持续稳定性考察管理
稳定性考察管理规程
标准管理程序—质量管理文件编号：SMP-QM-QA-012 页号： 1 / 11稳定性考察管理规程版本号：03执行日期：2016.03.10起草人审核人审核人审核人审核人批准人部门姓名签名日期颁发部门：质量部副本编号：部门名称副本编号部门名称副本编号部门名称副本编号页号： 2 / 11稳定性考察管理规程版本号：03执行日期：2016.03.10一.目的：本文件旨在规范稳定性考察管理，通过持续稳定性考察的目的为在有效期内监控已上市产品的质量，以发现产品与生产相关的稳定性问题，并确定产品能够在标示的储存条件下，符合质量标准的各项要求；或通过稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。
二.范围：本文件中的持续稳定性考察适用于已上市的产品；稳定性研究（包括影响因素试验、加速试验和长期试验）适用于新产品研究或与已上市产品相关的重大变更需做的稳定性考察。
三.职责：1.QA●负责起草稳定性考察计划/方案/报告；●负责监督稳定性考察计划的执行；●负责对稳定性考察期间异常情况的及时调查处理；●负责稳定性考察档案的建立和保存。
2.QC●负责审核稳定性考察计划/方案/报告；●负责稳定性考察试验样品的管理；●负责进行稳定性考察样品的分析；●负责对稳定性考察期间异常情况的及时调查处理。
3.QA经理●负责批准稳定性考察计划/方案/报告；●确保按本程序规定实施稳定性考察。
页号： 3 / 11稳定性考察管理规程版本号：03执行日期：2016.03.10四.定义：1.药品稳定性药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
2.有效期表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。
超过这一期限则不应当使用。
3.影响因素试验影响因素实验包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，是在比加速试验更激烈的条件下进行。
GMP对持续性稳定性考察等的要求
GMP对持续性稳定性考察等的要求持续稳定性考察的目的有哪些？持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
1持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容：（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；（三）检验方法依据；（四）合格标（五）容器密封系统的描述；（六）试验间隔时间（测试时间点）；（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
2企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。
必要时，应当采用适当的统计学方法。
（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因。
（H）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生。
（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性。
（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录。
（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人。
（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。
3企业至少应当对下列情形进行回顾分析（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（H）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态; （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。
稳定性考察操作规程
一、目的：建立稳定性考察操作规程，规范稳定性考察方法。
二、范围：本规程规定了稳定性考察方法和操作要求；适用于物料及产品的稳定性考察。
三、职责：质量控制科负责人、质量控制科技术员、质量控制科检验员对实施本标准负责。
四、内容：1 制定年度持续稳定性考察计划1.1 质量控制科负责人于每年12月份根据下一年度的生产计划制订第二年的《年度持续稳定性考察计划》，确定第二年度持续稳定性考察程序的品种。
并交质量管理负责人审核批准。
2 各品种持续稳定性考察方案的制定2.1 质量控制科技术员应在收到持续稳定性考察的申请单后1周内完成该品种持续稳定性考察方案的编写工作，并交质量控制科负责人审核，质量管理负责人批准。
2.2 持续稳定性考察方案的内容2.2.1 需进行考察产品的名称、规格、考察批次数。
2.2.2 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，或采用持续稳定性考察专属的检验方法。
2.2.3 检验方法依据。
2.2.4 合格标准。
2.2.5 容器密封系统的描述。
2.2.6 试验间隔时间。
2.2.7 贮存条件或试验条件采用《中国药典》规定的稳定性试验标准条件。
2.2.8 检验项目，为产品质量标准所包含的全部项目，如检验项目少于产品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
2 各品种持续稳定性考察样品量2.1 影响因素试验需1个批次，加速试验和长期试验需3个批次（或至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。
）。
3 各品种持续稳定性考察项目3.1 产品持续稳定性考察项目：产品持续稳定性考察项目表3.2 中间产品、待包装产品持续稳定性考察项目除装量外均按3.1项执行。
4 持续稳定性考察方法4.1 影响因素试验4.1.1 高温试验：供试品开口置密封洁净容器中，在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样检测有关指标。
如供试品发生显著变化，则应在40℃下同法进行试验。
如60℃无明显变化，则不必进行40℃试验。
4.1.2 高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于温度25℃，相对湿度 90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测有关指标。
稳定性考察管理规程
1、目的稳定性考察目的是考察产品在温度、湿度的影响下随时间变化规律，为医疗器械的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。
并且通过持续稳定性考察测量在有效期内监控已上市医疗器械的质量，并发现医疗器械与生产相关的稳定性问题，确认医疗器械能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2、适用范围适用于公司新产品、重大变更（主要供应商、工艺改变、主要设备变更）产品、生产和包装有重大偏差的产品进行稳定性考察。
3、职责3.1质量部按本规程制定年度稳定性考察计划，并按照稳定性考察计划严格执行。
3.2检验员负责对需要进行稳定性考察的样品进行检验。
3.3质量部负责人对稳定性试验中出现的异常情况进行处理和撰写总结，评估、监督、检查执行情况。
3.4管理者代表应了解稳定性考察的结果并定期做稳定性考察总结报告。
4、工作程序4.1基本要求4.1.1对稳定性考察的品种应有考察方案。
4.1.2稳定性考察的时间应涵盖医疗器械有效期，考察方案至少包括以下内容；①每个产品的考察批次；②检验项目、检验方法及检验方法依据；③产品技术要求；④试验间隔时间，稳定性试验贮存条件。
4.2稳定性试验4.2.1试验方式①加速试验（预测样品的有效期或偏差或变更、验证需要时）此试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速产品化学或物理变化，探讨医疗器械的稳定性，为医疗器械评审、包装、运输及贮存条件提供必要的资料。
②长期试验长期试验是在接近医疗器械的实际贮存条件下进行，其目的是为制定医疗器械的有效期提供依据。
在留样间放置至有效期失效后1个月。
分别在0个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月，按稳定性考察项目进行检测，将结果与0个月比较，已确认医疗器械在加速试验时的有效期是否合理。
4.2.2以下情况进行稳定性考察①新品种：正式投产后前三批产品进行加速、长期稳定性试验考察。
②重大变更：当生产工艺、生产线或关键生产设备等变更，而这些变更会影响产品稳定性时，变更后的前三批进行加速、长期稳定性试验考察。
药品持续稳定性考察管理制度
药品持续稳定性考察管理制度1质量部QA每年的年末制定下一年的年度稳定性考察计划，生产的品种，每种规格、每种内包装形式的药品，每年考察一个批次，如遇以下情况，持续稳定性考察应当额外增加考察批次，如重大变更、或生产和包装有重大偏差的药品以及重新加工、返工或回收的批次应当列入稳定性考察。
所考察批次采取随机抽取的方式。
经质量部负责人批准后，年度稳定性考察计划即被启动。
2 QC主管制定每种药品稳定性考察方案，考察时间应当涵盖药品有效期，考察方案至少包括以下内容：2.1每种规格、每种生产批量药品的考察次数；2.2产品介绍、包含包装形式及有效期；2.3相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的方法；2.4检验方法依据；2.5合格标准；2.6试验间隔时间（试验时间点）；2.7容器密封系统的描述；2.8储存条件2.9检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
稳定性考察方案交QA主管审核，质量部长批准后实施。
3 QC取样人员负责用于稳定性考察样品的取样，标识后放入药品稳定性试验箱内存放。
持续稳定性考察样品留样量，由质量部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更。
4 QC人员按稳定性考察计划的时间按时将样品取出，进行相关项目的检验，并将试验结果记录。
剩余样品继续存放于稳定性试验箱中，直至整个稳定性考察期结束。
所有留样样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取走，除留样观察外，不得动用。
企业终止药品生产或关闭，应当将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时随时取得留样。
5稳定性考察试验箱及其他检验设备按设备管理规程进行维护、维修、校准及确认。
6稳定性考察试验结束后，QC主管根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，及时撰写总结报告，并经质量受权人批准后保存在质量部。
稳定性报告必须包括以下内容：6.1所选的批次6.2产品性能的汇总介绍6.3产品有效期6.4批次生产息6.5分析实验和质量标准6.6实验结果6.7结论6.8适当的趋势分析和统计分析。
持续稳定性考察工作对制剂质量管理的重要性
１ 长 期 稳 定 性 考察 数 据 汇 总
我公司按“ 留样 及稳 定性 考察 管理 标准 ” 求 … ： 年 要 每 对每个品种 、 格按 不同内包装形式 留样一批 进行稳定性 考 规 察， 考察至有效期期满 。贮存 条件 采用与药 品标示贮存 条件
相 对应的《 中国药典》 长期稳定性试验 的标准条件 ； 分别 于 ０
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产品持续稳定性考察管理规程
产品持续稳定性观察管理规程1目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量等的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2范围：适用于公司产品、新产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品需要进行的稳定性考察。
3职责：质量部相关人员对其实施负责。
4内容：4.1质量部设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按规定数量留样，填写“留样登记台账”（即留样样品观察记录），并及时做好“持续稳定性考察记录”。
4.2产品持续稳定性考察的分类：4.2.1为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；4.2.2为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察；4.2.3由其他原因引起公司产品需要进行的稳定性考察。
4.2.3.1重大变更或生产和包装有重大偏差的药品；4.2.3.2任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次；4.2.3.3改变主要物料供应商时所作验证的批次。
4.3产品稳定性考察样品批次的规定：4.3.1为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品；4.3.2公司新产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
4.3.3为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。
所考察批次采取随机抽取的方式。
4.3.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次。
4.3.4.1任何采用非正常工艺重新加工、返工或有回收操作的批次，均需做持续稳定性考察。
4.3.4.2改变主要物料供应商时所作验证的批次，均需做持续稳定性考察。
4.4持续稳定性考察样品留样量：4.4.1持续稳定性考察样品留样量，由质量部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更。
持续稳定性考察管理规程
目的：通过持续稳定性考察可以检测在有效期内药品的质量，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
适用范围：适用于正式生产的产品、中间产品、原料、主要辅料等稳定性考察。
人：质量控制实验室负责人及有关人员对本规程的执行负责。
责任内容： 1 持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2 持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。
但也需兼顾待包装产品。
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。
3 稳定性考察方案：考察方案应涵盖药品有效期；3.1每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；3.2制定考察项目、检验方法依据及合格标准；3.3容器密封系统的描述；3.4考察周期及检验频次；3.5贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药药典》规定的3.6长期稳定性试验标准条件）。
4 稳定性考察留样原则及批次数量：产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售4.1产品均要分别留样进行长期稳定性考察。
生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每4.2年应当留取一批进行持续稳定性考察。
有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
改变原辅料、4.3与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。
重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。
4.4考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。
4.54.6 为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次，常规产品每年抽取1-3批。
即每年生产量少于10批考察1批，产量10-25批的，考察2批，产量超过25批的考察3批。
持续稳定性考察管理规程
持续稳定性考察管理规程你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条款。
任何对本文件的目的、范围、责任、内容、附件的改变都必须起到改善的作用，并详细记录文件的修订及变更历史，并且在执行以前必须取得批准，下表仅记录修订的主要内容。
1 目的规范产品和物料的持续稳定性考察管理。
2 范围适用于本公司所有产品的持续稳定性考察。
3 责任质量部负责人、QC主管、留样管理员。
4 内容4.1 持续稳定性考察目的4.1.1 在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
4.2 稳定性试验设备要求4.2.1 用于持续稳定性考察的设备（如稳定性试验箱）应定期按照《检验仪器确认管理规程》（SMP-QC-031）进行确认及维护；4.2.2 定期请第三方检定机构进行检定；4.2.3 存放稳定性试验设备的房间应能满足该设备运行的条件，如确保有稳定电源；当环境温湿度不满足该设备运行条件要求时应采取相应措施。
4.2 持续稳定性考察计划4.2.1 留样管理员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度持续稳定性考察计划，关制订具体实施方案；一般情况下，每种规格、每种内包装形式的药产品每年考察一个批次，除非当年没有生产，除此之外有以下情况也应当进行持续稳定性考察：（1）如当年有重大变更（如更换主要生产设备或主要物料）或生产和包装有重大偏差的产品，包括返工产品；（2）新产品正常批量生产后前三批产品；（3）更换主要物料供应商。
4.3 持续稳定性考察方案及实施4.3.1 考察方案包括以下内容：(1)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；(2)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法；(3)检验方法依据；(4)合格标准；(5)容器密封系统的描述；(6)试验间隔时间；(7)贮存条件；(8)检验项目。
4.3.2 持续稳定性考察的实施化验室设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按《持续稳定性考察方案》规定的数量留样，填写持续稳定性考察台账，并及时做好持续稳定性考察记录。
产品持续稳定性考察管理规程
产品持续稳定性考察管理规程目的：建立产品持续稳定性考察管理规程，规范产品长期稳定性试验工作。
适用范围：适用于本公司中药饮片的持续稳定性考察管理。
责任人：质量监督员QA和质量检验员QC对本规程负责。
内容：1持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如浸出物和含量的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。
例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。
此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
3质量管理部指定质监员QA为产品持续稳定性考察的负责人，质监员QA应根据产品生产批量情况，制定《产品持续稳定性考察方案》，考察数据记录于《持续稳定性考察考察记录》中。
4持续稳定性考察的时间应当在中药饮片放行后2～3年内，考察方案应当至少包括以下内容：4.1每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；4.2相关的检验方法；4.3检验方法依据；4.4合格标准；4.5容器密封系统的描述；4.6试验间隔时间（测试时间点）：在2～3年考察期间内，分别于3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、30个月直到36个月，各进行考察一次。
第3个月只观察外观性状（包括形状、色泽、质地、气味等），第6个月、9个月除观察外观性状之外，还要做水分测定，第12个月、18个月观察外观性状、鉴别和检查水分，从第24个月起，则按内控质量标准进行全检；4.7《中国药典2010年版一部》规定的贮存条件；4.8检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
5通常情况下，首次生产时连续作三批的持续稳定性考察；长期生产每年每个规格一批作持续稳定性考察；有以下特殊情况的应额外增加持续稳定性考察批次数：重大变更或生产和包装有重大偏差；重新加工、返工或回收的批次。
持续稳定性考察管理规程
持续稳定性考察一．持续稳定性考察的概念、内涵二．持续稳定性考察的程序（8点）1.要求考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。
通常情况下，每种规程、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当所没有生产。
2.稳定性考察计划质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。
对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。
任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
3.稳定性考察方案应涵盖药品有效期，至少应包括以下内容：①每种规程、每种生产批量药品的考察年批次：②产品介绍，包含包装形式及现有有效期；③相关的物理、化学、微生物的检验方法，可以考虑稳定性考察专属的检验方法；④检验方法依据；⑤合格标准；⑥试验间隔时间（测试时间点）；推荐每年进行，至少在有效期的开始、中间和结束点进行；⑦容器密封系统的描述；⑧贮存条件：市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。
⑨检验项目，如检验项目少于成品质量标准所含的项目，应当说明理由。
4.持续稳定性考察的实施；5.持续稳定性考察样品留样量；6.持续稳定性考察样品储存环境；7.持续稳定性考察留样样品的保存期；8.稳定性考察阶段性报告及结论。
三．持续稳定性考察的内容（12点）1.质量部设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按规定数量留样，填写留样登记台账（即留样样品观察记录），并及时做好持续稳定性考察记录。
2.产品持续稳定性考察的分类：⑴为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；⑵为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察；⑶由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察。
持续稳定性考察管理规程(完整资料).doc
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范围：主要适用于市售包装药品以及待包装产品。
主责：质量部、质量控制实验室。
释义：关联：正文：1 持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2 持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。
但也需兼顾待包装产品。
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
3 稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。
3.1 考察方案应涵盖药品有效期；3.2 每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；3.3 制定考察项目、检验方法依据及合格标准；3.4 容器密封系统的描述；3.5 考察周期及检验频次；3.6 贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。
4 稳定性考察留样原则及批次数量：4.1 产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。
4.2 生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。
4.3 有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。
4.4 重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。
4.5 考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。
5 产品稳定性考察试验计划：5.1 根据每年的生产情况，按要求填写每个品种“产品稳定性考察试验计划表”，按照计划进行稳定性试验管理。
持续稳定性考察管理规程
６.1.持续稳定性考察定义
药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期内产品的质量，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
范围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关工艺改进;重要原辅料变更;以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性考察。
责任:本文件由化验室负责起草,化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程的实施。
正文：
１稳定性考察原则
研发阶段:应进行全面的稳定性试验,以得到注册所需所有数据。此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。
5. 长期稳定性试验
5.1.长期稳定性试验以接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药品的有效期提供依据。
５．2.长期稳定性试验的条件一般为:温度25±２℃，RＨ：６0±5%；取样时间为:0个月,3个月，6个月,9个月,1２个月,18个月，２4个月,36个月；可继续延长至产品质量发生变化为止,检测项目:按稳定性重点考察项目进行检测;据实测数据的的分散性按9５％可信限进行统计分析,得出合理有效期;如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限；若差别较大，则取其最短的为有效期;如数据稳定,则不作统计分析。
持续稳定性考察管理规程
———————————————————————————————— 作者:
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药品持续稳定性考察管理规程(含表格)
药品持续稳定性考察管理规程（ISO9001-2015/GMP）1.0总则1.1制订本规程的目的是考察原料或产品的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。
1.2范围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关工艺改进；重要原辅料变更；以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性考察。
1.3责任：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程的实施。
1.4稳定性考察原则研发阶段：应进行全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。
已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性。
2.0稳定性考察分类a.影响因素试验b.加速稳定性试验c.长期稳定性试验d.持续稳定性试验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性试验。
批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性试验、以及特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。
3.0影响因素试验影响因素试验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件，供试品用1批进行，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进行高温试验、高湿度试验、强光照射试验。
3.1.高温试验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。
如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。
3.2.高湿试验供试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
检测项目应包括吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
持续稳定性考察管理规程
目的：通过持续稳定性考察可以检测在有效期内药品的质量，并确定药品能够在标示的存条件下，符合质量标准的各项要求。
适用范围：适用于正式生产的产品、中间产品、原料、主要辅料等稳定性考察。
责任人：质量控制实验室负责人及有关人员对本规程的执行负责。
内容：1 持续稳定性考察的目的：是在有效期内监控药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2 持续稳定性考察对象：主要针对市售包装药品。
但也需兼顾待包装产品。
还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。
3 稳定性考察方案：每个品种需要制定考察方案，考察方案应由质量受权人批准执行。
3.1 考察方案应涵盖药品有效期；3.2 每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；3.3 制定考察项目、检验方法依据及合格标准；3.4 容器密封系统的描述；3.5 考察周期及检验频次；3.6 贮存条件（采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。
4 稳定性考察留样原则及批次数量：4.1 产品批准上市后首次生产的前三批验证产品，对不同包装材料及包装规格的销售产品均要分别留样进行长期稳定性考察。
4.2 生产第二年起各年的产品，对生产的每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当留取一批进行持续稳定性考察。
4.3 有重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
改变原辅料、与药品直接接触的包装材料变更、生产工艺、主要生产设备及其他影响药品质量的主要因素变更时，应当对变更实施后生产的药品留样三批进行加速试验和长期稳定性试验。
4.4 重新加工、返工或回收的批次，也应当留样进行加速试验和长期稳定性试验。
4.5 考察样品留样数量：按照取样频次、考察项目、考察期内所需的全检量。
4.6 为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次，常规产品每年抽取1-3 批。
持续稳定性考察管理规程
1.目的:考察药品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化情况，并在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量等的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2.范围：适用于本公司产品、新产品的持续稳定性考察。
3.责任：♦化验室检验人员负责样品的取样和考察工作。
♦化验室负责人负责稳定性实验的监督管理工作♦质量管理科负责人负责稳定性实验的管理工作4.内容:4.2持续稳定性考察的条件和考察批次♦为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续考察三批样品；♦公司新产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
♦为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次，每年至少考察一批，除当年没有生产外。
♦重大变更或生产和包装中有重大偏差的药品需考察。
包括：♦任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均须做持续稳定性考察;♦改变主要物料供应商时前三批需做持续稳定性考察；♦生产工艺变更后生产的前三批需做持续稳定性考察。
4.3建立稳定性试验方案♦QA应负责建立产品的稳定性试验方案，由质量管理科科长批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；同时注明样品包装，要求所用材料和封装条件及厚度等模拟市场包装。
♦考察对象和批次•针对4.2第一条款所叙述情况进行稳定性试验的产品，一般破坏性试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行；针对4.2第二条款的情况，只需进行加速和长期试验，其它条款的情况只需进行长期试验。
•考察项目：依据《中国药典》2010版二部《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。
•检测时间的规定：•取出时间：一个月加速绝不允许提前和推迟：两个月允许土 1 天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±4周。
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持续稳定性考察管理
1.持续稳定性考察对象和批次：
1.1持续稳定性考察主要针对已放行的市售包装饮片，同时也包含储存时间较长的中间产品、待包装品，每种规格、每种内包装形式的成品饮片，至少每年应考察1个批次，除非当年没有生产；
1.2所生产的品种原则上均需进行稳定性考察，鉴于中药饮片品种较多，故选择的考察重点是大宗的、容易发生质量变化的品种。
考察的品种可按质量变化的情况选取有代表性的品种分批进行，确保稳定性考察工作的实际操作性。
1.3发生重大变更或生产和包装有重大偏差的成品应列入持续稳定性考察，发生重大变更后至少考察变更后1个批次，凡有生产和包装重大偏差的批次均应进行考察；
1.4任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，均应进行持续稳定性考察，除非已经有过验证和稳定性考察；
1.5储存时间较长的中间产品、待包装品持续稳定性考察由质量管理部根据具体品种的储存情况决定。
2.持续稳定考察计划：
2.1年度计划：年底由质量管理部制定下年度的《年度产品持续稳定性考察计划》，内容包括：组织与分工、考察品种规格范围、批次计划、质量标准、考察项目、试验设备条件、检验周期、留样数量、考察数据分析与报告要求、考察中发现不符合质量标准的结果或重大异常趋势的调查要求等。
质量管理部负责人审批《年度产品持续稳定性考察计划》；
2.2增补计划：在日常管理中如发生重大变更、偏差或采用了非常规工艺生产的品种，或公司生产情况与年初制定的持续稳定性考察计划有出入而需要调整，由质量管理部及时拟定持续稳定性考察的增补计划。
3.持续稳定考察方案：质量管理部应根据《年度产品持续稳定性考察计划》要求列出持续稳定性考察方案，考察方案应涵盖药品的有效期，其内容包括：品名、规格、考察批次、检验方法、检验方法的依据、合格标准、包装描述、试验周期、储存条件、检验项目（如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由）。
4.持续稳定性考察工作流程：
4.1取样员在抽取样品时根据批准的持续稳定性考察计划一并抽样，交给留样管理员，留样管理员收到样品后应在《持续稳定性考察登记台账》上及时登记；留样管理员负责持续稳定性考察样品的保管、分发；
4.2持续稳定性考察样品不同于留样观察样品，须保存在稳定性考察箱中；
4.3样品应按品种、规格、批号分别整齐排列于柜中，每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别。
4.4持续稳定性考察样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件（温度：25±2℃，RH：60±10%）一致，并注意监测稳定性考察箱的温湿度变化，确保温湿度不产生大的偏移。
4.5留样管理员按持续稳定性考察方案确定的检测周期，将样品交QC负责人安排检验，检验员应及时检验，如实做好检验记录，并出具检验报告；检验记录及检验报告交质量负责人。
4.6质量部负责人应根据检验结果按年度定期撰写阶段性总结报告；完成某个批次的持续稳定性考察计划后，应根据全部的数据资料撰写总结报告。
阶段性报告及总结报告均应及时报送质量负责人；
4.7若在市售包装所标明的有效期内，持续稳定性考察检验中发现不符合质量标准的结果或有重大异常趋势的情况，应及时报告质量负责人和质量受权人，由质量管理部组织进行彻底调查。
对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。
5.持续稳定性考察项目及有效期的确定：
5.1公司通过对饮片持续稳定性考察确定产品有效期，确定有效期应留有安全余地，有效期应比最早出现质量变异的考察期短至少3个月；
5.2成品饮片的持续稳定性考察项目一般包括性状、水分、浸出物、酸败度、挥发油、含量测定、微生物限度等项目。
其中，性状观察中要特别注意霉变、虫蛀、风化、潮解、走油等质量变异情况，如在贮存条件均符合规定的条件下出现质量变异情况，可停止持续稳定性考察，撰写持续稳定性考察报告，即可确定该品种的贮存期；与稳定性无关的检验项目或在储存过程中不会发生变化的项目不做考察，包括真伪鉴别、薄层鉴别、灰分测定、重金属、二氧化硫残留量等。
5.3含量测定及微生物检验在留样质量状态无变化的情况下要求于0个月、12个月、24个月、36个月进行考察，直到含量低于法定标准或微生物限度超过法定标准，即可结束考察，撰写持续稳定性考察报告，作为制定有效期的依据。
6.持续稳定性考察检验周期一般要求：
如考察方案中无特别规定，一般每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月、18个月、24个月、36个月取样按持续稳定性考察项目进行检测，将结果与0个月比较，以确定产品的有效期。
检验结果记录在《持续稳定性考察检验台账》上。
7.持续稳定性考察样品留样量：按照持续稳定性考察计划规定的数量留样，一般每批成品饮片留样量至少为一次全检量的7倍量。
8.稳定考察记录及报告由质量管理部整理归档，长期保存。
企业如终止饮片生产或关闭，应当将留样及资料转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时随时取得留样及考察的档案资料。
9.持续稳定性考察结束，如有剩余样品做销毁处理。
10.相关表式
10.1《年度产品持续稳定性考察计划》
10.2《持续稳定性考察登记台账》
10.3《持续稳定性考察检验台账》。