hla与药物超敏反应
别嘌呤醇致Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗
别嘌呤醇致Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗张育云【摘要】别嘌呤醇是次黄嘌呤的同分异构体，在体内可抑制黄嘌呤氧化酶而抑制体内尿酸合成，是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，其可诱发Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。
SJS/TEN虽较为少见，却是危及生命的严重皮肤不良反应。
因此对于SJS/TEN发病机制的认识，可以有效预防SJS/TEN的发生，而正确治疗措施的采取将减少并发症的发生，降低病死率。
本文就SJS/TEN的发病机制及治疗进行综述。
%Allopurinol was an isomer of hypoxanthine, and could inhibit uric acid synthesis by inhibiting xanthinoxidase in vivo. Allopurinol was the only antipodagric which inhibit uric acid synthesis, it currently widely used in clinical and may be induced Stevens-Johnsonsyndrome(SJS) and toxic epidermal necrolysis(TEN).SJS/TEN were rare but life-threatening severe cutaneous adverse reactions (SCARs). So understanding of the pathogenesis for SJS/TEN could be effective in preventing the occurrence of SJS/TEN, and adopt correct therapeutic measure would reduce the incidence of complications and reduce mortality. In this review we summarized the pathogenesis and treatment of SJS/TEN.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2013(000)009【总页数】4页(P63-65,66)【关键词】别嘌呤醇;Stevens-Johnson综合征;中毒性表皮坏死松解症;发病机制;治疗【作者】张育云【作者单位】蕲春县人民医院药剂科，湖北黄岗 436300【正文语种】中文【中图分类】R758.25别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，它是通过抑制该酶的活性，减少次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸，从而降低血尿酸水平。
药物超敏反应综合征
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1
Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)
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2
HISTORY
Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS), was first recognized in 1950 by Chaiken, in a patient using anticonvulsant.
Rash:Maculopapular rash developing＞ 3 weeks after starting therapy with a limited number of drugs.The cutaneous eruption consists of a morbilliform rash, which is also common in other less severe drug reactions and both presentations are indistinguishable The face, upper trunk and upper extremities are initially affected, with subsequent progression to the lower extremities.
Lymphadenopathy (>2mm)
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The maculopapular eruption later becomes infiltrated with edematous follicular accentuat-ion.Swelling of the face, with marked periorbital involvement. Vesicles may arise and fine vesicles by edema of the dermis can be present.No necrosis of the epidermis like TEN occurs,except in rare cases of overlapping DRESS/DIHS andTEN. Small sterile perifollicular pustules and nonfollicular pustules may appear, which are different from acute generalized exanthematous pustulosis,and does not predominate on the main folds of the skin.. Over time the rash becomes purplish, sharply lower limbs andthe resolution is scaling. Another form of presentation is a picture of exfoliative dermatitis, which may be associated with mucosal involvement, such as cheilitis, erosions, pharygitis and enanthematous enlarged
CPIC指南基因型和苯妥英钠用量
CPIC指南：CYP2C9和HLA-B基因型与苯妥英钠用量摘要苯妥英钠是广泛使用的抗癫痫药，具有狭窄药物治疗指数，并且部分因为基因CYP2C9的多样性，病人之间存在很大的差异。
再者，苯妥英钠治疗时，突变型等位基因HLA-B*1502与史蒂文-约翰逊综合征SJS和中毒性皮肤坏死松懈症TEN的风险相关，我们从发表的与这两种联系相关的文献中总结证据，并提供基于CYP2C9和/或HLA-B*1502的基因型的苯妥英钠的使用建议（）。
引言本指南的目的是提供怎样解读HLA-B和/或CYP2C9基因型检测结果信息，再根据结果指导苯妥英钠的使用剂量。
但，苯妥英钠使用的费用效益分析超出本指南。
CPIC指南定期在更新。
主要文献综述关于CYP2C9和HLA-B*1502基因型和苯妥英钠用药的文献见网上补充资料。
基因：CYP2C9和HLA-B*1502背景这篇指南讨论人类白细胞抗原B（HLA-B）与苯妥英钠诱导皮肤不良反应（ADRs）斯蒂文-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（TEN）的相关性，及CYP2C9与苯妥英钠代谢和剂量的相关性。
HLA-B：HLA-B是人类主要相容性组织复合体（MHC）基因簇成员，位于6号染色体短臂。
MHX基因簇包含三种类型（I, II 和III），I型包含三类：HLA-A，HLA-B，HLA-C。
HLA-B编码细胞表面结合蛋白，结合蛋白酶体蛋白酶水解排除的多肽。
细胞表面呈现的多肽能够让免疫系统区分“自我”和侵染微生物的“非我”蛋白。
HLA基因，尤其是HLA-B，是人类基因组中最具多态性的基因。
HLA多态性之前血清学就证实过，但是基因分型和DNA测序方法揭示更多基因的复杂性。
HLA-B超过2000个等位基因，多数都不只是单个核苷酸不同，在WHO命名委员会HLA系统中都有存放（）。
每个基因都是由基因名加上一个星号和最多8位数（四组）的标识符提供等位基因的信息（前两数字）和特异蛋白亚型（后两组数字）。
重症药疹--药物超敏反应综合征PPT
机体免疫应答分为两大类
人体免疫系统分为三道防线 物理屏障组成第一道防线，先天免疫系统组成第二道防线，获得性免疫系统组成第三道防线。
非特异性免疫(天然免疫)组成包括： • 天然屏障，包括皮肤、粘膜等 • 吞噬作用吞噬细胞及中性粒细胞等 • 体液因子包括白介素、肿瘤坏死因子、
干扰素等 非特异性免疫是机体对侵入病原体的清除 机制，不涉及抗原识别及二次免疫应答。
药
疹
剥脱性皮炎型药疹（EDDE）
药物超敏反应综合征（DIHS)
药物超敏反应综合征
药物超敏反应综合征（drug induced hyper ⁃sensitivity syndrome， DIHS）又称伴嗜酸性粒细胞增多 和 系 统 症 状 的 药 物 反 应（drug reaction witheosinophilia and systemic symptoms，DRESS）
的表达、细胞色素P450 亚型等药物代谢酶异构 体及 P 糖蛋白等药物转运体相关的基因变异， 可能影响个体对药物超敏反应的遗传易感性
病毒的活化
影响药物代谢或排泄的基础疾病、药物 的理化特性
药物超敏反应综合征发病机制
重症药疹患者的人类白细胞抗原（HLA）类型及相关药物
International Journal of Molecular Sciences
1 I型药物过敏反应 2 II型药物过敏反应 3 III型药物过敏反应 4 Ⅳ型药物过敏反应
非免疫反应介导的 药物过敏反应
1 遗传因素: HLA基因
2 病毒感染：EBV HHV-6
........
药疹分型 - 重型药疹
重型多形红斑型药疹（EMDE）
SJS/TEN
重
型
急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP)
四种类型超敏反应
概 述：
超敏反应（hypersensitivity）又称变态反 应，是指机体再次接受相同抗原刺激后，发生的 以组织细胞损伤或生理功能紊乱为主的特异性免 疫应答。
变应原（allergen）：引起超敏反应的抗原 称之为变应原。
分 类：
I型---- 速发型超敏反应（IgE）
II型---- 细胞毒型超敏反应（IgG， IgM）
III型---- 免疫复合物型超敏反应（IgG）
IV型---- 迟发型超敏反应（TDTH,TC）
第一节 I 型超敏反应
一、参与反应的成分和细胞
（一）变应原—多种多样
l 接触或吸入性的：
s 植物花粉 s 屋尘，尘螨， 霉菌， s 异种动物蛋白，动物皮屑，抗血
清
l 食物变应原：
s 含蛋白较高的食物， （奶， 蛋， 鱼虾类水产海鲜品等）
Ⅲ型超敏反应的特点
抗体是IgG、IgM； 形成中等大小免疫复合物，沉积在小血管 基底膜； 有补体参与； 病理损害以中性粒细胞浸润为主的炎症。
三、临床疾病——系统性红斑狼疮（SLE）
发病率：0.01-0.09%
三、临床疾病——类风湿性关节炎
发病率：0.5-1%
三、临床疾病——银屑病
发病率：2-3%
反
• 发敏阶段——相同变应原→致敏机体→Ag-
应
IgE-细胞→细胞膜稳定性下降，通透性增加，
过
细胞内颗粒脱出。
程
• 效应阶段——释放多种生物活性介质→引起
血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，腺体
分泌增加。
三、I 型超敏反应的主要特点：
1.发生快，消退亦快，为可逆性反应； 2.参与抗体是IgE； 3.参与细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸
别嘌醇致药物超敏反应综合征1例报道
别嘌醇致药物超敏反应综合征1例报道王燕翠;胡静;齐俊英;许东【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2016(045)002【总页数】2页(P241-242)【关键词】别嘌醇;超敏反应【作者】王燕翠;胡静;齐俊英;许东【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科,武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R595.3别嘌醇引起药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS)是一种由别嘌醇诱发的以急性广泛的皮损，伴发热，肝、肾、肺等多脏器受累，淋巴结肿大为特征的严重全身性药物不良反应[1]。
华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科收治1例别嘌醇超敏反应综合征患者，现报告如下。
患者，男性，24岁，因“发热5 d，皮疹4 d”入院。
患者2015年4月21日下午无明显诱因出现发热，测体温为39.7℃，伴纳差、乏力、肌肉关节酸痛，无畏寒、皮疹等症状。
于外院就诊，给予地塞米松、头孢噻肟钠、利巴韦林、双黄连静滴，数小时后患者体温逐渐降至正常。
次日凌晨3点左右患者再次出现发热，测体温40.0℃，再次给予头孢噻肟钠静滴后体温降至正常；后给予抗感染(头孢类地嗪、左氧氟沙星)、护胃、护肝及对症支持治疗，当天患者前胸、后背及双手臂出现红色针尖大小皮疹，突出表面，伴有瘙痒及针刺样疼痛。
于4月23日停用左氧氟沙星，加用头孢曲松钠、美洛西林钠舒巴坦钠、阿米卡星、阿奇霉素、扑尔敏、地塞米松、退热栓，仍有间断发热、纳差等症状，发热时测体温均在40.0℃，发热时间无明显规律，且患者皮疹逐渐发展至颈部及面部，皮疹变大变密集，部分融合成小片状，于4月26日收入我院感染科。
既往史：2014年4月确诊为“肺结核、结核性脑膜炎”，2014年9月开始长期服用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，2015年3月18日因尿酸偏高加用别嘌醇(200 mg，3次/d)，2015年4月18日左右停用以上所有药物。
四种超敏反应的特点
平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多
引起以细胞裂解死亡为主的病理损伤
经典途径活化补体
激活吞噬细胞
介导ADCC效应
血管扩张、渗出
中性粒细胞浸润
出血坏死和血栓为特征的血管炎
单个核细胞浸润和组织损伤
临床常见疾病
过敏性休克
呼吸道：过敏性鼻炎、哮喘
消化道：过敏性胃肠炎
胞内寄生菌
病毒
寄生虫
化学物质
抗体
IgE或IgG4
IgA、IgM、IgG
IgA、IgM、IgG
无
参与细胞
肥大/嗜碱
嗜酸（负反馈）
单核吞噬细胞
中性粒细胞
NK细胞
中性粒细胞
肥大/嗜碱
血小板
CD4+Th1
CD8+CTL
单核巨噬细胞
补体
不直接参与
C1---C9
C3a、C5a、C5b67、C3b
无
特点
早期相反应速发速止，多为功能性紊乱。
四种超敏反应的特点
过敏反应
细胞毒性
免疫复合物性
Байду номын сангаас迟发型
超敏原
吸入性：花粉、真菌、动物皮毛
食入性：鱼虾、牛奶、鸡蛋
某些药物：青霉素、磺胺
固有抗原：ABO、Rh、HLA
自身抗原：抗原性改变
外来抗原或半抗原：药物半抗原与体内血细胞或蛋白质合成
内在抗原：变性IgG、核抗原
外来抗原：微生物、寄生虫
生物制剂（抗毒素血清）、药物等
皮肤：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿
输血反应
新生儿溶血症
药物过敏性血细胞减少症
影响药物过敏反应的因素
影响药物过敏反应的因素影响药物过敏反应的因素引言：药物过敏反应是一种对药物的异常免疫反应，它可以导致一系列的不良反应，从轻微的皮肤瘙痒到严重的过敏性休克。
近年来，药物过敏反应的发病率逐渐上升，严重影响了患者的生活质量和医疗安全。
为了更好地预防和控制药物过敏反应，需要深入了解影响其发生的因素。
第一章：药物特性及过敏原性药物特性是影响药物过敏反应的重要因素之一。
一些药物因其化学结构，性质及用量等特点容易引发过敏反应。
例如，青霉素类药物因其特殊的分子结构容易被人体的免疫系统识别为外来物质，从而引发过敏反应。
此外，一些药物的剂量过大也会增加过敏反应的风险。
因此，在开展临床治疗时，医生需要根据患者的过敏史、个人体质以及药物特性等因素来准确评估患者发生过敏反应的风险，并做出相应调整。
第二章：遗传因素遗传因素也是影响药物过敏反应的重要因素之一。
一些研究表明，个体对药物过敏反应的易感性部分是由基因遗传决定的。
例如，HLA基因与药物的过敏反应之间存在着紧密的关联。
不同的HLA吸附不同的外源性抗原，而这些抗原往往是药物的一些代谢产物。
因此，个体的HLA基因型差异可能导致对药物过敏反应的敏感性差异。
了解患者的遗传背景，可以更好地预测其对特定药物的过敏风险，从而合理地选择用药方案。
第三章：免疫因素免疫因素在药物过敏反应中起着重要的作用。
个体免疫系统的异常反应是引发过敏反应的主要机制之一。
对药物过敏反应的免疫机制主要包括IgE介导的即时型超敏反应以及细胞介导的延迟型超敏反应。
个体免疫系统的健康状况和IgE、细胞因子等免疫分子水平的变化都会影响药物过敏反应的发生及程度。
此外，免疫调节因子的异常表达和功能缺陷等免疫因素也可能导致药物过敏反应的发生。
第四章：环境因素环境因素同样对药物过敏反应起着重要作用。
环境因素包括暴露于外界的环境污染物、食物等因素。
研究表明，空气中的污染物如颗粒物和二氧化硫等，以及食物中的某些添加剂如亚硝酸盐、苯甲酸盐等都可能与药物的过敏反应相关。
美国发现携带HLA-B ＊ 5701基因的患者使用阿巴卡韦更易发生超敏反应
第 ６卷 第 １ ２Ｏ ０ ９年 １月
中国药物 警戒
Ｃｈｉｅｓ Ｊ ｒ ａ１ ０ Ｐｈ ｒ ａ Ｏ ｉ ｉ ｎ ｅ ｎ ｅ Ｏｕ ｎ ｆ ａｍ ｃ ＶｇＩ ｃ ａ
ＶＯＩ ．ＮＯ １ ． ６
Ｊ ｎｕ ｖ ２ ０９ ａ ａｒ ， Ｏ
出现 在治疗 早期或 治疗 开始的 前六 周（ 中位时 间为
Ｆ Ａ 已通知阿 巴卡 韦生产商修改说明书 ， “ Ｄ 在 黑
品药品管理法修正案》 第九条赋予 的新权 限 ，Ｄ Ｆ Ａ要
中添加相关信息。同时 ， 根据 ２ ０ ０ ７年美国《 食 ｌ 天 ）然而 ， ｌ ， 由于症状较多以及合并 用药的影响 ， 难 框警告”
良事件报告系统收集到的信息 ，经过初步评价后 ， 认 两种或两种 以上的体征或症状 ， 包括发热 、 皮疹 、 胃肠
为存在潜在安全性并正在进行深入评价的 ； 法规和 道反应 、 系统反应和全 身性反应 。超敏反应通常 ⑦ 呼吸
者治疗时间为 ８ ４ ， 例（８ ０ 患者治疗 ｌ ～ ｌ 细胞百分比 １ ． 计数 １７ 。 ～１ 天 ８ ３ ． ％） １ ５ ２ ６８ ％， ．ｌ 经停药 ， 并给予复方甘
全治愈 ，２ ｌ 例明显好转 ， 例 上报时未愈 ， １ 预后不详 。
２５ 典 型 病 例 ．
男性患者 ，８岁， ３ 口服痔血胶囊 ｌ 天出现乏力 、 ４ 纳 益 ／ 风险分 析 ， 注意辨 证施治 ， 用药过程 中密切监测
差、 尿黄如浓茶色 ， 发病过程 中无发热 、 腹痛 、 腹泻 、 返 肝功能 ， 肝功能异常或特异体质 者慎用 。建议患者应 酸、 腰痛等症状。 查体见双侧巩膜 中度黄染。 肝功能检查 严格遵医嘱用药 ， 避免大剂量 、 长期连续用药 ； 一旦 出 示谷氨酸氨基转移酶（ Ｌ ３ ３ ｕＬ 门冬氨酸氨基转 现纳差 、 Ａ Ｔ） １２ ／， 尿黄 、 皮肤黄染等症状应及时停药就医。 建议
超敏反应
临床常见疾病
• 输血反应 • 新生儿溶血症 血型不符的输血 母子间Rh血型不符 （母Rh-／胎儿
Rh+） • 自身免疫性溶血性贫血 自身红细胞抗体 • 药物过敏性血细胞减少症 青霉素.磺胺等
• 青霉素（溶血性贫血）、奎宁（血小板减少性紫 癜）、匹拉米洞（粒细胞减少症）
• 甲状腺机能亢进(特殊型) ——Graves病 抗TSHR的自身抗体（ LATS）与TSHR长期结合 导致甲状腺细胞分泌大量甲状腺素
Ⅲ型超敏反应
免疫复合物型
临床常见疾病
（一）局部的免疫复合物病 1．Arthurs反应
动物实验 局部出血、水肿、坏死
2．类Arthurs
如IDDM患者反复注射胰岛素
Arthus-like reaction
临床常见疾病
（二）全身的免疫复合物病 1．血清病
原因：抗原（ PC 、 TAT 、MCAb等） 初次、大量 抗体+存留抗原→中等免疫复合物 1-2周 发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿
防治原则
• 避免再接触变应原 • 异种免疫血清的脱敏疗法 • 药物防治
小结— Ⅰ型机制
变应原
初次
特应性个体
致敏机体 变应原-IgE-细胞 IgE-细胞
再次
细胞活化 释放生物活性介质
靶器官
Ⅱ型超敏反应
细胞毒型 （自身抗体）
抗 原
• 同种异型抗原进入机体 ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗 原 • 外源性抗原与正常组织细胞之间有共同 抗原 • 感染和理化因素所致改变的自身抗原 • 结合在自身组织细胞表面的药物或药物 和抗体的复合物
超敏反应
(Hypersensitivity)
超敏反应
• 概念：机体再次受到相同抗原刺激时，出现生 理功能紊乱或组织细胞损伤的异常免疫应答。 • 举例 • 分类： Ⅰ型（速发型） 四型 Ⅱ型（细胞毒型/细胞溶解型） Ⅲ型（免疫复合物型/血管炎型） Ⅳ型（迟发型）
免疫相关不良事件 相关基因
免疫相关不良事件相关基因免疫相关不良事件是指在接种疫苗或使用药物等免疫干预措施后可能出现的不良反应。
这些不良事件的发生可能与个体的基因变异有关。
在免疫系统中，许多基因参与调控免疫反应和免疫细胞功能。
个体之间的基因差异可以导致对免疫干预的不同反应。
以下是一些与免疫相关不良事件有关的基因：1. HLA基因：人类白细胞抗原（HLA）基因编码着与免疫系统密切相关的蛋白质，包括主要组织相容性复合体（MHC）分子。
某些HLA基因型与特定疫苗或药物引起的过敏反应、药物超敏反应等不良事件有关。
2. IL-10基因：白细胞介素-10（IL-10）是一种免疫调节因子，具有抑制炎症反应的作用。
IL-10基因的多态性可能与自身免疫病、感染疾病及疫苗反应的易感性有关。
3. IFN-γ基因：干扰素-γ（IFN-γ）是一种重要的免疫调节细胞因子，参与调控细胞免疫和炎症反应。
IFN-γ基因的多态性可能影响个体对疫苗或感染的免疫反应。
4. TNF-α基因：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一个重要的促炎细胞因子，参与免疫和炎症反应。
TNF-α基因的多态性与疫苗接种后发生不良事件的风险有关。
5. TLR基因：Toll样受体（TLR）是一类参与免疫识别及信号传导的受体蛋白，能够识别病原体分子模式并激活免疫反应。
TLR基因的多态性可能影响个体对疫苗的免疫反应。
需要注意的是，虽然这些基因与免疫相关不良事件有关，但个体的基因变异并不意味着一定会出现不良反应。
免疫干预的安全性和有效性是由多种因素共同决定的，包括个体的基因、环境因素、疫苗或药物的特性等。
因此，在免疫干预前，医生会评估患者的相关基因和其他风险因素，以确保安全和有效的免疫干预。
常见超敏反映及其发生机制
22 常见的超敏反映及其发生机制Ⅰ型超敏反映Ⅰ型超敏反映即过敏反映。
（一）特点①主要由IgE 介导；②反应发生快消退亦快；③通常引起功能紊乱，不造成组织细胞损伤；④具有明显的个体差异和遗传倾向。
（二）变应原、变应素、细胞常见变应原如植物花粉、真菌菌丝和孢子, 动物的皮屑、牛奶、鸡蛋、虾类，血清和青霉素等。
参与Ⅰ型变态反应的抗体IgE又被称为变应素。
参与Ⅰ型超敏反应的细胞主要有B 细胞、Th2细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
（三）发生机制Ⅰ型超敏反映的发生进程可大致分为致敏、发敏和效应三个时期。
变应原再次进入机体后交联肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE，刺激这些细胞脱颗粒，释放生物活性介质，使机体处于发敏状态。
在效应时期，释放的生物活性介质作用于效应器官，快速引发支气管滑腻肌痉挛，毛细血管扩张，通透性增加，致使哮喘、皮疹、腹泻、休克等局部或全身性过敏反映。
释放的生物活性介质包括两类，一类是预先形成储备在颗粒内的介质，主要为组织胺和激肽原酶；一类是细胞活化后新合成的介质，主要有LTs、前列腺素D2（PGD2）、PAF及多种细胞因子。
嗜酸性粒细胞活化使内含颗粒脱出，释放一系列生物活性介质，这些物质可杀伤寄生虫和病原微生物。
嗜酸性粒细胞还能释放组胺酶和芳基硫酸酯酶，灭活肥大细胞释放的组胺和LT,对炎症反应起到一定的抑制作用。
（四）常见疾病1.过敏性休克可在接触变应原后数分钟内发生，如青霉素过敏性休克，动物免疫血清过敏性休克等。
②过敏性鼻炎。
③支气管哮喘。
④皮肤过敏反应。
⑤消化道过敏反应。
（五）Ⅰ型变态反应的防治原则1.检出变应原，避免与之接触。
2.脱敏疗法。
3.减敏疗法。
4.药物治疗①抑制生物介质释放的药物: 如色氨酸二钠、肾上腺素、异丙肾上腺素等；②生物活性介质拮抗药: 如苯海拉明、氯苯那敏；③过敏性休克的抢救药: 肾上腺素能够解除支气管滑腻肌痉挛，收缩毛细血管、升高血压。
Ⅰ型超敏反映要点口诀为：E导双快个体异，组织无损功能滞。
HLA基因多态性与药物性肝损伤的关系
!M"!ＨＬＡ基因多态性与药物性肝损伤的关系王露媛，姜敏杰，高普均吉林大学第一医院肝胆胰内科，长春１３００２１摘要：药物性肝损伤是临床常见的药物不良反应之一，其临床诊治极为困难，且易发展成急性肝衰竭。
相关药物基因组学研究已发现人类白细胞抗原（ＨＬＡ）基因与药物性肝损伤之间有很强的遗传相关性。
综述了药物性肝损伤的ＨＬＡ基因多态性研究进展，以期揭示免疫因素在药物性肝损伤发生机制中的作用，发现相应基因生物标志物，提高临床用药的安全性。
关键词：化学性与药物性肝损伤；ＨＬＡ抗原；多态性，单核苷酸中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０２－０４７５－０５Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙＷＡＮＧＬｕｙｕａｎ，ＪＩＡＮＧＭｉｎｊｉｅ，ＧＡＯＰｕｊｕｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ（ＤＩＬＩ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ａｎｄｉｔｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｄｉａｇｎｏｓｅａｎｄｔｒｅａｔａｎｄｍａｙｅａｓｉｌｙｄｅｖｅｌｏｐｉｎｔｏａｃｕｔｅｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ．Ｒｅｌａｔｅｄｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄａｓｔｒｏｎｇｇｅｎｅｔｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈｕｍａｎｌｅｕ ｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ（ＨＬＡ）ｇｅｎｅｓａｎｄＤＩＬＩ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎＨＬＡｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＤＩＬＩ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｒｅｖｅａｌｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｍｍｕｎｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＤＩＬＩ，ｉｄｅｎｔｉｆｙｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓａｆｅｔｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＤｒｕｇＩｎｄｕｃｅｄＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙ；ＨＬＡＡｎｔｉｇｅｎｓ；Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳｉｎｇｌｅＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０２．０４８收稿日期：２０２０－０８－０８；修回日期：２０２０－１０－１９基金项目：“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家科技重大专项（２０１７ＺＸ１０２０２２０２，２０１８ＺＸ１０３０２２０６，２０１８ＺＸ１０７２３２０３）；国家重点研发计划“精准医学研究”专项（２０１７ＹＦＣ０９０８１０３）；吉林省自然科学基金（２０１８ＳＣＺＷＳＺＸ－００３，ＪＬＳＣＺＤ２０１９－００８）；吉林大学高层次创新团队建设项目（２０１７ＴＤ－０８）；中央高校基本科研业务费专项资金作者简介：王露媛（１９９３—），男，主要从事肝脏疾病的临床研究通信作者：高普均，ｇｐｊ０４１１＠１６３．ｃｏｍ 药物性肝损伤（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤［１］。
严重药物不良反应的遗传机制及举例
严重药物不良反应的遗传机制及举例药品是一把双刃剑是药三分毒药物反应存在个体差异什么是个体差异？个体差异是指相同疾病的患者在服用相同剂量的某种药物时，大多数病人对药物的反应是相近的，但有少数人会出现与多数人在性质和数量上有显著差异的反应，如高敏性反应、低敏性反应、严重不良反应。
药物不良反应已成为危害人类健康的重要公共卫生问题药物治疗史上最悲惨的药源性事件！反应停：沙利度胺2005年春晚，21个舞者中18名是药物性（主要是抗生素）耳聋患者。
我国七岁以下的聋儿中，超过30%（多达100万）是由药物毒副作用导致的耳聋。
药物不良反应的分类药物不良反应发生的原因药物不良反应的遗传机制A型不良反应的主要机制➢由于药物代谢酶基因、药物转运体基因和药物靶点基因发生变异，导致药物的代谢、清除和敏感性异常，使用常规剂量的药物后，容易发生剂量相对过量，进而发生A型不良反应。
➢常见发生药物不良反应的药物中，59%的药物被至少一种具有导致功能下降的基因多态性的代谢酶所代谢。
A型不良反应相关药物及基因变异举例B型不良反应的主要机制➢人类白细胞抗原HLA具有调节免疫应答的功能，当发生HLA基因变异，可引起人体的T细胞的异常免疫，导致特异质反应。
B型不良反应相关药物及基因变异举例总结➢上述药物建议在用药前进行不良反应相关基因的检测，以预判毒副反应发生风险。
➢对于低不良反应风险者，考虑常规用药即可。
➢对于高不良反应风险者，根据不良反应类型，A型考虑减少剂量用药，B型考虑换药治疗。
➢通过上述个体化的用药，可以显著降低不良反应的发生比例，提高临床治疗安全性和依从性。
HLA-5801与肾内科、内分泌、皮肤科课
HLA-B*5801与临床关系
《共识》根据高尿酸血症是否发生痛风或者合并其他相关疾病或危险 因素，提出分层管理： 1、当有痛风发作，即使血清尿酸（SUA）在正常范围也需要降尿酸 治疗； 2、合并糖尿病、心血管危险因素或慢性肾病时，血清尿酸超过正常 范围即应启动降尿酸治疗； 3、无痛风发作或相关危险因素，但血清尿酸>520μmol/L也应启动降 尿酸治疗。
HLA-B*5801基因检测报告解读与应用
HLA-B*5801携带者不予别嘌呤醇治疗可以显著减少别嘌呤 醇引起的严重不良反应的发生率
MHC中部分基因编码细胞表面 抗原，成为每个人的细胞不 可混淆的“特征”，是免疫 系统区分本身和异体物质的 基础。
HLA-B*5801基因基本情况及其多态性
HLA-B*5801,属于B类58亚型，01号等位基因。
至今已发现HLA-B位点有800多种基因型，其多态性有种族和地区特异性。
HLA-B*5801基因型在中国人群中的分布频率在8%~10%左右。
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242.27 348.33
34 47.17
Pooled OR
96.6
Population-control
Hung SI Kaniwa N
Lonjou Kang HR Jung JW Pooled OR
2005
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2008
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主要内容
别嘌呤醇引起的超敏反应
1.重症多形红斑
(SJS综合症)
2.大疱性表皮坏死松解 （TEN） 3.剥脱性皮炎 4.严重不良反应发生率
1：1000左右 5.严重不良反应死亡率
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HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用 （台湾）
HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征
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HLA与药物超敏反应
HLA-B*1502与卡马 西平诱导的毒性作 用（台湾） ——2011The New England Journal of Medicine
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HLA与药物超敏反应
HLA-A*3101与卡马 西平诱导的超敏反 应（欧洲）
——2011The New England Journal of Medicine
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HLA与药物超敏反应
HLA-B*57:01与阿 巴卡韦超敏反应 ——2012nature
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HLA与药物超敏反应
第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传 递，人的Ⅱ类区称为HLA-D，又可分为4个亚区， 排列顺序为DR，DQ，DZ／DO，DP；
补体蛋白质提供了第三类MHC，基因座位于S区， 其编码的蛋白 质是血清的组成成分，负责同抗 原—抗体复合物作用以引起细胞的裂解。
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）
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实验技术流程
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单核苷酸多态性（SNPs）
由单个核苷酸—A,T,C或G的改变 而引起的DNA序列的改变，从而 造成的不同物种间或人体内染色 体基因组的多样性。例如，来自 两个不同个体的DNA片段，其一 个单核苷酸中的序列AAGCCTA到 AAGCTTA存在差异性。这种情况 下，我们称之为等位基因。
HLA-B*13:01与氨 苯砜超敏综合征
——2013The New England Journal of Medicine
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全基因关联分析（GWAS）
在人类全基因组范围 内找出存在的序列变 异，即单核苷酸多态 性（SNP），从中筛选 出与疾病相关的SNPs。
患者全基因组范围内 检测出的SNP位点与对 照组进行比较，找出 所有的变异等位基因 频率，从而避免了像 候选基因策略一样需 要预先假设致病基因。
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SJS-TEN
Stevens–Johnson综合征（SJS）：先出现类似流行 性感冒的前驱症状，包括发烧、喉咙痛、头痛， 接着在皮肤出现钱币大小的环状纹（标靶病征）， 面积逐渐扩大，随后出现水疱。
毒性表皮坏死综合征（TEN）：典型发病开始为疼 痛性局部红斑，很快蔓延，在红斑上发生松弛性 大泡或表皮剥离。若遇轻度触碰或牵拉可导致大 面积剥离。发生大面积裸露时可伴有疲乏、寒战、 肌痛和发热。病人在24~72小时内发生广泛的糜烂, 包括所有粘膜。此时病情极为严重，受累皮肤类 似Ⅱ度烫伤。可因液体和电解质失衡和多脏器合 并症而导致死亡。
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氨苯砜
为砜类抑菌剂，对麻风杆菌有 较强的抑菌作用，大剂量时显 示杀菌作用。
可以单独使用，也可与其他药 物联合使用，用于治疗感染性 疾病如麻风、疟疾、HIV感染 后卡氏肺囊虫病等，也可用于 治疗以嗜酸性粒细胞或中性粒 细胞增多为主要特征的慢性炎
Emil Fromm (1865–1928） 症性疾病如胞疹样皮炎、脓疱 性皮肤病等。
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SJS
TEN
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研究背景
卡马西平，抗癫痫和促进情绪稳定的药物， 在东南亚国家中是导致SJS-TEN及相关疾病 主要原因。
卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著 相关。
通过对HLA-B*1502病人的筛选，可以降低 卡马西平导致的SJS-TEN的发生。
HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用 （台湾）
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第6号染色体
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东南亚地区.
HLA-B15 等位基因在中国南部最普遍
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卡马西平
适应症： 1癫痫发作 2.三叉神经痛和舌咽神经痛发作 3.预防或治疗躁狂-抑郁症 4.中枢性部分性尿崩症 5. 酒精癖的戒断综合征
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HLA-B*1502
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医学pபைடு நூலகம்t
研究结论
携带有HLA-B*1502等位基因的病人的确定 及对该类病人避免使用卡马西平可以有效 降低卡马西平诱导产生的SJS-TEN的发生。
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HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征
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研究方法
从23家医院招募的4877名未服用卡马西平 的患者，对其外周血进行DNA测序看是否携 带HLA-B*1502等位基因。对携带HLAB*1502等位基因（7.7%）的病人，建议其 不要服用卡马西平，改用其他药物替代。
对不携带HLA-B*1502等位基因（92.3%）的 病人建议其服用卡马西平。电话回访每周
一次共两个月看是否有反应。对照组是SJSTEN历史上估计的发生率。
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研究结果
4.3%的患者发生轻微皮疹；0.1%的患者发生 弥漫性皮疹。服用卡马西平的HLA-B*1502 阴性患者没有一例发生SJS-TEN。相反，卡 马西平诱导的SJS-TEN历史发生率（0.23）转 化过来应该有十例病人发生（P<0.001）。
单核苷酸多态性位点的分布是不 均匀的；单核苷酸多态性位点在 非编码区比在编码区更常见；或 者一般来说，是自然选择发挥着 作用，倾向于保留最利于遗传适 应性的单核苷酸多态性位点。
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人类白细胞抗原（HLA）
组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类：
第一类是移植抗原，负责排斥外来的组织，存在 于杀伤性T淋巴细胞中，为细胞介导的免疫反应所 必需，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C；
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氨苯砜超敏综合征
氨苯砜(DDS)超敏综合征是在服用DDS后出 现的一组以发热、皮疹、肝损害、黄疸、 淋巴结肿大及溶血性贫血为主要表现的综 合征，是DDS所致的相对少见的严重药物不 良反应。如果处理不及时、不正确会因肝 功能衰竭很快死亡。
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研究背景
氨苯砜用于感染与炎性疾病的治疗， 0.5%～3.6%接受该药治疗的患者可发生氨 苯砜超敏综合征，报告的与之相关的死亡 率为9.9%。迄今尚无用于预测氨苯砜超敏 危险的检测方法。