药物性肝损伤的发病机制
药物性肝损伤(教学及宣教)
药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病,其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上,少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。
急性药物型肝病若为肝细胞型,可表现为肝炎型,在黄疸出现前1~2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现,可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高,可伴有血清胆红素升高;亦可表现为脂肪肝型,临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。一般在连续用药3~5天以上,出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退,有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高,血清胆红素一般低于 17.1μmol/L,亦可高达51.3μmol/L。凝血酶原时间延长,偶有血糖过低,本病预后差,如不及时停药,病死率很高。急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎,包括单纯淤胆型,临床表现为起病隐袭,常无前驱症状,发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻,于停药后很快消失。生化检查AST增高,碱性磷酸酶和胆固醇大多正常;淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹,随后出现黄疸,皮肤瘙痒,大便色浅,肝大并压痛,嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。
药物性肝损伤 发病机制
要了解药物致肝损伤的机制,首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物,经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官,大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应,药物经过此相反应后极性增高,即水溶性增大,易于排出体外,参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应,经过此相反应后,药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合,形成极性更强的物质,通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢,有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性,因此,不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体,有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质,进一步造成肝损伤,或原本不具抗原性的药物,在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物,引起免疫性肝损伤。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023版)解读PPT课件
04
药物性肝损伤的临床表现和诊断
临床表现
急性药物性肝损伤
急性药物性肝损伤通常会出现发热、恶心、呕吐、黄疸、瘙痒、乏力等症状。可能出现肝脏肿大、压痛或叩击痛等体 征。严重病例可能出现急性肝衰竭、肝性脑病等严重并发症。
慢性药物性肝损伤
慢性药物性肝损伤可能会出现乏力、食欲减退、腹胀、肝区疼痛等症状。病情严重时可能出现肝硬化、肝衰竭等并发 症。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 版)解读
汇报人:xxx 2023-12-10
目 录
• 药物性肝损伤的定义和分类 • 药物性肝损伤的流行病学 • 药物性肝损伤的病理学 • 药物性肝损伤的临床表现和诊断 • 药物性肝损伤的治疗和管理 • 总结和展望
01
药物性肝损伤的定义和分类
药物性肝损伤的定义
物性肝损伤中较为常见。
03
急性胆汁淤积型
急性胆汁淤积型的特征是肝内胆汁淤积,小胆管炎症和胆栓形成。这些
Hale Waihona Puke 胆栓可随胆汁排入胆道系统,造成胆道阻塞,引起黄疸。
药物性肝损伤的病理分型
肝细胞型
肝细胞型是指损伤主要集中在肝细胞,包括急性肝炎型和 慢性肝炎型。这类损伤通常是由于药物的直接毒性作用或 免疫反应引起的。
03
药物性肝损伤的病理学
药物性肝损伤的病理表现
01
急性肝炎型
急性肝炎型是药物性肝损伤最常见的病理表现类型。其特征是肝细胞肿
胀、气球样变、坏死和炎细胞浸润。在严重的情况下,可能会出现肝细
胞的大片坏死和肝衰竭。
02
慢性肝炎型
慢性肝炎型的特点是门静脉周围纤维化,门静脉分支的狭窄和假小叶的
形成。肝细胞可出现水肿、脂肪变性,严重时坏死。脂肪变性在慢性药
药物性肝损伤
2
DILI发病率逐年增高,西药制剂中以 抗生素(特别是抗结核药物)、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中,目前已知有 1100多种药物具有肝毒性,引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异,国外报 道,过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因,其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病, 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素:有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素(尤其抗结核药物)、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药, 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行,也导致肝损 害的增加。
3
在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献,发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因(常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺),在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%,而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中,14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
6
一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相:第Ⅰ相为非极性 (脂溶性)药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团;第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合,生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物;第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌,再由胆汁排泄,也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
1
药物性肝损害(Drug-induced liver injury , DILI)
药物性肝损伤
DILI的预防
减少同时 使用药物
的种类
仔细询问 药物过敏
史
预防 措施
选择用药、 监测肝功能
必要时使 用护肝药
注意药物 配伍
DILI的预防
• 特殊情况可以预防性的使用“保肝”药 • 1.抗肿瘤化疗,尤其是大剂量使用化疗药物; • 2.抗结核治疗; • 3.器官移植后使用抗排异药物; • 4.长期使用抗癫痫药; • 5.长期使用治疗甲亢的药物; • 目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效,因此不推
行区旅居史等高度可疑的临床线索时,应考虑检测。 • 若有相关临床表现,应排除肝豆状核变性和肝静脉阻塞综合征。
DILI诊断相关建议
• 建议2:对疑似胆汁淤积型DILI患者。 • 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像学检查,以除外胆道疾病。 • 腹部影像学检查未发现明确胆道疾病证据的患者,应做原发性胆汁性肝
正确的诊断书写格式? 药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM 6分(很可能),严重程度2级
病例1
• 1月19天,男性,2020.09.24入院 • 病史:咳嗽2天,伴喘息,无发热,无呕吐等,未予特殊处理,既往体健 • 体查:双肺呼吸音粗,可闻及明显干湿啰音 • 诊断:喘息性支气管肺炎 • 化验,TBil:9.3umol/L,
痛、发热,皮疹和/或嗜酸性粒细胞>5%。
DILI的治疗-针对发病机制
➢固有型 ✓促排出:洗胃、导泻、血液净化 ✓解毒剂:N-乙酰半胱氨酸(NAC) ➢代谢特异质型 ✓促排出:血液净化 ✓解毒剂: N-乙酰半胱氨酸(NAC) ➢免疫特异质型 ✓抗免疫:糖皮质激素
不建议NAC用于儿童严重 DILI患者
药物性肝损伤的机制与防治策略
药物性肝损伤的机制与防治策略药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物对肝脏造成损害而引起的一种临床疾病。
目前,越来越多的药物被发现对肝脏具有潜在的毒性,造成肝损伤的情况也在不断增加。
药物性肝损伤在临床上表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状,甚至可导致肝功能衰竭、肝硬化甚至死亡。
因此,对药物性肝损伤的机制和防治策略进行深入研究具有重要意义。
一、药物性肝损伤的机制1. 肝脏药物代谢肝脏是药物代谢的主要器官,药物在体内经过肝脏的代谢转化后才能够被排出体外。
大部分药物在肝脏中由细胞色素P450酶系统代谢,但部分药物在代谢过程中会产生活性代谢产物,这些代谢产物对肝脏细胞产生损害,引发肝损伤。
2. 免疫介导的药物性肝损伤某些药物可以通过免疫介导机制引起肝脏损伤,包括对抗生素、解热镇痛药、抗结核药等。
这些药物在体内通过激活免疫系统,导致免疫细胞在肝脏中产生炎症反应,最终导致肝脏损伤。
3. 药物本身的毒性有些药物本身具有一定的毒性,当超过一定剂量的情况下,会直接对肝细胞产生损害,导致药物性肝损伤。
如布洛芬、对乙酰氨基酚等。
4. 肝脏再灌注损伤在高血压、肝脏手术、肝硬化等情况下使用某些药物时,可能会导致肝脏再灌注损伤。
这些药物可能会导致肝脏缺氧、氧自由基产生增加,从而损害肝脏细胞。
5. 药物互相作用有些药物在体内会相互作用,导致药物浓度升高,增加对肝脏的毒性。
因此,在合理用药时,需注意避免药物之间的互相作用,以减少肝脏损伤的风险。
二、药物性肝损伤的防治策略1. 合理用药在用药过程中,应根据患者的肝功能、疾病情况等合理选择药物,避免对肝脏产生严重的毒性。
对于肝脏有损伤风险的患者,应特别注意选择不会加重肝脏负担的药物。
2. 定期监测肝功能对于使用具有潜在肝毒性药物的患者,应定期监测肝功能指标,一旦发现异常应及时调整用药方案。
在患者出现肝损伤迹象时,应停止使用可能导致肝损伤的药物,避免进一步加重肝脏负担。
3. 加强监测和报告医疗机构及药品生产商应加强对药物性肝损伤的监测和报告工作,及时发现肝损伤风险并采取相应措施。
药物性肝损伤诊治指南
药物性肝损伤诊治指南概述药物性肝损伤是指药物与肝脏之间的代谢反应导致肝脏损伤,其中包括肝脏细胞的坏死、肝酶的释放和其他严重的病理反应。
随着使用药物数量的增加,药物性肝损伤成为临床治疗的一大难题。
因此,在临床工作中,提高对药物性肝损伤的认识和预防是至关重要的。
病因药物性肝损伤的病因十分复杂,大致可分为以下两大类:直接肝毒性药物这种药物直接会对肝细胞产生直接损害,例如:•氨基糖苷类抗生素;•异烟肼和利福平等抗结核药物;•4-氨基邻苯二甲酸(PAM);•苯丙氨酸、磺胺类药物,阿司匹林等止痛药等。
免疫性肝损伤药物免疫性肝损伤药物可以诱发由机体免疫系统介导的肝脏细胞自身免疫性损伤反应,例如:•抗生素如氯霉素、氯哌灵、甲氧苄啶、青霉素、四环素和磺胺等;•解热镇痛药;诊断药物性肝损伤的临床表现和其他肝病相似,通常是:•肝区疼痛;•乏力和全身不适感;•皮肤黄疸;•黄疸期间神经系统和胆道系统功能的障碍;•肝功能指标的异常,如转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和总胆红素等水平的升高;•血清及尿中食欲增强素的增高。
如果患者出现上述症状,应该及时到医院进行检查。
医生应该注意通过详细询问患者的病史和反复检查,进一步确认患者是否存在药物性肝损伤。
对于患者来说,若出现不同寻常的症状,应尽早就医,以便及时得到到技术支持和治疗。
治疗对药物性肝损伤的治疗主要包括以下几个环节:停止疑似药物的使用停用药物是药物性肝损伤治疗的第一步。
对于患者,如果他们正在使用任何疑似诱发药物性肝损伤的药物,应该在医师的指导下立即停止使用。
如果疑似药物无法确定,应立即放弃其他可能的影响因素,如酒精摄入或其他化学性物质的接触。
对症治疗对症治疗是药物性肝损伤诊治的重要环节,能够缓解症状,提高患者的生活质量,常包括:•给予肝保护药物,如乙酰半胱氨酸 (NAC)、左旋多巴、腺嘌呤、N-乙酰半胱氨酸等;•维生素和矿物质的补充;•输液补充体液,补充营养。
药物性肝损伤综述报告
药物性肝损伤综述报告药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)是指由于接触药物而导致肝脏功能异常或组织损伤的一类疾病。
药物性肝损伤是临床上常见的肝疾病之一,其发生率在药物不良反应中居首位。
药物性肝损伤的严重程度可不同,从暂时性的肝酶升高到急性肝衰竭、肝坏死等严重后果。
药物性肝损伤的发生机制复杂,尚不完全清楚。
目前认为,药物性肝损伤与药物代谢障碍、免疫反应和氧化应激等因素相关。
药物代谢障碍主要指药物在肝脏中的代谢途径异常,使药物或其代谢产物在肝脏积蓄,从而形成肝毒性物质。
免疫反应方面,有些药物可能触发免疫系统异常反应,导致肝脏受损。
此外,氧化应激也可能是药物性肝损伤的发生机制之一。
临床上,药物性肝损伤的表现可以多样化。
轻度的肝损伤可能仅表现为肝酶升高,而不伴有其他症状。
但在某些情况下,患者可能出现黄疸、腹痛、乏力、食欲不振等肝功能异常的症状。
对于严重的药物性肝损伤,患者可能发生肝衰竭、肝坏死等严重后果,甚至危及生命。
药物性肝损伤的诊断主要依赖于详细的临床病史和肝功能检测结果。
在排除其他可能引起肝损伤的因素后,进一步评估与药物应用的时间关系以及其他致肝毒性药物的使用等因素,可以帮助确定药物性肝损伤的诊断。
治疗药物性肝损伤的方法包括停用可能引起肝损伤的药物、对症治疗和对肝功能的支持。
在诊断和治疗过程中,应密切监测肝功能指标的变化,根据患者的临床症状和肝功能改善情况,调整治疗策略。
为减少药物性肝损伤的发生,临床上在药物使用过程中需注意患者的肝脏状况,对于具有肝毒性的药物应谨慎使用,并进行适当的监测和评估。
此外,患者应遵循医生的用药指导,在用药期间定期复查肝功能,及时了解肝脏状况。
总之,药物性肝损伤是一种常见的临床问题,可能对患者的健康造成重大影响。
准确诊断和及时干预对于预防和治疗药物性肝损伤至关重要。
医生应提高对药物性肝损伤的认识和警惕性,以减少该疾病的发生和危害。
药物性肝损伤PPT课件
16 混合性:ALT和ALP均≥2×ULN;或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗:
1. 支持疗法:
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质,维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”:甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复:多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞,汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
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药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现:
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状,还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适,类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复,有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病,瘙痒可能是患者就医的主要原因。
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药物性胆汁淤积
其它肝炎 90%
5
其它肝炎 60%
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起,病死
率高达50%
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25%
死亡 50%
6
药物性肝损伤的研究进展
药物性肝损伤的研究进展作者:于春萍李若飞兰丁璇来源:《中国保健营养》2019年第09期药物性肝损伤(DILI)是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤,以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现[1],并伴随谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)肝酶谱的升高。
常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。
这些药物导致肝损伤的发病机制复杂,可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。
本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制,以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。
1.药物性肝损伤的主要致病机制1.1代谢激活肝脏是药物代谢的主要场所,进入肝脏的药物代谢需经过两个过程:I相反应(以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程);II相反应(结合反应)。
在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质,II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。
当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时,二者的平衡被打破,导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。
亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化,造成肝脏损伤。
1.2线粒体损伤线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所,在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色,肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。
造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激:药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基,造成脂质过氧化,损伤线粒体。
②呼吸链被抑制:呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻,导致氧的沉积与ATP产生不足,难以供应身体的需求,损伤肝脏。
③线粒体渗透性转变模孔开放,可诱导肝脏细胞凋亡。
④钙紊乱。
⑤自由基造成线粒体DNA损伤。
药物性肝损伤PPT课件
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药物性肝炎的治疗与预防
(一)药物性肝炎的治疗
1.立即停用有关的或可疑药物,并观察几天内病情是否改善。 2.卧床休息,给予足够的热量与蛋白质、维生素类,饮食不佳者静脉输注葡萄糖,
同时可加速药物的排泄。 3.保肝药物,维生素类药物,降酶药等。 4.有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁。 5.特殊药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素
2.中草药引起的肝损害:
近年来中草药引起的肝损害发生率 据国内1995~1997年间文献报道,中草药所致的肝损害占所有药物性肝损
害的20~30.2%,且呈逐年上升的趋势。
4
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3.治疗肝病的药物引起肝损害
许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。 抗病毒药物(如干扰素)和免疫调节剂可引起肝损害。 保肝药物、降酶药物、治疗肝病的中草药 例如联苯双酯可加重肝损害,引起AST升高及黄疸。 小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸,
四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤6巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取而引起淤胆型肝炎药物性肝损伤的发病机理二个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加
混合型:
ALT和ALP均升高,ALT/ALP 2~5
(医学科学国际组织委员会)
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药物性肝炎的诊断
早期诊断 关键在于有高度警惕性。 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害 问诊时应认真询问服药史及药物 过敏史,特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑 药物及时停药,观察停药后肝损害有无好转。 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较 大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注 意监测肝功能。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型;如果以谷丙转氨酶升高ALT和/或谷草转氨酶AST明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型;如果以碱性磷酸酶AKP和/或谷氨酰转肽酶GGT明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型;有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大;此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害;临床上,出现“胆酶分离”转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情;在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%;前言由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一;据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位;在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的;在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%;此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的;因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害;定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害drug-induced liver injury, DILI;DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致;同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性;然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的;所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性;在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定;大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因;而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外;因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少;到目前为止,仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究,本研究表明,居民的DlLI发病率是100000, 此结果可作为DILI真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究,据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了;因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害;在瑞典,%77/1164的肝病门诊患者是DILI所致,其中一半是新发病者,另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者;来自瑞士的一个研究表明,在住院患者中,DILI的总发病率是%;引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17;不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类:1.抗微生物药物:包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢他啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司他丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等;2.中草药:包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 和792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等;目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括:黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等;已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊丸、克银丸、消银片丸、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等;需注意,即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等;因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤的信号;3.激素、抗甲状腺及降糖药物:包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等;4.抗肿瘤药物:包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西他赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松等;5.循环系统用药:包括辛伐他汀,阿托伐他汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐他汀,洛伐他等;汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等;6.神经系统用药:包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片含对乙酰氨基酚,氨咖黄敏胶囊含对乙酰氨基酚,苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等;7.调节机体免疫功能药物:包括环孢素15,吗替麦考酚酯,他克莫司各2,西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等;8.血液系统用药:低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等;9.消化系统用药:西咪替丁,美沙拉嗪等;10.其他:坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等;药物在肝内的生物转化肝脏在药物或外源性毒物的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外;肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应;另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害;药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:①氧化、还原和水解反应;②结合作用;1.第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网微粒体处进行;此系由一组药酶又称混合功能氧化酶系所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因如羟基,从而增加其水溶性;有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等;其反应可概括如下:D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- 注:D=药物;A=细胞色素P450药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的是细胞色素P450以下简称P450,其他有关的酶和辅酶包括:NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等;P450是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化和还原;当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物;后者与分子氧O2作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物或毒物被氧化成为氧化产物; P450:药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网微粒体进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系又称药酶所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类;P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体;药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移;药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁Fe3+,通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价Fe2+;还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型Fe3+;如此反复循环,使药物进行第一相的代谢;P450实际上为同一家庭的多种异构型;迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450;基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族;其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类;按其功能,人类的P450可分成二类;CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差;GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守;此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用;在药物代谢中起重要作用的P450;一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外;但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物;2.第二相反应药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合;药物的结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合表39-2,第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外;药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组;例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸盐”PAPS含量有一定的限度;如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合;很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害;发病机制药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤;不同药物所导致的肝脏损伤机制不同;有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害;药物性肝病可能的发病机制有:1.非免疫机制:包括直接损害及间接损害;直接损害主要有毒性代谢产物的作用,即某些药物在肝内经过P450药酶的作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质蛋白、核酸结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死和凋亡;间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害;2.免疫机制:主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的CYP抗体反应;前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC组织相容复合物分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度的肝脏损害;后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害;易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面:1.遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以CYP450 的酶基因变异最为重要;如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75 %的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传;CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有3 %~5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实;乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶NAT2 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型;在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高;巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感;免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切;2.酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质农药、毒物等可以使肝内药酶的合成明显增加, 从而对其他药物的代谢能力增加;到目前为止, 已知有200 多种的药物和环境中的化学物质, 具有酶诱导作用;例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等;药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌;酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长;鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物的代谢可以产生巨大影响;这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因;3.获得性因素:这些因素包括:1 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征;2 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎;3 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性;例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎;4 妊娠:亦可为影响因素;例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生;动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关;5 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力;6 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性;如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性;相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积;7 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致;某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性;8 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一;在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性;在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素LPS使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关;而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤;临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎;据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因;药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:1.肝细胞损伤型急性肝细胞性肝炎最常见, 约占%, 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷;多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上;引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快;2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约%,, 可能被误解为胆道阻塞;这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎氯丙嗪或单独归因于转运系统的抑制环抱菌素A,但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加;常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等;起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;3.混合型混合性肝炎约%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起;兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点,ALT, 和ALP中等至显着增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死;药物性肝损害的预防临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生:1.用药前,认真评价患者机体的基础情况,严格掌握适应症;2.对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者,选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意;3.具有肝毒性的药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用;4.制定合理给药方案:尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长;5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治疗药物,使药物性肝损害降至最低;临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念;如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势;临床药师应与医师和护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应;。
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2、获得性免疫:在部分DILI患者中,临床发现常伴有药物过敏反应,如发热(31%)、皮疹(26%)、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多(7%);药物诱导肝毒性反应,均有一定的潜伏期(1~4周);若再次暴露于同一药物,可诱导肝毒性症状,并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此,人们提出两种特异性免疫损伤理论,一种是半抗原理论,另一种是P-i理论。半抗原理论:即药物或者其代谢产物因分子量少,无免疫原性,但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后,形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来,在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞(APC细胞)刺激淋巴细胞,诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞,一种是补体介导的细胞溶解;另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫:肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后,可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右,在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下,加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质,可以进一步活化枯否细胞,释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子,诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构,如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合,也激活先天性免疫反应。
另外,多重耐药相关蛋白(multidrug resistanceassociatedprotein,MRP)-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示,编码这两种蛋白的基因发生变异,不仅破坏胆汁的分泌,还加速原有肝病的进展。
依据目前药物基因组学研究结果显示,HLA等位基因变异是引起DILI的一个独立最重要的危险因素,氧应激和另外一些机制也发挥重要作用。相比较,药物代谢酶的基因多态性作用有限。不过,DILI的发生是一个极其复杂且多步骤的损伤过程,也是一种与多基因和多种危险因素相关的疾病。因此,研究在特异性DILI的发病机制中的遗传因素的作用,为将来进一步在特定人群中进行筛查、确定高危险的患者、指导临床用药或预测DILI的发生都有价值。
先天性免疫也存在着个体差别。如CD44基因能编码淋巴细胞表面的细胞黏附分子,参与细胞一基质的相互作用。在两个临床独立的患者队列研究中发现,注射对乙酰氨基酚后,人类CD44基因多态性与血清的ALT水平显著相关。动物实验结果显示,若敲除小鼠的CD44基因,与野生型的小鼠相比,前者则更容易发生由对乙酰氨基酚引起的DILI。
谷胱甘肽S-转移酶(ghtathione S-Wansferase,Gsa3是药物Ⅱ相代谢中重要酶类,能够催化谷胱甘肽对亲电子底物的-攻击,降低毒物的毒性反应,在抵抗内源性氧应激以及外源性毒物如致癌物、有毒化学物和药物中起重要的作用。Huang等报道在中国台湾人种中如果存在GSTMl纯合子的缺失,接受抗结核药物治疗后较容易发生DILI,而如果是GSTTl纯合子的缺失则不会发生DILI。Lucern等发现在白色人种中,如果存在GSTTl-GSTMl双重缺失,应用曲格列酮、阿莫西林克拉维酸复合制剂等多种药物引起DILI的风险是对照组的2。7倍。
一、DILI发生的遗传因素
DILI的发生除了受个体的性别、年龄、营养状态、肝脏基础疾病、联合用药及饮酒等因素影响外,其中与遗传因素的关系最为关键。临床上DILl多是指特异性药物性肝病,仅发生在某些人或人群(特异性体质),即与患者的遗传背景或基因多态性有关。近年来,由于人类基因组计划的完成,Hapmap计划的发布以及高通量基因分型平台的发展,全基因组关联分析(genome-wide ass02ialioll study,GWAS)能够得以实施。GWAS可以对较低风险疾病的常见遗传变异进行稳定、有效的鉴别。使过去对单纯高风险变异引起的单基因病的基因研究转为多个低风险变异与环境因素相互作用共同决定的复杂疾病风险登记研究成为可能。目前,第一个有关DILl的全基因研究结果显示,HLA基因突变是氟氯西林和希美加曲导致肝毒性的风险因素。
希美家曲是第一代凝血酶抑制剂,调查结果显示应用后15%的人会发生DILl。Kindmark等进行病例对照研究发现该药引起肝损伤与HLA-DRBl*070l等位基因密切相关。CYP450家族是药物I相代谢的最重要的酶类。一项单独由异烟肼引起DILI的前瞻性研究结果显示CYP2E野生型异烟肼药物治疗个体发病风险增加了3.4倍。原因可能是服用异烟肼后,由野生型CYP2E1介导产生的活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)浓度较高,间接造成肝脏严重的损伤。氟氯西林是一种β内酰胺酶抗生素。Daly等发现氟氯西林导致的胆汁淤积型DILl与HLA-B*5701基因显著相关,带有这类等位基因的人发生DILI的概率是其他人的80倍。
不过,单独的半抗原可能不足以激活免疫反应,需同时伴随其他“危险”事件,如轻微的肝损伤或。者伴发的感染或炎症反应。如小剂量的脂多糖可使肝脏对一些安全性的药物发生DILl的敏感性增加。在艾滋病患者,由于存在感染或炎症反应,也被证明是发生DILI或其他药物不良反应发生的高危人群。
药物性肝损伤的发病机制
2012-12-12 13:01 来源:中华肝脏病杂志 作者:李 子俊等
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2005年,Kaplowitz 曾就药物性肝损伤(druginducedliver injury,DILl)的机制提出了一个概念,即药物特异性损伤的“上游”事件和非特异性的“下游”事件。“上游”事件是指环境因素和遗传危险因素共同作用引起的初始肝细胞损伤;“下游”事件泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡。最近Russmann等又提出“DILI发病的三步机制”学说,即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激,并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应;继而最初的细胞损伤引起线粒体通透性转变(mitochondrial permeability transition,MPT);最后MPT引起了肝细胞的凋亡或坏死。但是由于建立DILI动物模型和临床收集大宗病例的困难,以及DILl发病个体间差异性较大,至此对于DILI的发病机制研究举步维艰。临床上将DILl分为肝细胞坏死型、胆汁淤积型和混合型3类,其中又以肝细胞坏死型和胆汁淤积型的发病机制迥异,遗传因素是近年来研究的热点。
二、肝细胞坏死型DILI的发病机制
1、线粒体损伤:线粒体主要参与细胞内三羧酸循环、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等多项重要的生理和生物化学过程。药物及其代谢产物的直接毒性和诱发免疫反应引起线粒体损伤是肝细胞坏死型DILI的重要发病机制,包括线粒体膜通透性增加或MPT,严重时导致线粒体膜破裂,引起细胞能量供应障碍,肝细胞坏死或凋亡,严重时导致暴发性肝炎。药物损伤线粒体具体机制主要表现为以下7个方面:(1)线粒体膜通透性增加或破裂:对乙酰氨基酚是西方国家DILI发生和引起急性药物性肝衰竭的主要病因。通常情况下,对乙酰氨基酚主要在肝内与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合,只有少量被CYP2E1酶降解为高毒性的代谢物N-乙酰-对-苯醌亚胺(N-acctylbenzoqtfinoncimide,NAPQI),NAPQI再与线粒体内还原型谷胱甘肽结合为氧化型谷胱甘肽并解毒。但若对乙酰氨基酚的服用量12~15g或以上,则产生大量NAPQI及不能完全与谷胱甘肽结合。剩余的NAPQI就会与细胞内相关蛋白结合,扰乱了细胞内Ca2+浓度的稳态,导致Ca2+内流增加及胞质内Ca2+水平升高,并诱发线粒体发生氧化反应。被氧化的谷胱甘肽和过氧化亚硝酸盐堆积在线粒体表面,引起线粒体包膜通透性增加和MPT,最后线粒体包膜破裂。(2)干扰线粒体三磷酸腺苷(ATP)合成:一些非甾体类抗炎药,如双氯芬酸和尼美舒利,进入线粒体内外膜酸性间隙层内能以非带电形式(R-COOH)存在,并很容易地穿过线粒体内膜到达碱性的线粒体基质中,解离成阴离子形式(R-COO-),形成线粒体内膜电势。后者又促使基质中的阴离子药物分子通过内膜上离子运输体回到内外膜间隙层内。如此循环往复的运输使质子在呼吸链中释放出电子流,既增加耗氧量又绕过了ATP的合成,结果破坏了线粒体供能,导致肝细胞死亡。(3)损伤线粒体β氧化和呼吸链功能:线粒体呼吸链功能和β氧化在供给细胞能量中十分重要。抗心律失常药物胺碘酮在溶质中具有亲水和疏水特性及亲脂和亲氨的功能。它进入线粒体内外膜间隙内被质子化后带有正电,随后顺着电势进入线粒体基质中。在线粒体基质中胺碘酮积聚浓度过高,线粒体的脂肪酸β氧化就会受到抑制并出现线粒体脂肪变性。另外,带正电的胺碘酮还可以阻碍呼吸链中电子转运,电子不能传送到呼吸链中,将与氧结合形成超氧阴离子基团或ROS。后者浓度增加可以引起细胞膜脂质过氧化及在其他细胞因子协同作用下引起肝细胞坏死,严重时发生周围组织炎症和肝纤维化。还有一些药物如丙戊酸钠、四环素类抑制β氧化可引起肝细胞脂肪变,减少糖原异生,生成游离脂肪酸和脂质过氧化产物,并进一步加重线粒体损伤。轻、中度线粒体损伤引起脂肪肝,重症者可导致肝衰竭或患者死亡。(4)减少线粒体蛋白质的合成:部分抗菌素在抑制细菌蛋白质合成的同时,也减少了线粒体内的蛋白质合成。如利奈唑胺、氯霉素、甲砜霉素和红霉素等。氯霉素可以结合到核糖体亚单位上,进而抑制细菌和细胞线粒体内蛋白合成。线粒体的功能异常与氯霉素引起骨髓抑制有关。至于发生再生障碍性贫血或胆汁淤积性肝炎则可能与其代谢产物有关。(5)降解线粒体DNA:服用大剂量对乙酰氨基酚生成过量的NAPQI,消耗线粒体内谷胱甘肽和蛋白硫醇,结果会引起MPT和产生大量ROS,并诱导一氧化氮合成酶合成过氧亚硝酸盐。ROS和过氧亚硝酸盐可以降解线粒体DNA。饮酒或乙醇也可以促进线粒体内ROS形成并通过减少线粒体谷胱甘肽输入而降低线粒体ROS解毒的能力。动物实验结果显示,在多次饮酒后,乙醇通过增加NADH/NAD+比值抑制线粒体D氧化和三羧酸循环,以及增加类固醇调节元件及结合蛋白的表达,促进脂肪酸合成和发生脂肪性肝病。(6)减少线粒体转录物的的合成:干扰素能够激活RNA酶-L,并从两个方面减少线粒体转录物的的合成。首先,RNA酶一L能够切割线粒体转录因子A,后者能在线粒体基质中增强线粒体DNA的转录;其次,活化的RNA酶L能结合到线粒体翻译启动因子上,降解线粒体mRNA。因此,干扰素α既能够减少线粒体转录物的合成,又能够降低线粒体转录物的稳定性。(7)抑制ATP合成酶:雌激素及几种植物提取物质,如白藜芦醇、姜黄素(祛痰止咳作用)等,超过一定浓度可以抑制线粒体内ATP合成酶活力,导致细胞供能障碍。此外,几种天然毒素,如金轮霉素、黄绿亲给素、寡霉素和黑星菌霉素等都是ATP合成酶抑制剂,损伤细胞ATP合成和线粒体供能。