生物制剂在风湿病中的应用

TNF-α抑制剂的不良反应


1）感染、结核 RA患者接受 TNF-α抑制剂治疗后容易继发 感染性疾病，是基线水平的 2倍，结核病患 病率是基线水平的4 倍。


需要在使用TNF-α阻滞剂前常规进行结核菌 素试验。并对阳性患者行T-spot试验。 结核预防与管理专家建议组建议 ，对存在 潜 在结核感染的患者 ，在使用TNF-α阻滞 剂前 ，需要预防性抗结核治疗4周。
35.59%*
30%
25% 20% 15% 10% 5% 0% MTX MTX 益赛普 益赛普
22.50%
* 相比MTX治疗组 P<0.05 N=238例，入组患者：中重度长病程RA患者 研究组方案：益赛普®25mg一周两次； 总治疗时间：24周 胡大伟，鲍春德，陈顺乐等，中华风湿病学杂志 2005; 9: 664-6
加入或转换为TNF拮抗剂
发生严重不良事件 转换为非TNF生物制剂 疗效不佳或发生非严重不良事件 疗效不佳 转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂
RA：类风湿关节炎； 中高疾病活动度：DAS28>3.2 预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀 Singh, et al. Arthritis Care & Research 2012, 64(5):625-9
TNF拮抗剂治疗 评估时间：≥12周

ASAS建议疾病活动度高的患者直接使用包 括依那西普在内的 TNF 抑制剂，没有证据 支持治疗中轴型患者时，DMARD 的使用必 须先于 TNF抑制剂或与 TNF 抑制剂合用。
ACR对AS治疗推荐




1. 对活动性AS，强烈推荐使用非甾类抗炎药。 2. 对活动性AS，当非甾类抗炎药疗效不理想 时，强烈推荐使用TNF抑制剂。 3. 除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜 炎， 以TNF抑制剂治疗活动性AS在选择上没有优 先推荐。 4. 当成人AS合并炎症性肠病或复发性虹膜炎， 强烈推荐使用单抗类TNF抑制剂。 5. 强烈反对糖皮质激素全身使用来治疗成人AS
生物制剂治疗四种风湿性疾病
1. 2. 3. 4. 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 银屑病和银屑病关节炎 炎症肠病
生物制剂与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎的治疗策略根据病程（6个 月）、疾病活动度和预后不良因素综合判 定。
ACR 对于早期、高疾病活动度、不 良预后因素的定义
早期：病程< 6个月 高疾病活动度：CDAI＞22或SDAI＞26或 DAS28＞5.1 不良预后因素：
长病程RA患者的治疗选择
低疾病活动度，伴预后不良因素 低活动度无不良预后 或
低活动度伴预后不良因素或中高活动度 MTX单药或DMARD联合治疗
中高疾病活动度
DMARD单药治疗
DMARD 单药或联合，治疗3个月 疗效不佳
酌情加入MTX HCQ或LEF 疗效不佳 加入或转换 DMARD 疗效不佳
疗效不佳 加入或转换 ABA或RTX
依那西普

为注射部位反应、感染和头痛，其中注射 部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药3 个月后消失。 该药国内已有生物类似物 “益赛普”、“恩利”和“强克” 。
益赛普足量治疗长病程RAwenku.baidu.com2周快速起效
中国随机双盲多中心研究显示 益赛普®在治疗2周时即可观察到ACR20达标率显著优于MTX
40% 35% ACR20有效率 (%)

心衰 纽约心脏病分会 classIII 或IV 且射血分数低 于50%的不推荐使用TNF抑制剂 。

谢谢！
生物制剂的应用
詹宇红

生物制剂是通过生物工程方法制造的生物 大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期 靶向性地阻断疾病的发生和发展进程。
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
依那西普

是一种人工合成的可溶性 TNF-α受体抗体 融合蛋白，通过特异性地与 TNF-α结合竞 争性地阻断TNF-α与细胞表面的 TNF-α受体 结合，从而阻断体内过量的TNF-α 、抑制 由 TNF-α受体介导的异常免疫反应及炎症 过程，但不能溶解产生 TNF-α的细胞。
英夫利昔单抗

该药半衰期为 8.0 ～9.5 d，经静脉用药，标 准剂量是3 mg/kg，以在第0、2 和 6周、以 后每 8周各用药 1次方案治疗。 应用英夫利昔单抗治疗可达很好的临床疗 效，并可抑制影像学上的疾病进展。

英夫利昔单抗


引起 1% 的患者发生严重过敏反应。另外， 反复静脉用药后可产生抗英夫利昔单抗抗 体。 同时应用甲氨蝶呤可减少抗体产生。
疗效不佳或发生任 意不良事件
发生严重不良事件 转换为非TNF生物制剂
疗效不佳或发生非严重不良事件 疗效不佳
转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂
转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂
RA：类风湿关节炎； 中高疾病活动度：DAS28>3.2 预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀 Singh, et al. Arthritis Care & Research 2012, 64(5):625-9
阿达木单抗

该药在美获准用于治疗对经1 种或多种抗风 湿药治疗疗效欠佳的中至重度活动性RA 患 者，推荐剂量是隔周1 次皮下注射40 mg， 可与MTX联合用药、也可单用，单用时可 每周用药1 次。
利妥昔单抗

rituximab, RTX是一种人- 鼠嵌合的单克隆抗 体，可与纵贯细胞膜的CD20 抗原特异性地 结合、引发导致 B细胞溶解的免疫反应。细 胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒 （CDC）和抗体依赖性细胞毒 （ADCC） 。 该药的适应证为淋巴瘤治疗，亦有研究证 实其治疗RA有效。
ACR在肝炎、肿瘤、心衰患者 中使用生物制剂的建议

肝炎


急性乙型肝炎伴核心抗体阳性建议阿巴西 普 丙型肝炎推荐依那西普 未治疗的慢性乙肝和已治疗但肝功能ChildB级以上，不推荐任何生物制剂


肿瘤 5年前经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，推荐 任何生物制剂 5年内经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，5年前 经治的黑色素瘤和经治的恶性淋巴瘤推荐 利妥昔单抗。

2）诱发恶性肿瘤 TNF-α在肿瘤发生中起着监视作用，抑制其 可能会提高肿瘤发生的危险性。

3）发生神经脱髓鞘病。美国 FDA 不良反 应报告系统曾报告，接受依那西普和英夫 利昔单抗治疗患者中有少数人发生了神经 脱髓鞘病和多发性硬化症。

4）慎用于充血性心力衰竭患者。 5）其他不良反应有白细胞减少、中性粒细 胞减少、 全血细胞减少、局部反应、 过 敏、心包积液、皮肤及全身性血管炎等。
益赛普足量治疗长病程RA 6个月临床疗效显著优于3个月
中国ReABLE研究显示 益赛普 +MTX联合治疗6个月较治疗3个月，获得显著疗效的患者比例大幅提升
90%
80%
70% 达标率 (%) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 43%
77%
47%
12周 24周
20%
7% 10%
0%
ACR50
中国ReABLE研究显示 接受益赛普 +MTX联合治疗的大部分患者在6个月内就有效抑制放射学进展* 70%
73%
* 放射学无进展：总Sharp评分（TSS）相比基线的改变值≤0.5 入组患者：中重度长病程RA患者； 研究组方案：益赛普® 25mg一周两次+MTX； 总治疗时间：12个月 吴庆军，张卓莉，李振彬, 等. 中华风湿病学杂志 2011; 13: 600-3
入组患者：中重度长病程RA患者 研究组方案：益赛普® 25mg一周两次 + MTX 总治疗时间：12个月 吴庆军，张卓莉，李振彬, 等. 中华风湿病学杂志 2011; 13: 600-3
ACR70
DAS28缓解
益赛普 足量治疗长病程RA
6个月显著抑制放射学进展
80% 70% 放射学无进展患者 (%) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 6个月 12个月

阿巴西普

ABA是新的共刺激分子调节剂，CTLA4 的 胞外区与 IgGFc 段 的融合蛋白，调控抗原 特异性 T 淋巴细胞的功能，避免T细胞活 化。已被证实治疗RA 的疗效优于单用 MTX，与联合 MTX和英夫利昔单抗治疗的 疗效相当。
阿那白滞素（anakinra）

是一种重组 IL-1 拮抗剂，已被批准用于治 疗 MTX 抵抗的 RA，但其疗效不如抗TNF-α 生物制剂，但对成人Still 病和幼年型特发性 关节炎更有效。
英夫利昔单抗

是TNF-α 的人 - 鼠嵌合单克隆抗体，通过结 合可溶性和膜结合型的具有生物学活性的 TNF-α，抑制TNF-α与其受体的结合，还可 通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞 毒作用溶解产生 TNF-α的细胞。
英夫利昔单抗
类克
1998-2月得到FDA批准，2007-227得到SFDA批准。是上市最早的TNF-a 单抗,也是世界上应用人数最多的生物 制剂。
疗效不佳或发生任 意不良事件
转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂

依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治 疗 RA的疗效相当，单用的疗效至少不逊于 单用MTX、而与MTX联合用药则可显著控 制病情并延缓关节炎的影像学进展，故成 为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风 湿药（DMARD）。
生物制剂与强直性脊柱炎

TNF抑制剂治疗AS总有效率在50-75%，治 疗6-12周有效者可继续使用，长期疗效有待 观察。
ASAS推荐 TNF抑制剂是NSAIDs治疗失败后的首选
ASAS TNF抑制剂治疗 SpA推荐最短疗程：12周
治疗对象
符合AS纽约修订版分类标准或 ASAS中轴SpA分类标准
NSAIDs治疗疗效欠佳： 2种NSAIDs充分治疗4周无效
依那西普

该药平均半衰期为102 h，以每周2 次、成人 每次 25 mg 皮下注射方案用药（亦可每周1 次50 mg 皮下注射） ，但对4 ～17 岁患者的 用量为每次0.4 mg/kg且最高不超过 25 mg。
依那西普


适应症：对经 MTX 治疗疗效不佳的活动性 RA 患者 联合MTX 和依那西普治疗的临床疗效显著 优于单用依那西普。



存在以下一个或多个特征
1、功能损害（例如HAQ-DI或其他类似有效工具评价 2、关节外表现（例如类风湿结节、血管炎、Feltys综合 征） 3、类风湿因子阳性或抗CCP抗体阳性 4、影像学骨侵蚀
高疾病活动度伴不良预后因素的早 期RA患者TNF抑制剂应一线使用
长病程RA患者的治疗选择
2012 ACR RA治疗指南推荐
低活动度无不良预后 DMARD单药治疗 长病程RA (病程≥6个月) 低活动度伴预后不良因素或中高活动度 MTX单药或DMARD联合治疗
疗效不佳 酌情加入MTX HCQ或LEF 疗效不佳 加入或转换 DMARD 疗效不佳 加入或转换为TNF拮抗剂
疗效不佳 加入或转换 ABA或RTX