革兰阳性球菌感染抗菌治疗进展

革兰阳性球菌感染抗菌治疗进展

华山医院张婴元综述

需氧革兰阳性球菌是细菌性感染的重要病原菌，其中包括葡萄球菌属、肺炎链球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌等链球菌属、肠球菌属等细菌。自20世纪80年代末、90年代初以来上述细菌所致感染呈上升趋势，在医院获得血行感染中此现象更为显著。凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌和肠球菌居医院血行感染病原菌的第1-3位[1]。尤为人们关注的是革兰阳性球菌耐药性的日趋严重[2～6]，当前具有重要临床意义的耐药菌主要有：甲氧西林（或苯唑西林）耐药葡萄球菌（MRS）、青霉素不敏感肺炎链球菌（NPSSP）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）。此外，对大环内酯类抗生素耐药的链球菌属细菌也不断增多，更为严重的是近年来尚出现了万古霉素中度敏感的金葡菌（MISA或GISA）[7]。耐药菌的增多，给感染的治疗带来了很大的困难。为治疗上述耐药菌感染，近年来一些抗菌新药的开发研究获得进展，其中不少新品种已用于临床，现就几类主要用于治疗耐药革兰阳性菌感染的抗菌药进展情况作一概述。

一、链阳性菌素类（Streptogramins）

奎奴普丁／达福普汀（quinupristin/dalfopristin RP59500 synercid）为该类药物主要品种，该药已在欧洲和美国注册临床应用。其为链阳性菌素类药物普那霉素（pristinamycin）IA（group B streptogramin）和普那霉素II A（group A streptogramin）的衍生物，即为奎奴普丁与达福普汀30:70的复方制剂，组成合剂的两种药物具协同抗菌作用。

奎奴普丁阻断氨基酰tRNA复合物与核糖体的结合，而达福普汀则抑制肽链形成并增强奎奴普丁对核糖体的亲和力，从而抑制细菌蛋白质合成。两者协同抗菌活性增强为单药的8-16倍，对某些细菌有抑菌作用并可转为杀菌作用。

体外抗菌作用研究显示[8]该合剂（以下简称synercid）对大多数多重耐药需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括MRS、青霉素中度敏感肺炎链球菌（PISP）、青霉素高度耐药肺炎链球菌（PRSP）、红霉素耐药肺炎链球菌；肠球菌属细菌对其敏感性差异较大，屎肠球菌大多呈现敏感，包括VRE，而粪肠球菌则多呈现耐药；该合剂对肠杆菌科等革兰阴性菌作用差。对脆弱类杆菌、消化链球菌等具良好抗菌作用。在4倍MIC药物浓度作用后，对金葡菌的PAE为5h，该药蛋白结合率为90%。

人体药代动力学研究结果显示[9]synercid静脉给药后，迅速自血中清除，消除半衰期为1.27～1.53h，该药主要通过胆汁自粪中排出，在胆汁中浓度高，少量自尿中排泄（15%-19%）。在组织体液中分布广泛，在细胞内浓度可达细胞外的30～50倍；在synercid的Ⅲ期临床试验中用于皮肤软组织感染、医院获得性肺炎（与对照药各联合氨曲南）的治疗中与万古霉素疗效相仿。用于多重耐药屎肠球菌（包括VRE）血行

感染的治疗，痊愈或改善者73.6%，细菌被清除者占70.5%，该药治疗MRSA所致感染的临床有效率70%～75%,对严重骨关节感染疗效显著。主要不良反应为静脉注射局部炎症反应、疼痛、静脉炎，其他尚有恶心、呕吐、腹泻、关节痛、肌痛、肌无力和皮疹等，发生率约10%，也可出现血胆红素及γ-GT的升高。为减少静脉给药时的局部反应，常需通过中心静脉给药。

该药目前在英国注册用于无其他替代药物可选用的皮肤软组织感染、医院获得肺炎、屎肠球菌感染。在美国注册用于对万古霉素耐药，而对该药呈敏感的屎肠球菌所致的严重和危及生命的感染；对该药呈现敏感的病原菌所致的复杂性皮肤软组织感染[10]。

二、噁唑烷酮类（Oxazolidinones）

噁唑烷酮类为一类新型化学合成抗菌药，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。近期研制的化合物主要有利奈唑胺（linezolid PNU-100766）和eperezolid（PNU-100592），利奈唑胺的药代动力学特性优于eperezolid，并已于2004年4月获美国食品药品管理局（FDA）批准注册上市。近期测定的体外抗菌活性显示[11～12]该药对需氧革兰阳性菌，包括多重耐药菌具良好抗菌作用。在4mg/L药物浓度时可抑制

99.6%～100%的MRSA和MSSA的生长；也可抑制100%的粪肠球菌和99.7%的屎肠球菌生长，其中包括VRE；该药对PISP和PRSP均具高度抗菌活性。利奈唑胺抗菌作用与万古霉素大致相仿，但对肠球菌的作用明显优于万古霉素。该药对类杆菌属、难辨梭菌、消化链球菌等厌氧菌亦具抗菌活性。利奈唑胺尚对结核分支杆菌，包括对常用抗结核药耐药株具抗菌作用。利奈唑胺对上述细菌多属抑菌作用。肠杆菌科、假单胞菌等革兰阴性菌对该药呈现耐药。eperezolid除对葡萄球菌抗菌活性略高于利奈唑胺外，其余则与后者相仿。

利奈唑胺口服后吸收完全，与静脉给药相比，其绝对生物利用度达100%。口服该药400mg和625mg tid 后，平均血药浓度分别可达12.38mg/L和26.44mg/L，自尿中以药物原形排出30%～35%，以无活性代谢物排出50%，粪中排出10%。静脉给药500mg和600mg每12h给药1次后，在给药间期内，血药浓度可维持在4mg/L以上，此水平高于该药对大多数革兰阳性菌的MIC[13]。利奈唑胺的蛋白结合率为31%。

利奈唑胺III期临床试验中[14～16]，以该药联合氨曲南治疗病原菌以MRSA为主的医院获得性肺炎，治愈率66%～67%，与万古霉素联合氨曲南疗效相仿。治疗社区获得性肺炎（肺炎链球菌）先静脉继以口服该药，治愈率90%，与对照药头孢曲松（静脉），继以口服头孢泊肟的疗效相仿。治疗复杂性皮肤软组织感染疗效与氯唑西林相仿。利奈唑胺治疗重症MRSA感染的疗效与万古霉素相仿，因可转为口服治疗，住院时间略短于应用万古霉素者。该药也用于万古霉素耐药屎肠球菌血行感染，临床治愈率80%。由于该药的抗菌活性主要系抑菌作用，因此用于治疗免疫缺陷者感染及感染性心内膜炎等感染的有效性尚需累积临床经验。III期临床试验中，比较接受利奈唑胺1498例和接受对照药1464例中发生的与药物有关的不良反应[17]，接受利奈唑胺者主要为腹泻（4.0%），恶心（3.3%），头痛（1.9%）等，需中途停止者占2.1%，