羟乙基淀粉的争论

2013年10月29日对获准在美国上市的万汶使用 说明进行了修订，指出应根据患者的失血情况， 血流动力学状态和血液稀释度决定每日给予万汶 的剂量和速度，必要时可以重复使用数日
同时在修订后的说明书中明确了万汶的禁忌证
(1)不能用于脓毒症患者，因可增加死亡和肾替 代治疗的风险；
(2)不能用于严重肝脏疾病的患者； (3)不能用于已知对HES过敏的患者； (4)不能用于容量过荷的患者； (5)不能用于存在凝血或出血性疾病的患者；
约有2200万袋羟乙基淀粉（HES）用于临床， 相当于每年400多万使用人次。
应根据失血量和速度、血流动力学状态以及血液 稀释度决定给予剂量和速度，
每日用量成人不应超过50 ml/kg， 2岁以下儿童不应超过16 ml/kg， 2～12岁儿童不应超过36ml/kg， 12岁以上儿童剂量与成人相同。
曾经创造了医学界的造假记录：超过90篇羟乙基 淀粉临床研究完全是闭门造车的产物。（这一记 录已经被日本麻醉专家藤井吉高(Yoshitaka Fujii) 打破，藤井吉高共伪造了172篇论文，创造单人 伪造论文数量的新世界纪录）
事迹败露是因为其2009年发表在《Anesthesia and Analgesia》上的一篇文章。这篇文章是有 关心外患者应用白蛋白或羟乙基淀粉两种体外循 环液后，对术后炎性因子与脏器功能影响的论著。 羟乙基淀粉以近乎完美的数据表现成为文章中的 明星。白蛋白什么价格？羟乙基淀粉什么价格？ 羟乙基淀粉俨然就是物美价廉、质优量足啊！
综上所述，在临床容量治疗时，只要严格掌握各 种HES的适应证和禁忌证、用法用量及注意事项， 就能产生良好的效果，造福于广大的患者。
文章摘自《中华麻醉学杂志》2014年3月第34卷 第3期P257-260
文章作者：吴新民
关于羟乙基淀粉（HES）的讨论仍在持续。
如何提升临床医生对羟乙基淀粉（HES）危害的 认知将是一个不可回避的话题。
老年患者、脓毒症患者和大量给予HES时，更易 出现肾脏功能损害。
大量输注(>2 000 ml)HES 130/0.4氯化钠注射液 易产生高氯性酸血症，并减少肾动脉平均血流速 率，抑制肾皮质的功能，使出尿时间明显延长， 减少尿量。
输注HES 130/0.4电解质注射液在有效维持血浆 容量的同时，可避免高氯性酸血症发生和及其对 肾脏的不利影响，从而更好地维持电解质及酸碱 平衡和凝血功能正常，维持肾脏功能和降低术后 恶心和呕吐的发生。
输注HES 130/0.4氯化钠注射液和HES 130/0.4 电解质注射液后能够维持相同容量的循环血容量 至少6h，
输注的HES分子量小于60 kD时，可直接经肾脏 排出，
大分子量HES经α-淀粉酶分解成小分子量后逐渐 经肾脏排出，
72 h内65%的HES经肾脏排出。
主要的不良反应是引起凝血障碍，引起包括脓毒 症的重症患者肾脏损害，甚至导致其死亡。
羟乙基淀粉的争论
《中华麻醉学杂志》专家论坛 吴新民
50多年来广泛应用于重症患者液体治疗的人工胶 体液羟乙基淀粉（HES）遭遇到了"信任危机"，
主要原因是众多研究发现，该药物会引起重症患 者死亡率上升，肾功能损伤及凝血功能障碍，
给患者带来安全隐患。
清除关于HES研究中的作假文献
德国Ludwigshafen大学医学院的Joachim Boldt 教授，在液体治疗领域尤其是胶体治疗领域是超 级大腕，怎么说呢，就是那种抬抬嘴皮，液体治 疗指南就要修改好几次的主。
第二项研究表明，使用羟乙基淀粉的危重症患者 与使用乳酸林格液的患者相比有更高的死亡风险
第三项研究表明，HES对于严重毒血症患者“有 害并且毒副作用会随着累积剂量增加而升高”
EMA指出，除非有权威部门有足够的证据可以证 明羟乙基淀粉对一些患者群体的临床收益高于风 险，否则退市的裁决应该不会改变
渗透性肾功能衰竭是包括HES在内的胶体液影响 肾功能的病生理学基础。
决定尿液生成的肾小球滤过率受制约于胶体压差，
任何非滤过胶体物质在血浆中的蓄积均可能导致 肾小球滤过的下降，甚至停止。
当浓度较高、体内分子量较大的胶体液在血浆中 蓄积时，导致胶体渗透压升高的风险升高；
机体脱水，静水压明显减少时，肾小球滤过明显 减少，可能完全停止，
并 且 提 出 关 于 HES 的 几 个 研 究 (VISEP 、 6S 和 CHEST)以及几个荟萃分析在方法学上是有缺陷 的
鉴于麻醉学会专家们的意见以及近期的研究结果， 2013年10月11日欧洲药品管理局颁布了PRAC的 最新意见
认为HES不能再用于脓毒症、烧伤和重症患者， 因为其具有增加这类患者肾脏损伤和死亡的风险， 但可以继续用于因急性失血导致的低血容量患者， 但使用时间不应超过24 h
谢谢！！
(6)不能用于与低血容量无关的无尿或少尿患者； (7)不能用于透析患者； (8)不能用于严重高钠或高氯患者； (9)不能用于颅内出血患者。
加拿大卫生局的意见
加拿大卫生局提出HES不宜应用于容量过荷，特 别是肺水肿或充血性心力衰竭患者、脓毒症患者、 与低血容量无关的无尿或少尿患者、严重肝病患 者、透析患者、严重高钠或高氯患者、已知对 HES过敏患者和颅内出血患者。
同时要监测肾脏功能是否有异常改变
美国食品药品管理局的意见
2013年6月24日美国食品药物管理局对HES的使 用发出黑框警告：
(1)不能用于成人危重患者，包括败血症和ICU患 者；(2)肾功能不全者避免使用；(3)出现肾功能 损伤时应停用；(4)使用后应持续监测肾功能至 少90 d，有病例报道，使用后90 d仍需要肾脏替 代治疗；(5)体外循环心脏手术患者应避免使用； (6)一旦出现凝血功能障碍，应立即停用。
Boldt在过去是羟乙基淀粉的代言人，这种代言 背后有商家的资金支持，其利用学霸地位干预学 术的客观性
此事目前已经进入司法流程，Boldt即将面临诉 讼
2012年更新的《拯救脓毒症患者行动：国际严 重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》（SSC指南）
推荐选用晶体液对严重脓毒症及脓毒性休克患者 进行早期液体复苏，以避免使用羟乙基淀粉 （HES）对严重脓毒症及脓毒性休克患者进行液 体复苏。
需要指出的是，与欧洲药品管理局的作出一系列 举措相比，中国这方面的进展相对滞后，羟乙基 淀粉在国内指南的建议级别至今没有太大变动
PRAC建议停止继续授权HES在欧洲销售意见的 发表，引起了麻醉学界和重症医学界的高度关注
欧洲麻醉医师学会代表欧洲37个国家5万名医师 发表声明称，多年来使用HES来补充血容量，稳 定血流动力学，治疗了数以千万计的患者，挽救 了无数的生命
Boldt的研究论文原来是一篇科幻小说
剔除了Boldt的论文后对相关文章重新做荟萃分 析，发现羟乙基淀粉效果不优于晶体，并且发现 其所致病死率和肾脏损伤发生率明显增加
性价比就更不要说了，平衡盐溶液的价格差不多 是羟乙基淀粉的十分之一吧？在美国，胶体的使 用极为少见（仅有少数人用 Hespan），重病人 治疗比欧洲还多，也没见死亡率高于欧洲
对于包括严重脓毒症的重症患者，HES可能会引 起肾功能损害，使用后需要监测肾功能至少90 d。
HES在我国临床麻醉和创伤救治中 的应用情况
我国由于血源短缺，输血费用昂贵并可引起免疫 抑制、相关肺损伤以及传播血源性疾病，
只有在明确输血指征时才使用血液制品（全血、 浓缩红细胞、血浆和白蛋白）来补充血容量，
因此在临床麻醉和创伤救治中，必须使用人工血 浆代用品HES和明胶，才能够确保大手术和严重 创伤患者血容量正常。
羟乙基淀粉在国内使用广泛
由于羟乙基淀粉一直是我国液体治疗重症患者的 主流药物，一旦受限，影响可能深远。
根据 IMS数据显示，2012年羟乙基淀粉（HES） 类总销量约12.8亿元人民币，
2013年6月14日，欧洲药品管理局（EMA）发布 声明指出，药品风险评估委员会（PRAC）建议 将羟乙基淀粉退市
PRAC 对 于 羟 乙 基 淀 粉 的 裁 决 是 基 于 发 表 在 NEJM上的三项重要研究，这些研究对比了HES 以及其他液体复苏液对危重症患者的疗效和安全 性
第一项研究表明，6%HES用于液体复苏并不优 于生理盐水，而且HES还与患者肾脏损伤的高风 险率有关
澳大利亚健康与药品管理局的意见
澳大利亚健康与药品管理局强调使用HES需要注 意：
出现肾功能损伤、凝血障碍时应停止Hale Waihona Puke Baidu用 在其他治疗措施无效后才应该将其用于ICU患者。
日本药品食品管理局的意见
2013年9月根据国际上完成的HES临床研究和欧 洲药物警戒评估委员会的意见，日本药品食品管 理局在万汶的说明书中明确指出，