生物文献翻译--2015-1-21

rSNPs DNA中的功能元件，包括启动子，增强子，沉默和绝缘体能破坏，创建，改变或修改基序序列的转录因子，导致废止，诱导，增加或减少的结合。因此，在转录因子结合位点rSNPs可能导致改变的定位，定时和基因表达水平，并最终影响疾病易感性。各种生物信息学工具，已开发来估计转录因子通过计算对数比值结合概率的含有SNP（Matys等人，2003成对的DNA基序序列的结合的等位基因之间的相关度的差;。桑德林等人，2004;麦金太尔等人，2010;托马斯- Chollier等，2011）。如电泳转移测定（EMSAs），染色质免疫沉淀（ChIP）和萤光素酶报道构建体的标准技术被广泛用于评估基因转录和装订rSNPs的影响。染色质构象捕获（3C）和荧光原位杂交相关的方法被用作补充实验，以直接验证在三个维度，诸如增强子- 启动子相互作用的SNP效应。此外，在体内SNP和它的功能性产品之间的因果关系，可以通过关联与人类样品中靶基因/蛋白质表达的基因型（Civelek和Lusis，2014）进行测试。用于在疾病的SNP或基因的作用的最终证明需要的实验证据的动物模型（Edwards等人，2013年）。

许多疾病可以归因于等位基因特异性转录因子结合。增强子是最丰富的调控序列，也常常细胞类型特异性。个SNP通常靶向增强剂受转录因子。所述的SNP rs1801282（基因Pro12Ala）在过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）基因与BMI相关联，空腹胰岛素和胰岛素敏感性（沃伊特等人，2010）。单核苷酸多态性rs4684847位于6.5kb的所述PPARG2特异性启动子的上游，并且是在完美的LD与rs1801282。在rs4684847Ç风险等位基因抑制PPARG2表达由成对相关同源框1（PRRX1）的结合，而rs4684847 T等位基因降低PRRX1的结合能力，并因此保持PPARG2表达更高水平的（Claussnitzer等人，2014年）。FTO的内含子内的SNP是与风险为肥胖症和T2D在多个GW ASs增加有关。这是值得的肥胖相关的单核苷酸多态性与IRX3表达相关，但不是FTO，在人类的大脑。观察Irx3缺陷小鼠的体重将25％至30％的减少，而对显性失Irx3的形式下丘脑表达再现Irx3缺陷型小鼠的代谢表型，这表明IRX3是一个功能性靶肥胖相关在FTO的SNP（Smemo等人，2014年）。的SNP rs12740374在1p13基因座，其与血浆LDL-C的较低等级相关联，通过创建一个C / EBP结合位点上调的分拣蛋白1（SORT1）基因的肝表达水平（Musunuru等人，2010）。值得一提的是，SORT1是SNP rs12740374的第四最接近基因。同样地，单核苷酸多态性rs10811656和rs10757278，这是与冠状动脉疾病（CAD）相关联的风险等位基因，改变相同的信号转导和转录（STAT）的DNA序的活化剂，以减少STAT1在人血管内皮细胞结合，致使该差分所述CDKN2B反义RNA1基因的表达（Harismendy等人，2011年）。

充当本地eQTLs启动子内的SNP也可以改变转录因子结合导致对差分靶基因的表达。例如，单核苷酸多态性rs1552224和rs11603334，这是在完成的LD彼此，强烈禁食胰岛素原和T2D 关联,. rs11603334的胰岛素原减少，T2D风险C等位基因，靠近ARAP1发起人之一，减少胰岛β细胞的转录调控因子PAX4和PAX6的结合，表现出2倍于人类更高的转录活性比T 等位基因和较高的ARAP1表达胰岛样杂rs11603334（古莎等人，2014年）。在CDC123/ CAMK1D基因常见SNPs强烈与T2D在东亚，南亚和欧洲相关。风险T等位基因引线的SNP rs11257655的表现出更大的转录活性比在T2D相关的细胞类型的非风险等位基因C和等位基因特异性结合FOXA1和FOXA2，提供在这GW AS轨迹的新的分子机制（Fogarty的等，2014年）