I期临床试验的设计要点和实施
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改变其药理作用的原料药及其制剂
5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂
注册分类1~5的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品
26.03.2020
2
药物临床研究分类
临床试验
生物等效性试验
药物临床研究要求
注册分类1、2的新药：临床试验
单次给药耐受性试验设计
n 总数 20-40 人，每人只用1个剂量
n 预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)
n 在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组
n 每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
Байду номын сангаас
n 给药途径：推荐用于临床的给药途径
n 起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)， 以找出MTD
26.03.2020 其他非口服固体制剂：可免临床研究
3
临床试验分期
n I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学
n II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性
n III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系
n IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给
26.03.2020
10
退出标准
n 受试者依从性差，不能按时按量用药 n 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 n 受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者 n 失访
26.03.2020
11
剔除标准
n 不符合入选标准者 n 符合排除标准者 n 未药用者 n 无任何记录者
26.03.2020
12
5
临床试验前的研究资料
n 临床前动物实验已证明安全性、有效性 n 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临 床试验 n I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应 严格执行I期在先的原则
26.03.2020
6
一、耐受性试验
26.03.2020
7
试验程序
I期临床试验的设计要点和实施
26.03.2020
1
药品注册管理办法(2002.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不
26.03.2020
14
单次给药试验起始剂量的估计
n 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 n 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 n 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 n 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
26.03.2020
15
注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验 （至少100对）
注册分类5的新药：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）
速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试 验（至少100对）
注册分类6的药品：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
n 改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)
小鼠急毒 LD10的1/100
或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
26.03.2020
由临床前资料估算单次给药起始剂量
n Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
n 改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
n Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
26.03.2020
9
排除标准
n 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） n 有重要的原发性疾病 n 精神或躯体上的残疾患者 n 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 n 具有较低入组可能性情况（如体弱等） n 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) n 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） n 研究者认为不能入组的其他受试者
n 国家SFDA批件 n 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 n 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 n 研究人员培训，I期病房的准备 n 体检初选自愿受试者，合格者入选 n 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 n 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 n 数据录入与统计分析 n 总结报告
26.03.2020
8
入选标准
n 健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） n 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） n 体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27；
同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 n 血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在 正常范围
药剂量等
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4
I期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 n 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性!
(2)药代动力学研究 n 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度
(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定 II期给药方案提供依据。
26.03.2020
n 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
26.03.2020
13
确定最大耐受量–试验终止
n 在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为
最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 n 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加 剂量 试验终止
5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂
注册分类1~5的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品
26.03.2020
2
药物临床研究分类
临床试验
生物等效性试验
药物临床研究要求
注册分类1、2的新药：临床试验
单次给药耐受性试验设计
n 总数 20-40 人，每人只用1个剂量
n 预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)
n 在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组
n 每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
Байду номын сангаас
n 给药途径：推荐用于临床的给药途径
n 起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)， 以找出MTD
26.03.2020 其他非口服固体制剂：可免临床研究
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临床试验分期
n I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学
n II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性
n III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系
n IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给
26.03.2020
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退出标准
n 受试者依从性差，不能按时按量用药 n 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 n 受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者 n 失访
26.03.2020
11
剔除标准
n 不符合入选标准者 n 符合排除标准者 n 未药用者 n 无任何记录者
26.03.2020
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临床试验前的研究资料
n 临床前动物实验已证明安全性、有效性 n 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临 床试验 n I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应 严格执行I期在先的原则
26.03.2020
6
一、耐受性试验
26.03.2020
7
试验程序
I期临床试验的设计要点和实施
26.03.2020
1
药品注册管理办法(2002.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不
26.03.2020
14
单次给药试验起始剂量的估计
n 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 n 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 n 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 n 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
26.03.2020
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注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验 （至少100对）
注册分类5的新药：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）
速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试 验（至少100对）
注册分类6的药品：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
n 改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)
小鼠急毒 LD10的1/100
或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
26.03.2020
由临床前资料估算单次给药起始剂量
n Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
n 改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
n Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
26.03.2020
9
排除标准
n 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） n 有重要的原发性疾病 n 精神或躯体上的残疾患者 n 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 n 具有较低入组可能性情况（如体弱等） n 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) n 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） n 研究者认为不能入组的其他受试者
n 国家SFDA批件 n 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 n 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 n 研究人员培训，I期病房的准备 n 体检初选自愿受试者，合格者入选 n 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 n 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 n 数据录入与统计分析 n 总结报告
26.03.2020
8
入选标准
n 健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） n 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） n 体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27；
同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 n 血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在 正常范围
药剂量等
26.03.2020
4
I期临床试验
初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 n 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性!
(2)药代动力学研究 n 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度
(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定 II期给药方案提供依据。
26.03.2020
n 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
26.03.2020
13
确定最大耐受量–试验终止
n 在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为
最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 n 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加 剂量 试验终止