β-内酰胺类抗生素

分类
天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，
有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床；
半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。
（一）天然青霉素
青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素
结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
II 类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过 革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素G；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。
一、-内酰胺类抗生素的共性
1. 化学结构相似：
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
6 APA
OHH HS
CH3
R1 C N C6
C5 1 2 C
B 4 A 3 CH3
CN
ຫໍສະໝຸດ Baidu
C C O R2
（四）胞壁外膜通透性改变
-内酰胺类 大肠杆菌
OmpF外膜孔道蛋白
突变
OmpF丢失
耐药
进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。
（一）产生水解酶 最常见的机制
金葡菌、大肠杆菌
青霉素酶
绿脓杆菌
-内酰胺酶
（二）酶与药物牢固结合 牵制机制
青霉素 头孢菌素
广谱青霉素 2~3代头孢菌素
+
-内酰胺酶
结合
形成屏障作用
药物滞留膜外
不能与PBPs结合
（三）靶位结构改变
PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2
PBP的量：增加
低、中度耐药
高度耐药
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞 膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶 时则被水解失活；
VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分 稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶 仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。
一、-内酰胺类抗生素的共性
5 . 细菌产生耐药性的机制相同
（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少
第四十章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是：
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
【体内过程】
1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔
间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌；
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
R1 C O
NH 7 O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO -
一、-内酰胺类抗生素的共性
2. 有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性
3. 抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白
（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同；
可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革 兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜 屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素；
3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等
4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线菌
但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定
【临床应用】
首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须 病人对青霉素不过敏。
1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎；
因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素 的消除延长作用时间。
【抗菌作用】
青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。
1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除金葡菌以外）等
2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等
2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清
以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋
球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病