替吉奥-胃癌
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替吉奥-胃癌
DPD与5-FU疗效的关系
肝脏组织中的DPD:将90%的5-FU代谢成为F-β-Ala
---5-FU需要长期静脉滴注维持有效浓度的原因 ---5-FU发生HFS等不良反应的原因
肿瘤组织中的DPD：在肿瘤中对5-FU进行代谢
---5-FU对DPD高表达肿瘤（如肺癌）效果不佳的原因
DPD是限制5-FU疗效的关键!
研究结果显示替吉奥作为 胃癌术后辅助治疗药物可 持续治疗1年以上的患者占 65.8%，耐受性良好
替吉奥胶囊是一种有效的辅助治疗药物，可以成为II、 III期胃癌术后的标准治疗药物
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
S-1对比CAPE治疗老年进展期胃癌的 前瞻性随机多中心II期试验(韩国)
British Journal of Cancer (2003) 89, 816 – 820 Clinical Cancer Research Vol. 8, 2116–2122, 2002
替吉奥治疗胃癌临床研究
胃癌辅助化疗
替吉奥胶囊用于胃癌辅助化疗 (ACTS-GC）
研究目的：检验S-1作为辅助化疗方法的疗效 研究方法：随机、对照、临床研究
奥替拉西钾
胃肠黏膜保护剂
口服后主要在胃肠黏膜组织中分布，选 择性的抑制胃肠中的OPRT,阻断5-FU在 胃肠道代谢所带来的毒副反应
口服后在肿瘤和骨髓组织中分布少，不 影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用 几乎没有影响
OPRT=乳清酸磷酸核糖基转移酶
替吉奥胶囊的药代动力学（单次）
250
UFT 200
减少肝脏对5-FU 的代谢，保证长 时间血浆内5-FU 的有效浓度，从 而达到类似5-FU 的静脉输注的疗
效，抗肿瘤活性 佳
抑制了5-FU有害代 谢产物F-β-Ala的 产生，大大降低了 神经毒性，心脏毒 性，手足综合征的
发生
加入强效DPD抑制剂的优势（二）
更佳组合，突破5-FU的传统疗效
DPD酶活性
替吉奥
230 1,364
CIV 5FU
93
728
Plasma FBAL
Cmax (ng/ml)
AUC 0-10hr (ng.h/ml)
替吉奥
198
CIV 5FU
1,157
1,725 9,465
替吉奥的血药浓度与静滴5-FU相当甚至更高 毒性代谢物FBAL是CIV5-FU的1/5，是卡培他滨的1/18
氟尿嘧啶类药物发展现状
优氟定
替加氟
5-FU
去氧氟尿苷
卡培他滨
替吉奥的发展历史
晚期胃癌 1999年
日本研发 临床研究 1994年
头颈部癌 2001年
结肠直肠癌 2003年
替吉奥+顺铂 胃癌的基本方案
2004年
乳腺癌 2004年11月
非小细胞肺癌 2004年12月
转移性胰腺癌 2005年
替吉奥胶囊的组成
British Journal of Cancer (2008)99,584-590
胃癌一线27.2%(95%CI 14.1-40.4)
PFS
4.7m
OS
9.5m
3-4度粒缺
6.8%
手足综合征
6.8%
乏力
9.1%
厌食
6.8%
S-1
.
28.9%(95%CI 15.6-42.1)
4.2m
3.0%
0.2%
1.0%
0.2%
0.2%
0.2%
0%
0%
1.5%
0.6%
1.1%
—
1.3%
0.6%
0.2%
0%
0.4%
0%
0.6%
0%
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
ACTS-GC研究结论
使用替吉奥胶囊进行胃癌 术后辅助化疗，可以使患者 的3年总生存及3年无复发生 存得到了有效改善，患者3 年死亡风险下降32%
Capecitabine
150
Doxifluridine
替吉奥 100
50
5-FU CVI
00
2
4
6
8 10 12 14
Time after administration
替吉奥可获得更高更平稳的血药浓度
替吉奥胶囊的药代动力学（持续给药）
Plasma 5FU
Cmax (ng/ml)
AUC 0-10hr (ng.h/ml)
British Journal of Cancer (2008)99,584-590
胃癌一线化疗
S-1对比CAPE治疗老年进展期胃癌的 前瞻性随机多中心II期试验(韩国)
入组标准:>=65岁转移或复发的不可切除老年胃 癌 分两组：
CAPE组（n=96）：1250mg/m2 bid d1-14 q3w S-1组 （n=91）：40-60mg/m2 bid d1-28 q6w
Ⅱ、Ⅲ期胃癌治愈性
随
切除术后病例
机
（D2期或更广泛淋巴结清除术） 分
n=1059
组
单纯手术（n=530）
替吉奥+顺铂联合治疗（n=529）
替吉奥：80-120mg/天，bid。 顺 铂：60mg/m2，第8天静脉滴注。 给药4周，停药2周
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
总生存率（OS）
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
无复发生存率(DFS)
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
不良反应
白细胞减少 贫血 血小板减少 AST升高 ALT升高 血清胆红素升高 肌酐升高 口炎 厌食 恶心 呕吐 腹泻 皮疹 疲劳
替加氟
吉美嘧啶
奥替拉西钾
1
:
0.4
:
5-FU的前药
强效DPD酶抑制剂
1
OPRT抑制剂
吉美嘧啶
强效，安全的DPD抑制剂
吡啶类衍生物，DPD抑制作用较嘧啶类衍生 物（如尿嘧啶）增强200倍 竞争性可逆抑制：保证其良好的安全性
加入强效抑制DPD抑制剂的优势（一）
增效减毒，首选5-FU替代物的完美组合
替吉奥组（n=517）
III级
IV级
1.2%
0%
1.2%
0%
0.2%
0%
1.7%
0%
1.2%
0%
1.4%
0.2%
0%
0%
0.2%
0%
5.8%
0.2%
3.7%
—
1.2%
0%
3.1%
0%
1.0%
0%
0.6%
0%
单纯手术组（n=526）
III级
IV级
0.4%
0%
0.6%
0.2%
0.4%
0%
3.2%
0.2%
DPD与5-FU疗效的关系
肝脏组织中的DPD:将90%的5-FU代谢成为F-β-Ala
---5-FU需要长期静脉滴注维持有效浓度的原因 ---5-FU发生HFS等不良反应的原因
肿瘤组织中的DPD：在肿瘤中对5-FU进行代谢
---5-FU对DPD高表达肿瘤（如肺癌）效果不佳的原因
DPD是限制5-FU疗效的关键!
研究结果显示替吉奥作为 胃癌术后辅助治疗药物可 持续治疗1年以上的患者占 65.8%，耐受性良好
替吉奥胶囊是一种有效的辅助治疗药物，可以成为II、 III期胃癌术后的标准治疗药物
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
S-1对比CAPE治疗老年进展期胃癌的 前瞻性随机多中心II期试验(韩国)
British Journal of Cancer (2003) 89, 816 – 820 Clinical Cancer Research Vol. 8, 2116–2122, 2002
替吉奥治疗胃癌临床研究
胃癌辅助化疗
替吉奥胶囊用于胃癌辅助化疗 (ACTS-GC）
研究目的：检验S-1作为辅助化疗方法的疗效 研究方法：随机、对照、临床研究
奥替拉西钾
胃肠黏膜保护剂
口服后主要在胃肠黏膜组织中分布，选 择性的抑制胃肠中的OPRT,阻断5-FU在 胃肠道代谢所带来的毒副反应
口服后在肿瘤和骨髓组织中分布少，不 影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用 几乎没有影响
OPRT=乳清酸磷酸核糖基转移酶
替吉奥胶囊的药代动力学（单次）
250
UFT 200
减少肝脏对5-FU 的代谢，保证长 时间血浆内5-FU 的有效浓度，从 而达到类似5-FU 的静脉输注的疗
效，抗肿瘤活性 佳
抑制了5-FU有害代 谢产物F-β-Ala的 产生，大大降低了 神经毒性，心脏毒 性，手足综合征的
发生
加入强效DPD抑制剂的优势（二）
更佳组合，突破5-FU的传统疗效
DPD酶活性
替吉奥
230 1,364
CIV 5FU
93
728
Plasma FBAL
Cmax (ng/ml)
AUC 0-10hr (ng.h/ml)
替吉奥
198
CIV 5FU
1,157
1,725 9,465
替吉奥的血药浓度与静滴5-FU相当甚至更高 毒性代谢物FBAL是CIV5-FU的1/5，是卡培他滨的1/18
氟尿嘧啶类药物发展现状
优氟定
替加氟
5-FU
去氧氟尿苷
卡培他滨
替吉奥的发展历史
晚期胃癌 1999年
日本研发 临床研究 1994年
头颈部癌 2001年
结肠直肠癌 2003年
替吉奥+顺铂 胃癌的基本方案
2004年
乳腺癌 2004年11月
非小细胞肺癌 2004年12月
转移性胰腺癌 2005年
替吉奥胶囊的组成
British Journal of Cancer (2008)99,584-590
胃癌一线27.2%(95%CI 14.1-40.4)
PFS
4.7m
OS
9.5m
3-4度粒缺
6.8%
手足综合征
6.8%
乏力
9.1%
厌食
6.8%
S-1
.
28.9%(95%CI 15.6-42.1)
4.2m
3.0%
0.2%
1.0%
0.2%
0.2%
0.2%
0%
0%
1.5%
0.6%
1.1%
—
1.3%
0.6%
0.2%
0%
0.4%
0%
0.6%
0%
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
ACTS-GC研究结论
使用替吉奥胶囊进行胃癌 术后辅助化疗，可以使患者 的3年总生存及3年无复发生 存得到了有效改善，患者3 年死亡风险下降32%
Capecitabine
150
Doxifluridine
替吉奥 100
50
5-FU CVI
00
2
4
6
8 10 12 14
Time after administration
替吉奥可获得更高更平稳的血药浓度
替吉奥胶囊的药代动力学（持续给药）
Plasma 5FU
Cmax (ng/ml)
AUC 0-10hr (ng.h/ml)
British Journal of Cancer (2008)99,584-590
胃癌一线化疗
S-1对比CAPE治疗老年进展期胃癌的 前瞻性随机多中心II期试验(韩国)
入组标准:>=65岁转移或复发的不可切除老年胃 癌 分两组：
CAPE组（n=96）：1250mg/m2 bid d1-14 q3w S-1组 （n=91）：40-60mg/m2 bid d1-28 q6w
Ⅱ、Ⅲ期胃癌治愈性
随
切除术后病例
机
（D2期或更广泛淋巴结清除术） 分
n=1059
组
单纯手术（n=530）
替吉奥+顺铂联合治疗（n=529）
替吉奥：80-120mg/天，bid。 顺 铂：60mg/m2，第8天静脉滴注。 给药4周，停药2周
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
总生存率（OS）
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
无复发生存率(DFS)
Sakuramoto S，et al. N Engl J Med 2007;357; 1810-20.
胃癌辅助化疗
不良反应
白细胞减少 贫血 血小板减少 AST升高 ALT升高 血清胆红素升高 肌酐升高 口炎 厌食 恶心 呕吐 腹泻 皮疹 疲劳
替加氟
吉美嘧啶
奥替拉西钾
1
:
0.4
:
5-FU的前药
强效DPD酶抑制剂
1
OPRT抑制剂
吉美嘧啶
强效，安全的DPD抑制剂
吡啶类衍生物，DPD抑制作用较嘧啶类衍生 物（如尿嘧啶）增强200倍 竞争性可逆抑制：保证其良好的安全性
加入强效抑制DPD抑制剂的优势（一）
增效减毒，首选5-FU替代物的完美组合
替吉奥组（n=517）
III级
IV级
1.2%
0%
1.2%
0%
0.2%
0%
1.7%
0%
1.2%
0%
1.4%
0.2%
0%
0%
0.2%
0%
5.8%
0.2%
3.7%
—
1.2%
0%
3.1%
0%
1.0%
0%
0.6%
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单纯手术组（n=526）
III级
IV级
0.4%
0%
0.6%
0.2%
0.4%
0%
3.2%
0.2%