇静性抗组胺药
局麻药分类
酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因
氨基酮类局部麻醉药：盐酸达克罗宁 氨基醚类局部麻醉药
氨基甲酸酯类局部麻醉药
脒类局部麻醉药
降低神经细胞兴奋性
阻断钠离子传导发挥作用
二、苯甲酸酯类局麻药
盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride
O O H2 N N CH3 CH3 ，HCl
组胺 H1受体 拮抗剂
经典的H1受体拮抗剂
非镇静性H1受体拮抗剂
盐酸西替利嗪、氯雷他定 结构特点、应用
学习小结
第四节 局部麻醉药
麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药
全身麻醉药作用于中枢神经系统，从而使意识、感觉特 别是痛觉消失和骨骼肌松弛 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感 觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下
当变态反应或理化刺激时释放组胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等，引起变态 反应性或过敏性反应
由于组胺与受体作用而产生的生理反应
组胺与受体作用可产生不同效应
H1-受体：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织
影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，
毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感
H2-受体：存在于胃及十二指肠细胞膜
促使胃酸增加，溃疡形成
H3-受体：存在于脑神经细胞及肥大细胞上
作用机制尚未完全确定
抗组胺药分为
H1-受体拮抗剂： 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎
和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等
H2-受体拮抗剂： 用于胃溃疡的治疗，在消化系统药物中介绍
H1-受体拮抗剂
临床应用
皮肤、粘膜过敏性疾病如过敏性鼻炎、过敏性皮肤病、过敏性结膜炎、 急慢性荨麻疹、过敏性哮喘等的治疗。
O
CH3 . HCI N CH3
化学名： N,N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐
又名：苯那君
性 质
稳定性： 醚类化合物，化学性质不活泼，纯品对光稳定。
H+
HOCH2CH2N(CH3)2
水溶性小，分散在水层，白色乳浊
CHOH
易被氧化变色
本品变色原因
鉴别： 遇硫酸初显黄色，继而变橙红色，加水稀释后呈白色乳浊液 本品水溶液，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀