遗传病的临床识别

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遗传代谢病
（inborn errors of metabolism）
• 遗传性生化代谢缺陷的总称，因基因突变，导致与蛋白质、碳水化合 物、脂肪、类固醇、维生素代谢、金属离子等代谢有关的酶或转运蛋 白缺陷，使得代谢通路受阻致病
小分子代谢异常
• 蛋白质 (氨基酸) • 有机酸 • 脂肪酸 • 碳水化合物 • 胆固醇和类固醇 • 脂类代谢 • 嘌呤和嘧啶 • 金属代谢 • 血红素代谢 • 维生素，辅酶和辅助因子 • 糖基化 • ------
肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症 肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症 肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 2,4-二烯酰辅酶A脱氢酶缺乏症 三功能蛋白缺乏症
体和等臂染色体等大片段结构改变) • 染色体病还分为常染色体病和性染色体病两大类
染色体显带分辨率
临床细胞遗传学实验室对染色体显带分辨率要求
320 HBPS 400 HBPS
550 BPHS
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荧光原位杂交 (FISH)
21－三体综合征
Turner 综合征 颈蹼
遗传代谢病
常见的遗传代谢病种达500种以上，多数疾病危害严重，临床缺乏 特异性表现，
• 不能早期识别和治疗，容易导致患儿的残疾，甚至死亡，产生 纠纷。
遗传病的临床识别
---------儿科医生的新挑战
• 遗传病具有先天性、终身性和家族性的特征 • 发病时间：胚胎-新生儿、婴儿、儿童、青少年、成人、老人 • 种类繁多，涉及全身各个系统，分散在各临床专业 • 危害严重，导致智力和体格发育落后、畸形、代谢异常，神经
部分基本代谢物检测可提示：低血糖，酸中毒，高血氨，高乳酸， CK增高
影像学检查：头颅CT或MRI缺乏特异表现
诊断需在常规检查基础上，通过生化、酶学或基因突变分析，对 机体异常代谢产物、酶活性或基因缺陷进行确诊
由于生化和分子遗传学的发展，以往许多未被认识的遗传代谢病逐 渐得以认识，更多的疾病可治疗
4. 线粒体遗传病：按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺 陷、特殊类型的糖尿病等有关
遗传病与遗传代谢病
• 遗传病： 是指由遗传物质发生改变引起的疾病，包括染 色体病、单基因病、多基因病等。
• 遗传代谢性疾病（inborn errors of metabolism，IEM） 是一组遗传性生化代谢缺陷的总称，为单基因遗传病，因 基因突变，导致与代谢有关的酶或转运蛋白缺陷，使得代 谢通路受阻，而出现临床症状。
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生化代谢物测定
• 三氯化铁试验 • 细菌抑制法 • 放射免疫法 • 酶联免疫吸附法 • 酶免疫荧光分析法 • 高效液相色谱法 • 时间分辨免疫荧光分析法 • 光谱分析法 • 荧光分析法 • 串联质谱法 • 气相色谱质谱 • 酶活性测定 • 各种大型生化仪
遗传代谢病的代谢物、酶和基因
有机酸尿症，约占新生儿高氨血症的30%，包括丙酸或 甲基丙二酸血症
高胰岛素-高氨血症综合征(HIHA; 谷氨酸脱氢酶缺乏症)
严重肝功能损害
乳酸升高
正常值：
血液 <2.1 mmol/l
采血方法： 不扎止血带（头皮，静脉插管）或动脉血，儿童须处于放
松状态
代谢性原因： • 线粒体呼吸链或三羧酸循环障碍； • 丙酮酸脱氢酶（PDH）或丙酮酸羧化酶缺乏症； • 长链脂肪酸氧化障碍； • 有机酸尿症，生物素代谢障碍； • 糖原贮积病，糖异生障碍 继发性原因 • 最常见的原因：使用止血带或者抽血困难； • 肌肉活动，乳酸可升高到4–6 mmol/l） • 任何严重的代谢性疾病； • 肾小管综合症，高氯血症，泌尿道感染（乳酸尿症）；
欧美资料统计，遗传性代谢病在活产婴儿中总体发病率高达1/5001500 (欧美资料），单个病种发病率低，累计发病率高
临床表现：喂养困难，发育落后、肌张力改变、嗜睡、昏迷、抽搐， 多动症、不明原因的心肌病、肝脾肿大，临床怀疑容易, 作出明确 诊断困难
诊断依赖实验室检查，是临床的疑难杂症
常规试验检测：缺乏特异标志物
二、有机酸血症: 13种
甲基丙二酸血症 丙酸血症 异戊酸血症 戊二酸血症I 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 3-甲基戊烯二酰辅酶A 水解酶缺乏症
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症 生物素酶缺乏症 全羧化酶合成酶缺乏症 - 酮硫解酶缺乏症 丙二酸血症 2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 三、脂肪酸氧化障碍疾病：12种 肉碱转运障碍
细胞器功能失调 • 溶酶体贮积症 • 过氧化物酶体失调 • 线粒体病
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基因组 DNA（基因组学）
转录组 RNA（转录学）
蛋白组 蛋白质（蛋白组学）
代谢组（代谢组学）
代谢组学是研究代谢组在某一时刻细胞内所有代谢物的集合 的一门学科，代谢物反映了细胞所处的环境，这又与细胞的 营养状态，药物和环境污染物的作用，以及其它外界因素的 影响密切相关
• 临床检查： • 游离脂肪酸、尿酮体检测。游离脂肪酸显著增高提示脂肪
分解亢进，血浆酮体正常或降低，提示脂肪酸氧化障碍或 酮体生成障碍 • 乳酸：乳酸增高提示肝损害、糖原分解亢进、糖异生障碍 • 激素：胰岛素、皮质醇、生长激素 • 氨基酸、酰基肉碱谱、尿有机酸谱分析
高氨血症
血氨
新生儿
健康
<110 μmol/l
1．染色体病: 染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失 而引起的疾病
2.单基因遗传病: 种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存 在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变 时才能表现性状称隐性基因,有不同遗传方式
3. 多基因遗传病：疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加 上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如2型糖尿病、高血 压等
β-半乳糖苷酶 芳基硫酸酯酶B β-葡萄糖醛酸酶
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疾病名称
标志代谢物
酶
基因
苯丙酮尿症
苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 PAH
四氢生物蝶呤缺乏症（PTPS） 苯丙氨酸 6-丙酮酰四氢蝶呤 PTS 合成酶
枫糖尿病
Leu­, Val 支链a-酮酸脱氢酶 BCKDHA
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 C6、C8、C10 中链酰基辅酶A脱 ACADM 氢酶
粘多糖病 21-羟化酶缺乏症 先天性甲低
干血滤纸片串联质谱技术检测的疾病谱
一、氨基酸代谢病： 15种
高苯丙氨酸血症 枫糖尿病 氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 瓜氨酸血症I型、II型 精氨琥珀酸尿症 精氨酸血症 高鸟尿氨症血综症合、症高氨血症、同型瓜氨酸 高鸟氨酸血症 同型半胱氨酸尿症 高甲硫氨酸血症 酪氨酸血症I、II、III型 非酮性高甘氨酸血症
尿素 循环
尿素
酰基辅酶A
柠檬酸循 环
电子传递链
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遗传代谢病的遗传方式
IEM的常见遗传方式： 常染色体隐性 （绝大部分）
理解最常见的遗传方式
常染色体显性 （少数）
性染色体遗传：隐性，显性 （少数）
线粒体基因突变引起的母系遗传 （少数）
★父母表型正常，孩子也可能患病； 家族中没有先证者，也不能完全排除
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遗传病的临床识别
上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿科医学研究所 顾学范
2015年11月23日 合肥
遗传病对人类的危害
• 我国出生缺陷发生率在5.6%左右,每年新增出生缺陷数约90万， 患者有结构或功能异常，出生缺陷成为我国重大公共卫生问 题 (中国出生缺陷防治报告,2012.9)
可疑代谢性疾病时 > 200 mol/l
新生儿期以后 健康
50 - 80 mol/l
可疑代谢性疾病时 > 100 mol/l
取 血时 注意 ：不扎止血带，静脉（动脉）标本，冰冻保存并立即检测！
对于所有可疑代谢性疾病的患儿都应及早检测血氨，如果 血氨增高，需再复查血氨
导致高氨血症的原因：
尿素循环障碍：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症,氨甲酰磷 酸合成酶缺乏,瓜氨酸血症等
和肌肉功能障碍，病死率和残疾率均较高 • 病种多，单一遗传病发病率很低，总体在疾病中所占的比例较
高 • 诊断依赖实验室，不同疾病诊断要选择不同方法 • 多数疾病治疗难度大 • 疾病部分防治有效和整体防控困难 • 人群中杂合子携带者的频率和检测挑战
遗传病的分类
根据遗传物质的结构和功能改变的不同，将遗传病分为：
新华医院开展的溶酶体病酶活性检测（1）
1． 粘多糖贮积病
粘多糖贮积病Ⅰ型 粘多糖贮积病Ⅱ型 粘多糖贮积病ⅢA型 粘多糖贮积病ⅢB型 粘多糖贮积病ⅢC型 粘多糖贮积病ⅢD型 粘多糖贮积病ⅣA型 粘多糖贮积病ⅣB型 粘多糖贮积病Ⅵ型 粘多糖贮积病Ⅶ型
α-L-艾杜糖酶 艾杜糖醛酸硫酸酯酶 乙酰肝素-N-硫酸酯酶 α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 乙酰辅酶A：α-氨基葡萄糖乙酰转移酶 N-乙酰氨基葡萄糖硫酸硫酸酯酶 半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶
可筛查的疾病：
• 先天性心脏病 13万
• 21-三体综合征 2.3-2.5万
• 神经管缺陷 1.8万
• 唇裂、腭裂 2.3万
• 先天性听力障碍 3.5万
• 先天性甲状腺功能减低症 7600例
• 苯丙酮尿症
1200例
• 甲基丙二酸血症、枫糖尿病、 丙酸血症、
瓜氨酸血症、肉碱转运障碍、
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症---------
特异性检查 血氨基酸谱、酰基肉碱谱（MS/MS） 尿有机酸谱（GC/MS）、铜蓝蛋白、17-羟孕酮
溶酶体酶活性（针对骨骼异常，智力落后、倒退 ，肝脾肿大、心肌无力等）
D N A测 序、 新一 代基 因测 序、 MLPA、 基因 芯片
疾病确诊或进一步寻找病因
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低血糖
• 任何年龄血糖< 2.6 mmol/l 时为低血糖
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遗传性代异常
疾病的发病 主要与毒性代 谢产物在体内 各部位的储积， 正常代谢产物 的缺乏；以及 体内能量代谢 的异常有关
蛋白质 氨基酸
组织蛋 白
碳水化合物 葡萄糖 果糖 半乳糖
脂肪，脂质 脂肪酸，甘油
糖原合成
糖原
葡萄糖-6-磷酸
肝糖原分解
糖异生
糖酵解
脂肪 合成
乳酸
丙酮酸
脂肪 酸链
尿MPS 17-OHP TSH、FT4
有10型，I型 a-L 10个基因， 艾杜糖醛酸酶 I型 IDUA 21-羟化酶 CYP21A2
过氧化物酶、碘化酪 TTF-I、TTF-2 氨酸脱碘酶、过氧化 PAX8 etc。
氢合成酶等
遗传代谢病诊断技术
• 酶缺陷所引起底物的堆积, 或产物的缺乏，或旁路代 谢产物—生化诊断
• 基因突变导致蛋白结构异常，酶活性下降--酶学诊断 • 遗传物质改变,导致基因突变—基因诊断
遗传代谢病诊断流程
临床代谢紊乱:(中毒性脑病、酸中毒、 高氨血症、黄疸、低血糖、电解质紊乱、 发育倒退、肝脾肿大、肌病、骨病等)
排除感染、缺 血缺氧性脑病
基本检查 特异性检查 酶学检测 分子检测
血尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、血脂、血气分 析、血糖、血氨、乳酸/丙酮酸、电解质、钙、磷 、镁、酮体、尿酸、头颅影像、B超等
• 其他N种遗传代谢病(>600)
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遗传病的临床识别
---------重要性
由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病
• 医生在各个专科门诊，普通病房，重症病房，甚至普通门诊， 儿保门诊，耳鼻喉、眼科、皮肤门诊等，都可能遇到遗传病患 者。
• 在儿科疾病中占有越来越重要的地位，医生对疾病的认识不足， 导致对某些特异的表型、常规实验室检查结果被忽视，错过诊 断的线索。
• 特异性检查：血氨基酸、有机酸、酰基肉碱分析、血浆长 链脂肪酸、铜蓝蛋白、半乳糖、17－羟孕酮等特异性底物 或者产物的测定
• 氨基酸分析: • 氨基酸自动分析仪（AAA） • 高效液相色谱仪 (HPLC) • 串联质谱仪 (Tandem MS)
有机酸及酰基肉碱谱分析: 气相色谱-质谱联用仪 串联质谱仪
一、染色体病
染色体病的临床特征：
①智力低下,生长发育迟缓, 矮小 ②多发性先天畸形:特殊面容、内脏畸形、骨胳畸形、皮 肤纹理改变等 ③性发育异常 • 染色体水平病变特征：累及的基因数目较多，累及多器 官、多系统的畸变和功能改变，症状通常很严重。结构 改变有： • 染色体数目的改变(如单体性、三体性)， • 染色体结构的异常(包括缺失、易位、倒位、环形染色