群尼地平的合成

实验三尼群地平的合成尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。

本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。

用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。

本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。

【反应式】【主要试剂】3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）【实验步骤】1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。

2.尼群地平（Ⅱ）的合成往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。

【光谱数据】IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。

【注释】[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，达到较高的反应转化率。

[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。

[3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨气制得。

[4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。

易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。

m.p.157～161℃【思考题】1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪些？本实验中的催化剂是什么？2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？有机精细化学品合成及应用实验实验120 香兰素的合成一、实验目的●学习香兰素的合成●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作●了解氯仿的醛化反应二、实验原理香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于水、甘油，对光不稳定，在空气中逐渐氧化，遇碱易变色。

用于配制香草、巧克力、奶油等型香精，也可直接作饼干、糕点、冷饮、糖果等的香精。

由邻硝基氯苯经甲氧基化取代反应、硝基的还原反应、氨基的重氮氧化水解反应、再经醛基化反应而制得。

化学反应方程式如下。

甲氧基化反应：还原反应：重氮化、水解反应：醛基化反应：三、实验操作1.甲氧基化反应将36.5g（0.65mol）氢氧化钾溶于400mL甲醇中，在甲醇中再溶解100g（0.63mol）邻硝基氯苯。

移入1L高压釜中。

通氮气排净空气，密闭高压釜，加热，在120～130℃保温5h，压力约为0.65MPa（表压）。

反应结束后，冷却，滤除生成的氯化钾。

滤液移入蒸馏烧瓶中，蒸去甲醇。

将剩余的进行减压蒸馏（在真空度为2659Pa时，粗邻硝基苯甲醚沸点为140～160℃）粗邻硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀释，加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。

常压下蒸出邻硝基苯甲醚，收集沸点为258～265℃的馏分，产量70g。

收率70%～75%。

2.还原反应将60g（0.3mol）邻硝基苯甲醚及94g碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶，搅拌，分批加入盐酸，使反应保持在沸腾状态。

酸全部加完后，加热2h。

冷却，加入氢氧化钠溶液，使反应液呈碱性，用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。

将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分出，水层用200mL乙醚萃取。

萃取液与邻氨基苯甲醚合并，用强氧化钾干燥，蒸出乙醚，收集128～228℃之间的馏分，得到浅黄色油状物邻氨基苯甲醚31g，收率为65%。

3.重氮化、水解反应将35mL浓硫酸和35mL水配成的溶液加至200mL冰水中，搅拌下将31g（0.25mol）邻氨基苯甲醚溶于其中，冷却。

配成17g亚硝酸钠在50mL水中的溶液，冷却后，在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中，温度不超过5℃。

用淀粉碘化钾试纸测试反应终点，过量的亚硝酸用氨磺酸破坏，冷却重氮液。

在1L的四口烧瓶中加入70g硫酸铜和70mL水，加热至沸腾，并向四口瓶中通入蒸汽流进行水蒸气蒸馏。

同时向瓶中滴加重氮液，调节加入速度，让生成的泡沫不进入冷凝管，而蒸出液均匀流入接收器。

当馏出液中不含有愈创木酚（邻羟基苯甲醚）气味时，蒸馏结束。

4.提纯愈创木酚向馏出液中加入20g氢氧化钠，再重新进行水蒸气蒸馏，主要杂质苯甲醚可通过蒸馏除去。

将蒸馏的残余液冷却，用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝色，愈创木酚析出。

用水蒸气将愈创木酚蒸出，馏出液用食盐水饱和，用50mL苯提取三次。

萃取液用10g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去苯。

残余液减压蒸馏，在绝对压为1330Pa时，收集81～91℃馏分，约得到9g 愈创木酚，熔点33℃。

5.醛基化反应在四口烧瓶中加入12.4g（0.1mol）愈创木酚，45mL质量分数95%乙醇，15g固体氢氧化钠及0.2g三乙胺。

在回流温度下，于1h内加入氯仿10mL，回流反应1～2h。

反应结束后，用稀硫酸调pH值为7，过滤出氯化钠，用乙醇充分洗净残渣。

合并滤液并用水蒸气蒸馏，除去三乙胺、氯仿和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，直到无油珠出现停止蒸馏。

剩下的反应液用80mL乙醚分三次萃取。

乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，得到白色晶体。

将上述白色晶体1～1.3份（质量）溶于40～60℃的热水中，上层为香兰素水层，下层为杂质层。

分层，减压浓缩，得到香兰素，熔点80～82℃，沸点284～285℃，收率76.3%。

四、注意事项①高压釜在操作时要密闭好，注意安全。

②水蒸气蒸馏时，要适当控制水蒸气流量，不要太大，以免冲料。

③重氮化反应要在低温进行。

思考题1.减压蒸馏与水蒸气蒸馏有何不同？本实验为何有时候用前者，有时候用后者处理反应产物？2.甲氧基化反应有什么特点？3.用水蒸气蒸馏法水解制备愈创木酚有何优点？4.醛基化有几种方法？用氯仿醛基化有何特点？有机化学实验实验十四己二酸的制备反应：药品：环己醇2.1mL（2g，0.02mol），硝酸（d=1.42）5mL(0.08mol)。

实验所需时间：2h步骤本实验必须在通风橱内进行，做实验时必须严格地遵照规定的反应条件。

在50mL圆底烧瓶中放一支温度计，其水银球要尽量接近瓶底。

用有直沟单孔软木塞将温度计夹在铁架台上。

在烧瓶中加5mL水，再加5mL硝酸。

将溶液混合均匀，在水浴上加热到80℃，然后用滴管加2滴环己醇。

反应立即开始，温度随即上升到85～90℃。

用滴管小心地逐渐滴加2.1mL 环己醇，是温度维持在这个范围内，必要时往水中添加冷水[1]。

当醇全部加入而且溶液温度降低到80℃以下时，将混合物在85～90℃下加热2～3min。

在冰浴中冷却，析出的晶体在布氏漏斗上进行抽滤。

用滤液洗出烧瓶中剩余的晶体。

用3mL冰水洗涤乙二酸晶体，抽滤。

晶体再用3mL冰水洗涤一次，再抽滤。

取出产物，晾干。

产量：约1.4g。

纯己二酸是无色单斜晶体，熔点153℃红外光谱鉴定将合成的己二酸的红外光谱图（图3.6-1）与标准样的红外光谱图对比，如果两者图谱一致，则可确定产物为己二酸。

注释[1] 此反应是强放热反应，必须控制好滴加环己醇的速度，以免温度上升太高使反应失控。

但也不要使温度降到85℃以下，以致反应太慢使未反应的环己醇积累起来。

问题1. 做本实验时，为什么必须严格控制滴加环己醇的速度和反应物的温度？2. 本实验为什么必须在通风橱里进行？3. 写出用硝酸氧化环己醇成为己二酸的平衡方程式（假定硝酸的还原产物完全是二氧化氮）。

根据平衡方程式计算己二酸的理论产量。

图3.6-1 合成己二酸的红外光谱（固态，KBr压片）实验二十二对硝基苯胺的制备主反应：副反应：药品：乙酰苯胺5g（0.037mol），硝酸（d=1.40）2.2mL（0.032mol），浓硫酸，冰醋酸，乙醇，碳酸钠，20%氢氧化钠溶液。

实验所需时间：6～8h步骤1．对硝基乙酰苯胺的制备在100ml锥形瓶内，放入5g乙酰苯胺和5mL冰醋酸[1]。

用冷水冷却，一边摇动锥形瓶，一边慢慢地加入10mL浓硫酸。

乙酰苯胺逐渐溶解。

将所得溶液放在冰盐浴中冷却到0～2℃。

在冰盐浴中用2.2mL浓硝酸和1.4mL 浓硫酸配置混酸。

一边摇动锥形瓶，一边用吸管慢慢地滴加此混酸，保持反应温度不超过5℃[2]。

从冰盐浴中取出锥形瓶，在室温下放置30min，间歇摇荡之。

在搅拌下把反应混合物以细流慢慢地倒入20mL水和20g碎冰的混合物中，对硝基乙酰苯胺立刻成固体析出。

放置约10min，减压过滤，尽量挤压掉粗产品中的酸液，用冰水洗涤三次，每次用10mL。

称取粗产品0.2g（样品A），放在空气中晾干。

其余部分[3]用95%乙醇进行重结晶[4]。

减压过滤从乙醇中析出的对硝基乙酰苯胺，用少许冷乙醇洗涤，尽量压挤去乙醇。

将得到的对硝基乙酰苯胺（样品B）放在空气中晾干。

产量：约4g将所得乙醇母液在水浴上蒸发到其原体积的三分之二。

如有不溶物，减压过滤。

保存母液（样品C）。

将三种样品A，B和C进行薄层色谱分析（见2.9.1）。

实验条件和结果如下：展开剂：甲苯:乙酸乙酯=4:1（体积）吸附剂：硅胶G（青岛产）展开距离：10cm展开时间：20min显色方法：晾干后用碘蒸气熏，出现黄色斑点，应立即用铅笔标记下来。

2．对硝基乙酰苯胺的酸性水解在50mL圆底烧瓶中放入4g对硝基乙酰苯胺和20mL 70%硫酸[5]，投入沸石，装上回流冷凝管（如图），加热回流10-20min[6]。

将透明的热溶液倒入100mL冷水中。

加入过量的20%氢氧化钠溶液，使对硝基苯胺沉淀下来。

冷却后减压过滤。

滤饼用冷水洗去碱液后，在水中进行重结晶[7]。

产量：约2.5g。

纯对硝基苯胺为黄色针状晶体，熔点147.5℃。

注释[1] 乙酰苯胺可以在低温下溶解于浓硫酸里，但速度较慢，加入冰醋酸可加速其溶解[2] 乙酰苯胺与混酸在5℃下作用，主要产物是对硝基乙酰苯胺；在40℃作用，则生成约25%的邻硝基乙酰苯胺。

[3] 也可用下法除去粗产物中的邻硝基苯胺。

将粗产物放入一个盛20 mL水的锥形瓶中，在不断搅拌下分次加入碳酸钠粉末，直到混合液对酚酞试纸显碱性。