泊沙康唑治疗侵袭性真菌病研究进展

2012 年 2 月第 32 卷第 2 期
中国实用内科杂志
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0. 25 μg / mL和 0. 03 ～ 1 μg / mL［6］。一项对 30 株尖 端赛多 孢 子 菌 （ Scedosporium apiospermum） 临 床 分 离菌株的体外药敏特征研究显示，泊沙康唑对该药 的抗菌活性强于伊曲康唑、伏立康唑及两性霉素 B， MIC50 和 MIC90 分别为 0. 5 μg / mL 和 1 μg / mL［7］。总 之，泊沙康唑对曲霉菌属为代表的丝状病原真菌同 样具有良好的体外抗真菌活性，尤其对接合菌属，其 抗真菌活性虽稍弱于两性霉素 B，但明显强于伏立 康唑、伊曲康唑及氟康唑等抗真菌药物［6］。
作者单位： 第二军医大学附属长征医院皮肤病与真菌病研究所 第二军医大学附属长征医院皮肤科 上海市医学真菌研究所 上海市 医学真菌分子生物学重点实验室，上海 200003
通讯作者： 廖万清，电子信箱： liaowanqing@ sohu． com
MIC50 和 MIC90 为 1 μg / mL 和 2 μg / mL，而伏立康唑 对该两种菌的 MIC50 和 MIC90 分别为 0. 08 μg / mL、 0. 063 μg / mL 和 0. 25 μg / mL、2 μg / mL。泊沙康唑 对隐球菌的 MIC90 为 0. 25 μg / mL，而伏立康唑则为 0. 125 μg / mL［3］。耐药白念珠菌的研究显示，编码 14α-脱甲基羊毛甾醇酶 ERG11 基因突变可降低泊 沙康唑的抗菌活性，但该基因突变对氟康唑和伏立 康唑抗 菌 活 性 的 影 响 程 度 强 于 泊 沙 康 唑。Pfaller 等［4］对全球 100 多个临床研究中心分离的 1646 株 隐球菌进行的体外药敏研究结果发现 99% 的隐球 菌对泊沙康唑敏感（ MIC≤1 μg / mL） 。既往研究也 表明，泊沙康唑对隐球菌有很好的抗菌活力，1 μg / mL 时可 100% 抑制隐球菌的生长，且对氟康唑耐药 的隐球菌同样对泊沙康唑敏感。总之，泊沙康唑对 酵母类病原真菌具有良好的抗菌活性，对念珠菌属 的抗真菌活性稍弱于伏立康唑，而强于伊曲康唑和 两性霉素 B； 而对隐球菌的抗真菌活性则与伏立康 唑和两性霉素 B 相当，但强于氟康唑［3］。 1. 2 对丝状病原真菌的抗菌活性 泊沙康唑对曲 霉菌属的抗 菌 活 性 是 两 性 霉 素 B 的 4 ～ 16 倍，在 0. 03 μg / mL 的质量浓度即有抗真菌活性［5］，且对两 性霉素 B 天然耐药的土曲霉菌和对伊曲康唑、伏立 康唑耐药的烟曲霉也有一定抗菌作用，但对黑曲霉 的抗真菌 活 性 较 弱［5］。 泊 沙 康 唑 对 接 合 菌 属 菌 株 也由良好的抗菌活性，有体外药敏实验比较了伏立 康唑、伊曲康唑和泊沙康唑对 86 株接合菌临床株的 抗 菌 活 性，结 果 显 示 泊 沙 康 唑 对 接 合 菌 属 菌 株 MIC90 最低，分别为 128 μg / mL、32 μg / mL 和 4 μg / mL［3］。接合菌属内不同种的接合菌对泊沙康唑药 物敏感性不同，如根毛霉属、毛霉属、犁头霉属和小 克银霉属菌株对泊沙康唑的 MIC50 和 MIC90 值分别 为 0. 25 ～ 8 μg / mL、0. 125 ～ 8 μg / mL、0. 03 ～
3. 2 曲霉菌病 侵袭性曲霉菌病是临床发病率居 第 2 位的深部真菌病，至少 10% 的急性粒细胞性白 血病患者在化疗期间由于化疗所致的免疫功能受损 并发侵袭性曲霉菌病，尽管临床早期应用抗真菌药 物，仍有约 50% 的患者死亡［12］。泊沙康 唑 对 曲 霉 菌属具有广谱抗菌活性，已被 FDA 批准用于侵袭性 曲霉菌病的预防性治疗，或其他抗真菌药物治疗失 败或不耐受时的 治 疗［13］。 一 项 泊 沙 康 唑 治 疗 难 治 性侵袭性曲霉菌病的回顾性、开放性研究中发现，对 泊 沙 康 唑 组 患 者 予 泊 沙 康 唑 800 mg / d （ 病 房 200 mg / 次，每日 4 次； 门诊 400 mg / 次，每日 2 次） ； 对照组患者数据源于回顾性资料，予两性霉素 B 和 伊曲康唑进行抗真菌治疗，两组患者罹患曲霉感染 的危险因素包括血液系统肿瘤和造血干细胞移植， 侵袭性曲霉菌病的发病率分别为 88% 和 79% ，泊沙 康唑组及对照组的有效治愈率（ 包括治愈显效和有 效） 分 别 为 42% 和 26% ，治 愈 率 差 异 有 统 计 学 意 义［13］，且治疗结束时两组累积生存率分别为 38% 和 22% 。另一项和大剂量两性霉素 B 联合卡泊芬 净治疗确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病的对比研究则显 示： 予泊沙康唑 800 mg / d 治疗的患者治疗有效为 40% ，而 接 受 大 剂 量 两 性 霉 素 B ［ ＞ 7. 5 mg / （ kg·d） ］和联合卡泊芬净（ 70 ～ 100 mg / d） 的治疗 有效率分别为 8% 和 11% 。在治疗 12 周时间内，接 受泊沙康唑治疗的患者病死率较低。虽然相对于对 照组，泊沙康唑较少应用于机械通气的患者，但剔除 这些患者后，泊沙康唑依然显示出更好的疗效［14］。 3. 3 接合菌病 接合菌病是接合菌属侵袭性感染 引起的较罕见但致命的真菌病，近年来随着免疫抑 制人群数 量 的 增 加，其 发 病 率 呈 不 断 上 升 的 趋 势。 接合菌主要感染包括血液系统恶性肿瘤、造血干细 胞或实体器官移植、早产儿等免疫力低下人群，早期 文献报道病死率可达 100% 。泊沙康唑是目前惟一 对接合 菌 病 有 效 的 三 唑 类 抗 真 菌 药 物，Greenberg 等［15］在应用泊沙 康 唑 治 疗 难 治 性 侵 袭 性 接 合 菌 病 的研究中发现： 在应用泊沙康唑 800 mg / d，治疗持 续 182 d 后，79% 的患者取得显著或有效的治疗效 果，第 90 天的生存率为 82. 8% 。另一项回顾性病 例研究显示患者接受了泊沙康唑 800 mg / d 的治疗， 其中 54% 患者此前接受过预防性抗真菌感染，治疗 有效率为 69% ，38% 的患者在接受治疗的 1 个月内 死亡，其中 43% 的患者死因和接合菌病相关［16］。 3. 4 镰刀菌病 镰刀菌属是导致血液系统恶性肿 瘤和造血干细胞移植患者侵袭性真菌感染的主要病
2 药代动力学
泊沙康唑临床一般口服给药，吸收剂量与给药 剂量和方式相关，单次口服 5 ～ 8 h 后可达血药浓度 峰值，每日 2 次给药，10 d 内可达到最大血药浓度稳 态［8］。受试者禁食，分别予泊沙康唑每日单次口服 800 mg、400 mg 每日 2 次和 200 mg 每日 4 次时，平 均血药 浓 度 分 别 为 0. 16 μg / mL，0. 32 μg / mL 和 0. 52 μg / mL［9］，显示泊沙康唑具有较大的平均表观 分布容积（ Vd / F） ，有利于在包括骨、眼等各组织中 广泛分布，并顺利通过血脑屏障。泊沙康唑在机体 内不 通 过 肝 CYP 酶 代 谢，但 其 可 明 显 降 低 肝 CYP3A4 同 工 酶 的 活 性，而 对 CYP2C8 /9、CYPIA2、 CYP2D6 或 CYP2E1 没有影响，主要以化合物原形 通过粪便排出，仅 ＜ 30% 的药物经过肝脏代谢，不产 生有生物 活 性 的 代 谢 物，半 衰 期 给 药 剂 量 200 ～ 1200 mg 时约为 28 h，给药剂量 50 mg 和 100 mg 时， 半衰期分别为 16 和 18 h［8］。
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真菌诊治专栏

Chinese Journal of Practical Internal Medicine
Feb． 2012 Vol． 32 No． 2
泊沙康唑治疗侵袭性真菌病研究进展
陈 敏 综述 潘炜华，廖万清 审校
关键词： 侵袭性真菌病； 抗真菌药； 泊沙康唑 Keywords： invasive fungal infection； antifungal agents； Posaconazole 文章编号： 1005 － 2194（ 2012） 02 － 0154 － 04 中图分类号： R5
3 临床应用
3. 1 侵袭性念珠菌病 侵袭性念珠菌病是目前临 床上最常见的侵袭性真菌病，其治疗始终是临床医 学的巨大挑战之一。Vazquez 等主持的多中心、随机 双盲的研究发现，在合并人免疫缺陷病毒（ HIV） 感 染的患者中分别采用泊沙康唑和氟康唑治疗口腔念 珠菌感染，参与该研究的患者 CD4 细 胞 计 数 平 均 80 / mm3 ，大部分患者未接受抗病毒治疗，治疗第 1 天分别口服氟康 唑 和 泊 沙 康 唑 200 mg，此 后 连 续 13 d予 100 mg，治疗结束后泊沙康唑和氟康唑组患 者的临床治愈率分别为 91. 7% 和 92. 5% ，病原学治 疗成功率均为 68% ，但在其后第 42 天的随访中，泊 沙康唑组真菌学治疗成功率（ 40. 6% ） 高于氟康唑 组（ 26. 4% ） ［10］。另一项研究发现泊沙康唑在治疗 氟康唑难治性的口腔念珠菌病及食道念珠菌病，临 床治愈率达 73% 。 ［11］
文献标志码： A
2006 年美国食品药品管理局（ FDA） 批准上市 的新 型 抗 真 菌 药 物———泊 沙 康 唑 （ Posaconazole） 。 其化学结构与伊曲康唑同源，通过抑制麦角固醇的 生物合成而发挥其抗真菌活性，具有抗菌谱广、生物 利用度高、耐受性好等特征。
1 药效学
泊沙康唑的抗真菌机制与其他唑类药物类似， 通 过 抑 制 真 菌 细 胞 14α-脱 甲 基 羊 毛 甾 醇 酶 （ CYP51） ，使真菌细胞膜麦角固醇合成受阻、甲基化 甾醇前体细胞内堆积，抑制真菌麦角甾醇的生物合 成，破坏细胞膜形成及完整性从而达到抗真菌作用。 1. 1 对酵母类病原真菌的抗菌活性 体外药敏研 究结果显示，泊沙康唑对念珠菌属和隐球菌的抗菌 活性均优 于 伊 曲 康 唑 和 氟 康 唑［1］。 一 项 来 自 全 球 100 家临床中心的病原酵母菌体外药敏研究发现： 97% ～ 98% 的 念 珠 菌 属 对 泊 沙 康 唑 敏 感 （ MIC ≤ 1 μg / mL） ，尤其对白念 珠 菌 的 体 外 抗 菌 活 性 最 强 （ MIC90 0. 03 μg / mL） ，而对光滑念珠菌和克柔念珠 菌的抗菌活性最弱，MIC90 分别为 2 μg / mL 和 1 μg / mL，对 念 珠 菌 属 的 抗 菌 活 性 和 抗 菌 谱 均 优 于 氟 康 唑［2］。另一项 多 中 心 的 念 珠 菌 体 外 药 敏 研 究 亦 得 到类似的结果，泊沙康唑对念珠菌属均有良好的抗 菌活性，包括对氟康唑不敏感的克柔念珠菌和光滑 念珠菌； 在念珠菌属中氟康唑对白念珠菌有更好的 抗真菌活性： MIC50 和 MIC90 分别为 0. 031 μg / mL 和 0. 063 μg / mL，对 光 滑 念 珠 菌 的 抗 菌 活 性 则 较 弱：