肌无力综合征

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一、 病因学与病理生理学
• 在 Lambert- Eaton 肌无力综合征中，首 要的免疫病理位点就位于电压依赖性的钙 通道(VGCC) 。
• 二价的 IgG 自身抗体交叉结合钙通道，破 坏通道功能，导致运动神经和胆碱能自主 神经末梢的突触前ACh 囊泡释放异常。
• 神经肌肉接头处的量子化ACh 释放的减少， 使得到达肌纤维去极化阈电位的可能性降 低，减少了肌纤维动作电位的发生。
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慨述
发病机制尚未完全阐明 认为其发病与癌毒素、感染、代谢紊乱和
营养障碍无关，可能与自身免疫或癌肿所 引起的免疫反应有关
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病因发病机制
发现有肿瘤神经抗原和抗体存在，认为本 病与自身免疫或免疫反应的异常有关
在许多患者体内查到一些与癌症相关的抗原，即癌相关神经抗原，认 为某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，肿瘤细胞作为抗 原启动机体产生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤肿瘤细 胞，同时也对机体的神经、肌肉组织起到损伤作用，破坏的神经、肌 肉组织，进一步刺激神经、肌肉组织中 B 淋巴细胞产生更多的抗体， 引起更强烈、更广泛的免疫应答反应，这是目前比较公认的发病机制
癌性神经肌肉疾病
Paraneoplastic neuromuscular disorders
武汉大学神经内科 任善玲
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概述
癌性神经肌病又称副肿瘤综合征 —— Paraneoplastic neuromuscular disorders (paraneoplastic neurologic syndromes)——
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一、 病因学与病理生理学
• 小细胞肺癌( SCLC ) 细胞和其他肿瘤细胞 中的 VGCC 产生了假定的抗原剌激，机体 针对抗原产生抗体产物， 临床上就出现了 副肿瘤型的 LEMS。非副肿瘤型的 LEMS 中的确切抗原刺激目前还不清楚。
• 肌无力、疲劳和自主神经症状归因于 VGCC 自身抗体减少了运动神经和胆碱能 自主神经末梢的ACh 释放及突触传递缺损。
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三、诊断方法
• 肺CT检查是必须的，因为接近50%-75% 的 LEMS 的患者伴发有癌症，一旦给患者作出 LEMS 的诊断就要立即查找恶性肿物，特别是小 细胞肺癌(SCLC) 。
• 肺细胞学检查如痰分析和支气管清洗也是必要的， 目的是排除隐匿的肺肿物。
• 所有的LEMS 患者，特别是有明显烟草嗜好的患 者， 4年内要不断的进行重复的肺CT 或其他影像 检查。
• 当患者被怀疑为 LEMS 而又缺乏客观查体力弱时，建议最 好的办法是观察患者从椅子站起，或者爬楼梯 。
• 乏力的患者要考虑到LEMS诊断的可能，这对于内科医生 非常重要。由于乏力等症状是非特异性且很含混的主诉， 而且肌无力又与客观查体不成比例， LEMS 患者往往被误 诊为精神性的抑郁、癔症和装病。但是，持续10 秒运动 后肌力和反射的增强会提醒敏感的临床医师去进行进一步 的 EMG检查。
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四、鉴别诊断
• 较多的神经疾病需要鉴别，
• 特别是重症肌无力(MG)。与 LEMS 不同， MG有明确
的眼肌和球部症状一复视、上险下垂、吞咽困难和构音障 碍，在疾病的早期就出现。 • 而LEMS 眼肌和球部麻痹并不常见，而且一般较为轻微。 偶尔，有明显眼肌和球部症状的LEMS 易被误诊为 MG。 • 突出的自主神经症状如干嘴症和勃起障碍是 LEMS 的特征， 但往往被患者或临床医师所忽略。 • 其他较少见的突触前神经肌肉传递障碍的疾病(如肉毒中 毒 和镁中毒 ) 一般发病很急 。 与此相反， LEMS 很少出 现急性病程。
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பைடு நூலகம் .
三、诊断方法
• 电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体的检测 • 电压依赖性的钙通道(VGCC)抗体的检测，都会对
临床和EMG 考虑为 LEMS 的提供印证，不论 LEMS 为原发的自身免疫型或者继发的副肿瘤型。 90% 的 LEMS 患者 VGCC抗体滴度水平升高，但 是20%-40% 不伴有LEMS 的 SCLC 患者VGCC 抗体滴度水平也升高。 • 因此， 阳性的 VGCC 抗体检测并不能就直接诊 断为LEMS，同时还需要典型的临床和EMG 的发 现去证实。
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二、 临床表现
• 肌无力、颅神经支配的肌肉症状、自 主神经症状
• 两种 LEMS 类型即 :原发的自身免疫型和 继发的副肿瘤型在临床症状上很相似
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乏力是最突出的肌肉症状， LEMS 的起始症状很类似近端 无力的肌病。 病人的主诉与客观查体往往不成比例。一 些病人甚至给人以与客观查体不相符、无器质病变的印象。 很含糊的乏力、口干和 感觉异常的组合有时很像过度换 气综合征、癔病、装病或者抑郁，无经验的临床医师一定 要避免误入上述错误。
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概念
• LEMS及肌无力综合症，是一种特殊类型的 肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫疾病。
• 其特征是：近端肌肉无力和易疲劳，但是 短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩 后呈病态疲劳。
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慨述
• 虽然发病很少， LEMS 是成人中突触前膜神经肌肉传递障 碍中最常见的疾病。
• LEMS 接近50%病例伴发肿瘤，特别是肺小细胞肺癌 （SCLC) 。 当LEMS 没有伴发肿瘤时，原发的自身免疫的 病因要首先考虑。 副肿瘤与非副肿瘤的 LEMS 具有相同 的自身免疫性病理生理发病机制。 伴随肺癌的 LEMS 通 常有既往或目前的吸烟史。 转变为恶性通常需要数月到 数年。
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• MG
• 自身免疫疾病，突触后膜病 • 女性 • 其他自身免疫疾病 • 眼外肌，延髓肌受累，全身骨
骼肌波动性肌无力，活动后加 重，休息后好转，晨情幕重
• 疲劳试验阳性 • 腾喜胧试验阳性 • 低频刺激递减 • 血清AChR-Ab增高 • 胆碱酯酶抑制剂有效
• LEMS
• 自身免疫疾病，突触前膜 • 男性 • 癌症 • 四肢无力为主，下肢症状重，
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慨述
• Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS) 通 常提供了 SCLC 的早期诊断，原因在于在 肿瘤的早期的免疫反应才产生LEMS 。
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一、 病因学与病理生理学
• 在通常条件下， 神经去极化开放了突触前 轴索末梢膜上的电压依赖性的钙通道 (VGCC) ，神经末梢内钙内流。 细胞内的 钙活化ACh 突触囊泡并且释放ACh 于突触 间隙内 。
• 查体异常包括眼轮臣肌、颈屈肌、三角肌、肱三头肌力弱 ， 从椅子上站立困 难 ， 髂腰肌力弱 轻度构音障碍。 牵张反射消失，但活动后增强。
• 血清肌酶和 ACh 受体抗体均正常 。 股四头肌肌肉活检结果无特征性。 • EMG 提示复合肌肉动作电位( CMAP)波幅降低。 尺神经的重复电剌激在 2
HzCMAP 波幅降低15% 。 10 秒运动后 CMAP 的波幅增高 226%。 EMG 提示为典型的突触前膜神经肌肉传递障碍， 符合Lambert- Eaton 肌无力综 合征( LEMS)。 血清电压依赖性的钙通道( VGCC)抗体也增高。 • 胸部影像学提示右肺门肿物 ， 活检病理为小细胞肺癌( SCLC )。 针对 Lambert- Eaton 肌无力综合征， 病人被给予化疗和 3，4 - 二氨基吡啶治疗， 肌力有所恢复。 患者于 16 个月后死亡。
癌、胃肠癌、非霍金氏淋巴瘤） 多灶性：脑脊髓炎、复杂感觉神经病（小细胞肺癌）
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Lambert-Eaton 肌无力综合征
武汉大学中南医院 任善玲
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神经肌肉接头的生理
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神经肌肉传递的药理
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病例摘要
• 一个64岁妇女，近1年来进行性肌疲劳，特别是上下楼行走困难以及从椅子 上站立困难。最近她注意到她言语略有含混， 短暂的水平复视伴有上险下垂 ， 口干燥， 双下肢刺痛。 既往40 年吸烟史。
• 而对症治疗的目的是改善神经肌肉的传递。通过 延长VGCC 的开放时间， 3 ，4-二氨基吡啶可以 促进神经肌肉接头突触前膜的 ACh 的释放。
系指与癌肿转移浸润无关，而发生于癌肿原发 病灶症状出现前后的特有的神经、精神及肌病 病变
不包括抗癌药物的毒副作用引起者 • 涉及中枢神经系统和周围神经系统
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慨述
神经肌病的病程与癌肿间无固定的相互关 系，神经肌病的病变严重性与癌肿大小及 生长速度也不相平行
症状可在癌肿症状出现之前出现，甚至以 神经肌肉症状为主诉而就医，经系统检查 发现癌肿
• 因此，及时诊断LEMS 可以早期提示肺癌的诊断，影响疾 病的治疗及预后。
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慨述
• 前面提到的临床病案是一个典型的LEMS: 包括近端肢体的力弱， 肌牵张反射降低， 乏力，口干和轻微的脑神经支配的肌无力。
• 因为患者有增加肺癌危险的长期吸烟史， LEMS 被首先考虑。 同EMG 提示相符，
• 患者的肌力和反射在 10 秒活动后增强。
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三、诊断方法
• 神经电生理检测
• EMG 在LEMS的诊断中是至关紧要的。 • 在常规的神经传导速度中，大多数LEMS 的病人CMAP 波
幅降低。 而重症肌无力(MG)患者 CMAP 的波幅运动后几 乎都不会有增高现象。因此，重复电刺激能帮助把突触前 病变(如 LEMS)从突触后神经肌肉传递障碍(如 MG) 中区 分开来。 • 突触前与突触后神经肌肉传递障碍最大的区别在于短暂 （1 0- 1 5 秒)自主活动前后的不同。 • 如果必要的话，可以进行高频(20-50Hz) 的重复电剌激， LEMS的 CMAP 的波幅会有显著的增高(>100%) ， 而重 症肌无力(MG) CMAP 的波幅不会有如此改变
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癌性神经肌肉疾病的分类
脑病： 进行性多灶性白质脑病, 边缘系统脑炎 亚急性小脑变性 脑干脑炎 斜视性眼震颤-肌阵挛综合征 视网膜变性 僵人综合征
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癌性神经肌肉疾病的分类
脊髓病： ①后-侧索变性, ②亚急性坏死性脊髓病, ③癌性运动神经元病（血内蛋白异常症、小细胞
肺癌） 僵人综合征（乳腺腺癌、小细胞肺癌）
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四、鉴别诊断
• 慢性炎性脱鞘性多神经根神经病 (CIDP}也是LEMS 需要鉴别的疾病之一。
其隐袭起病，主要为近端无力和反射消失。 神经传导速度提示为 LEMS 所不可能出现 的获得性神经脱髓鞠. 传导速度降低、传导 阻滞和波型离散。
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五、治 疗
• 化疗、放疗、外科手术以及几种方法的联合是治 疗伴随肺癌LEMS 的首选方案。由于能够去除抗 原刺激，癌症的治疗能使LEMS的临床症状好转。
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• 合并血蛋白异常症的多发生性骨髓瘤、硬 化性骨髓瘤、巨球蛋白血症、非霍吉金氏 淋巴瘤、其他淋巴瘤均有与肿瘤相关的单 克隆免疫球蛋白异常
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病因发病机制
肿瘤对周围神经、神经根和脑神经除可因 压迫或浸润直接产生损害外，还可因远距 离的作用引起周围神经病(幅肿瘤性多发性神经病）
所谓远端距离的作用，或许与营养不良、 老化、抗癌药的神经毒性，伴发的代谢异 常等因素有关，但具体的机制尚未阐明
脑神经支配症状轻或不累积
• 短暂用力后肌力增强，持续收 缩后又病态疲劳是特点
• 腾喜胧试验可阳性，但不明显 • 低频刺激递减，高频增强 • 血清AChR-Ab不增高 • 胆碱酯酶抑制剂疗效不明显
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四、鉴别诊断
• 炎症性肌病，也就是多发性肌炎和皮肌炎，通常具有典
型的近端肢体无力和颈肌无力， 偶尔也伴发临床下的恶 性肿物。然而， 临床上却不具有运动后肌力好转的现象。 • 多发性肌炎和皮肌炎患者的牵张反射通常保存，也不伴有 不明确的感觉异常和典型的自主神经症状，而上述症状在 LEMS 中却很常见。 • 炎症性肌病伴随有血清肌酶升高。
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癌性神经肌肉疾病的分类
周围神经病： 亚急性感觉性神经病, 感觉运动性神经病 多发性末稍神经病 急性多发性神经根神经病
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癌性神经肌肉疾病的分类
神经肌肉接头病： 癌性肌无力综合征（小细胞肺癌） 重症肌无力（胸腺瘤、其它内分泌癌） 神经性肌强直 （小细胞肺癌、胸腺瘤） 肌病： ①癌性肌病——皮肌炎,多发性肌炎（卵巢癌、肺
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二、 临床表现
• 眼肌及球部力弱主要表现为复视、上险下垂、吞 咽困难和构音障碍， 一般较为轻微。
• 其他的症状包括干嘴症、男性病人阳屡以及偶尔 大腿感觉异常。
• 自主神经症状包括干嘴症和男性性功能障碍常常 帮助临床医师考虑到 LEMS 。
• 运动后肌无力和减弱的牵张反射的好转，也是经 常可发现的现象。