有机合成工艺小试到中试放大之关键知识分享

有机合成工艺小试到中试放大之关键

有机合成工艺小试到中试放大之关键

在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工艺条件。

一、研发到生产的三个阶段

1小试阶段：开发和优化方法

2、中试阶段：验证和使用方法

3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证

注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一

二、小试阶段

对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。

1研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。

2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。

3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回

收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

4、安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。

三、中试阶段

1中试与小试的区别

小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。

2、为何要中试

（1）规模不同

（2）原料来源不同

（3）搅拌方式不同

（4）热量的传递方式不同

（5）反应器的材质不同

3、中试放大的目的

中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究

确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。

4、中试放大的重要性

中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化水平。

中试放大是研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。

5、中试放大阶段的任务

（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。

（2）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。

（3）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。

（4）设备材质和型号的选择。

（5）确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。

（6）搅拌器型式和搅拌速度的考察。

（7）加热/冷却载体的类型及要求（蒸汽、热水、冷盐水）

（8）提出“三废”的处理方案

（9）原材料、中间体的物理性质和化工常数的测

（10）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法

(11)确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

(12消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。

(13)提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。

小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。

修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。

6、中试放大的方法

(1)经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。

(2)相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。

(3)数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。

7、进行中试要具备的条件

(1)小试收率稳定，产品质量可靠。

(2)各步反应的工艺过程及工艺参数已确定(如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等)。

(3)对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定(晶型、溶残)。

(4)小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定。

（5）必要的材质腐蚀性试验已经完成。

（6）已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。

（7）进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。