革兰阳性球菌感染抗菌治疗进展

革兰阳性球菌感染抗菌治疗进展
华山医院张婴元综述
需氧革兰阳性球菌是细菌性感染的重要病原菌，其中包括葡萄球菌属、肺炎链球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌等链球菌属、肠球菌属等细菌。

自20世纪80年代末、90年代初以来上述细菌所致感染呈上升趋势，在医院获得血行感染中此现象更为显著。

凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌和肠球菌居医院血行感染病原菌的第1-3位[1]。

尤为人们关注的是革兰阳性球菌耐药性的日趋严重[2～6]，当前具有重要临床意义的耐药菌主要有：甲氧西林（或苯唑西林）耐药葡萄球菌（MRS）、青霉素不敏感肺炎链球菌（NPSSP）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）。

此外，对大环内酯类抗生素耐药的链球菌属细菌也不断增多，更为严重的是近年来尚出现了万古霉素中度敏感的金葡菌（MISA或GISA）[7]。

耐药菌的增多，给感染的治疗带来了很大的困难。

为治疗上述耐药菌感染，近年来一些抗菌新药的开发研究获得进展，其中不少新品种已用于临床，现就几类主要用于治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药进展情况作一概述。

一、链阳性菌素类（Streptogramins）
奎奴普丁／达福普汀（quinupristin/dalfopristin RP59500 synercid）为该类药物主要品种，该药已在欧洲和美国注册临床应用。

其为链阳性菌素类药物普那霉素（pristinamycin）IA（group B streptogramin）和普那霉素II A（group A streptogramin）的衍生物，即为奎奴普丁与达福普汀30:70的复方制剂，组成合剂的两种药物具协同抗菌作用。

奎奴普丁阻断氨基酰tRNA复合物与核糖体的结合，而达福普汀则抑制肽链形成并增强奎奴普丁对核糖体的亲和力，从而抑制细菌蛋白质合成。

两者协同抗菌活性增强为单药的8-16倍，对某些细菌有抑菌作用并可转为杀菌作用。

体外抗菌作用研究显示[8]该合剂（以下简称synercid）对大多数多重耐药需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括MRS、青霉素中度敏感肺炎链球菌（PISP）、青霉素高度耐药肺炎链球菌（PRSP）、红霉素耐药肺炎链球菌；肠球菌属细菌对其敏感性差异较大，屎肠球菌大多呈现敏感，包括VRE，而粪肠球菌则多呈现耐药；该合剂对肠杆菌科等革兰阴性菌作用差。

对脆弱类杆菌、消化链球菌等具良好抗菌作用。

在4倍MIC药物浓度作用后，对金葡菌的PAE为5h，该药蛋白结合率为90%。

人体药代动力学研究结果显示[9]synercid静脉给药后，迅速自血中清除，消除半衰期为1.27～1.53h，该药主要通过胆汁自粪中排出，在胆汁中浓度高，少量自尿中排泄（15%-19%）。

在组织体液中分布广泛，在细胞内浓度可达细胞外的30～50倍；在synercid的Ⅲ期临床试验中用于皮肤软组织感染、医院获得性肺炎（与对照药各联合氨曲南）的治疗中与万古霉素疗效相仿。

用于多重耐药屎肠球菌（包括VRE）血行
感染的治疗，痊愈或改善者73.6%，细菌被清除者占70.5%，该药治疗MRSA所致感染的临床有效率70%～75%,对严重骨关节感染疗效显著。

主要不良反应为静脉注射局部炎症反应、疼痛、静脉炎，其他尚有恶心、呕吐、腹泻、关节痛、肌痛、肌无力和皮疹等，发生率约10%，也可出现血胆红素及γ-GT的升高。

为减少静脉给药时的局部反应，常需通过中心静脉给药。

该药目前在英国注册用于无其他替代药物可选用的皮肤软组织感染、医院获得肺炎、屎肠球菌感染。

在美国注册用于对万古霉素耐药，而对该药呈敏感的屎肠球菌所致的严重和危及生命的感染；对该药呈现敏感的病原菌所致的复杂性皮肤软组织感染[10]。

二、噁唑烷酮类（Oxazolidinones）
噁唑烷酮类为一类新型化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。

近期研制的化合物主要有利奈唑胺（linezolid PNU-100766）和eperezolid（PNU-100592），利奈唑胺的药代动力学特性优于eperezolid，并已于2004年4月获美国食品药品管理局（FDA）批准注册上市。

近期测定的体外抗菌活性显示[11～12]该药对需氧革兰阳性菌，包括多重耐药菌具良好抗菌作用。

在4mg/L药物浓度时可抑制
99.6%～100%的MRSA和MSSA的生长；也可抑制100%的粪肠球菌和99.7%的屎肠球菌生长，其中包括VRE；该药对PISP和PRSP均具高度抗菌活性。

利奈唑胺抗菌作用与万古霉素大致相仿，但对肠球菌的作用明显优于万古霉素。

该药对类杆菌属、难辨梭菌、消化链球菌等厌氧菌亦具抗菌活性。

利奈唑胺尚对结核分支杆菌，包括对常用抗结核药耐药株具抗菌作用。

利奈唑胺对上述细菌多属抑菌作用。

肠杆菌科、假单胞菌等革兰阴性菌对该药呈现耐药。

eperezolid除对葡萄球菌抗菌活性略高于利奈唑胺外，其余则与后者相仿。

利奈唑胺口服后吸收完全，与静脉给药相比，其绝对生物利用度达100%。

口服该药400mg和625mg tid 后，平均血药浓度分别可达12.38mg/L和26.44mg/L，自尿中以药物原形排出30%～35%，以无活性代谢物排出50%，粪中排出10%。

静脉给药500mg和600mg每12h给药1次后，在给药间期内，血药浓度可维持在4mg/L以上，此水平高于该药对大多数革兰阳性菌的MIC[13]。

利奈唑胺的蛋白结合率为31%。

利奈唑胺III期临床试验中[14～16]，以该药联合氨曲南治疗病原菌以MRSA为主的医院获得性肺炎，治愈率66%～67%，与万古霉素联合氨曲南疗效相仿。

治疗社区获得性肺炎（肺炎链球菌）先静脉继以口服该药，治愈率90%，与对照药头孢曲松（静脉），继以口服头孢泊肟的疗效相仿。

治疗复杂性皮肤软组织感染疗效与氯唑西林相仿。

利奈唑胺治疗重症MRSA感染的疗效与万古霉素相仿，因可转为口服治疗，住院时间略短于应用万古霉素者。

该药也用于万古霉素耐药屎肠球菌血行感染，临床治愈率80%。

由于该药的抗菌活性主要系抑菌作用，因此用于治疗免疫缺陷者感染及感染性心内膜炎等感染的有效性尚需累积临床经验。

III期临床试验中，比较接受利奈唑胺1498例和接受对照药1464例中发生的与药物有关的不良反应[17]，接受利奈唑胺者主要为腹泻（4.0%），恶心（3.3%），头痛（1.9%）等，需中途停止者占2.1%，
上述不良反应发生率与接受对照药者相仿，显示在应用利奈唑胺600mg每天2次静脉或口服给药的治疗方案时患者耐受良好。

三、糖肽类抗生素（Glycopeptides）
1.万古霉素、去甲万古霉素目前对MRS仍具强大抗菌作用，对青霉素不敏感肺炎链球菌亦具高度抗菌活性。

对其他链球菌属细菌，包括大环内酯类耐药者亦仍对上述两药呈现敏感。

大多数肠球菌可呈现敏感。

然而近年来VRE呈增长趋势，尤其屎肠球菌[4]以及对万古霉素敏感度降低的糖肽类中度敏感金葡菌（GISA）的出现[7]，均提示应合理选用上述药物，并密切监测其耐药性发展动向。

目前上述两药仍是MRS万古霉素敏感肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染的选用药物。

在重症葡萄球菌感染时需与磷霉素钠盐或利福平联合用药，肠球菌心内膜炎等重症感染时仍需与氨苄西林等药物联合应用。

由于万古霉素、去甲万古霉素均具肾毒性，也可发生耳毒性，因此应在血药浓度监测（TDM）下，调整给药剂量及间期，以达到个体化给药，减少毒性反应的发生，并使体内达有效治疗浓度，从而保证疗效。

2.替考拉宁（teicoplanin壁霉素）该药对金葡菌（甲氧西林耐药及敏感者）、肠球菌、肺炎链球菌（PISP PRSP）等链球菌属细菌的抗菌活性与万古霉素大致相仿，对部分凝固酶阴性葡萄球菌的作用不如万古霉素，如溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌可对该药呈现耐药，而对万古霉素敏感。

对VRE的部分菌株，如属VanB基因表型者，可对替考拉宁呈现敏感，替考拉宁消除半衰期长达47h，该药主要自肾排泄，约自尿中排出给药量的80%。

该药的不良反应较万古霉素为少见，肾、耳毒性和局部静脉炎均明显少于万古霉素。

已用于治疗对其敏感的葡萄球菌、肠球菌（包括部分VRE）等所致的肺炎、败血症、皮肤软组织感染、尿路感染和骨髓炎等，取得肯定疗效[18]。

3.LY-333328为新糖肽类抗生素，抗菌谱与万古霉素相仿，对万古霉素耐药的肠球菌仍可对其呈现敏感。

目前正在进行临床试验中。

四、肽内酯类（peptolides）
达托霉素（daptomycin）开发于20世纪80年代早期，现有资料显示该药对MRSA 、GISA、 VRE、 PRSP 均具良好抗菌作用。

作用机制为阻断细菌细胞膜功能而起杀菌作用。

消除半衰期6～9h，在0.5～6mg/kg
剂量范围内药动学参数呈线性，尿排出78%，血清蛋白结合率90～95%，抗生素后效应（PAE）3～6h[21]。

目前该药的III期临床试验在进行中。

自20世纪80年代至90年代初以来已进行的临床试验显示，以该药治疗革兰阳性球菌，包括耐药菌所致的复杂性皮肤软组织感染、血行感染、复杂性尿路感染获良好疗效，与对照药（β内酰胺类抗生素或万古霉素）相仿。

目前将对该药治疗革兰阳性球菌心内膜炎的疗效予以评价[22]。

健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高[22]。

五、甘氨酰环类（Glycyleyclines）
GAR 936属甘氨酰环类，该药为半合成四环素米诺环素（minocycline）的衍生物。

GAR936体外抗菌作用显示[23～25]该药对四环素耐药或敏感的革兰阳性菌及革兰阴性菌均可具良好抗菌作用，对革兰阳性菌MIC范围在0.03～2mg/L,对革兰阴性菌为0.12～1mg/L，尤其是对多重耐药的革兰阳性球菌MRSA、PRSP均具抗菌活性，也包括对万古霉素中度敏感金葡菌（GISA或VISA）、对万古霉素耐药的屎肠球菌（VREF）。

目前该药临床试验在进行中。

六、酮内酯类（Ketolides）
酮内酯类由大环内酯类衍生而来，基本结构为红霉素A（erythromycin A）的3-克拉定糖（cladinose）为羰基基团（car-bonyl group）所取代，也有称为酮基大环内酯类者。

目前有两个品种已进入临床试验阶段，即telithromycin（HMR3647，RU66647CP 606786）和ABT 773。

由于结构的改变该类药物抗菌作用增强[26～27]，尤其对呼吸道感染病原菌耐药者抗菌活性明显增高。

酮内酯类对肺炎链球菌、A组、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌均具高度抗菌活性，包括上述细菌对红霉素耐药者，青霉素不敏感肺炎链球菌（PISP PRSP）仍对该类药物呈现高度敏感，优于所有大环内酯类、克林霉素和青霉素类。

酮内酯类对甲氧西林敏感葡萄球菌具高度抗菌活性，但对甲氧西林耐药者则作用差；万古霉素敏感的粪肠球菌对该类药均敏感，但万古霉素耐药者（VRE）对其呈耐药，屎肠球菌多呈耐药。

酮内酯类对莫拉菌属、奈瑟菌属具良好抗菌作用，对流感嗜血杆菌也具抗菌活性，对军团菌、肺炎衣原体的作用与红霉素相仿或略优。

对消化链球菌等厌氧菌亦有作用。

ABT 773的抗菌活性略强于telithromycin，约为后者的2～3倍。

Telithromycin口服后在人体内迅速被吸收[28]，单剂空腹口服800mg后，血药峰浓度（Cmax）为
1.44mg/L，消除半衰期9.7～10.6h，该药在体内代谢，主要代谢物有4种。

telithromycin主要自粪中排出，测定其具放射活性药物，粪中为75.6%，尿中仅17.4%。

以原形药自粪中排出者占给药量的20.2%，尿中排出11.8%。

进餐对其口服吸收影响不大，在体内组织体液中广泛分布，细胞内药物浓度远高于细胞外。

ABT 773的I期临床试验结果显示[29]健康受试者对口服递增剂量100～1200mg耐受良好，仅有轻至中度胃肠道反应，消除半衰期3.6～6.7h C max与剂量呈比例上升，而药时曲线下面积（AUC）有随剂量、高于其比例增高趋势。

在telithromycin III期临床试验中[30～32]，以该药800mg qd疗程7～10d治疗社区获得性肺炎（CAP）775例，临床治愈及细菌（肺炎链球菌）清除均为90%，该系列中并有4.6% 患者伴肺炎链球菌菌血症，临床治愈及菌清除率均为88.5%。

以该药800mg qd疗程5d治疗慢性支气管炎急性发作（AECB），成人上颌窦炎、肺炎衣原体、肺炎支原体、嗜肺军团菌所致CAP均获得良好疗效，患者亦易于耐受。

目前尚在开发氟酮内酯类（fluoroketolides），与酮内酯类相比，前者增强了对流感嗜血杆菌和多重耐药（MLSB）肺炎链球菌的作用。

七、β内酰胺类
1.头孢菌素类头孢托仑酯（cefditoren pivoxil）和头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）均为第三代口服头孢菌素，除具有对革兰阴性杆菌高度抗菌活性外，也对肺炎链球菌青霉素低度耐药者（PISP）具中等度抗菌活性，但MRS，肠球菌属细菌均对其呈现耐药[33]。

2.青霉烯类（penems）该类药的新品种faropenem除对肠杆菌科等革兰阴性菌有良好抗菌作用外，对肺炎链球菌，包括PISP PRSP均具高度抗菌活性，对粪肠球菌亦具抗菌作用，甲氧西林敏感葡萄球菌对其呈现敏感，甲氧西林耐药葡萄球菌则呈现耐药[34]。

该药有酯化物（faropenem daloxate）。

健康受试者[35]对其单剂及多剂给药（最高剂量为1.2gbid×8d）均耐受良好，消除半衰期约1h。

目前在进行临床试验中。

3.Trinems三环β内酰胺类，结构类似碳青霉烯类。

sanfetrinem（GV104326）对肺炎链球菌（包括青霉素耐药者）、其他链球菌具高度抗菌活性，但对MRSA屎肠球菌抗菌作用差[36]。

该药的酯化物（sanfetinem cilexetil）在临床试验中。

八、晚霉素（evernimicin）
属寡糖类，对葡萄球菌属、肠球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性菌，包括呈多重耐药的MRS VER PRSP均具良好抗菌作用。

目前该药停留在Ⅲ期临床试验阶段。

九、氟喹诺酮类
新氟喹诺酮类药物曲伐沙星（trovafloxacin）、莫昔沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）等均较先前开发的该类药物增强了对需氧革兰阳性球菌的作用，如对肺炎链球菌、其他链球菌、MRS的作用，然而MRS肠球菌属等多数菌株对上述药物仍呈现耐药。

sitafloxacin（DU6859a）可能是新氟喹诺酮类中目前对耐药的革兰阳性球菌，包括MRS等抗菌活性最高者。

十、其他药物
下列抗菌药对耐药革兰阳性球菌具较好抗菌作用，常作为重症感染时联合用药之一。

由于菌株间敏感性差异大，需按药敏结果选择用药。

(1)氨基糖苷类：异帕米星（isepamicin）、阿贝卡星（arbekacin）、阿米卡星（amikacin）、奈替
米星（netilmicin）。

(2)夫西地酸（fusidic acid fusidin褐霉素）。

(3)磷霉素（fosfomycin）其钠盐注射用药常与万古霉素联合用于MRS感染。

(4)利福平（rifampicin）可作为万古霉素的联合用药治疗MRS感染。

(5)SMZ-TMP。

上述多种新药主要用于革兰阳性菌耐药者所致感染，病原菌系敏感株所致感染并无指征应用此类药物，如治疗MSS感染仍应首选苯唑西林，肠球菌感染宜选氨苄西林，肺炎链球菌或其他链球菌感染，青霉素类药物仍为首选。

因此利奈唑胺并无指征广泛用于治疗社区获得肺炎（CAP），synercid也无指征用于糖肽类敏感肠球菌感染。

一旦过度应用，细菌耐药性必将伴随发生。

综上所述，目前治疗耐药革兰阳性菌感染新药虽不断问世，然而对耐药菌感染的控制并不能仅依赖于高效新药，严格掌握适应证，根据患者病情、病原菌药敏结果合理选用药物，有指征预防用药，监测细菌耐药性等综合措施的实施，才能提高耐药菌感染的防治水平，减缓细菌耐药性的增长。

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