群尼地平的合成

实验三尼群地平的合成

尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。

【反应式】

【主要试剂】

3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）

【实验步骤】

1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备

将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。

2.尼群地平（Ⅱ）的合成

往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。

【光谱数据】

IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。

【注释】

[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，

达到较高的反应转化率。

[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。

[3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨

气制得。

[4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及

乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃

【思考题】

1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪

些？本实验中的催化剂是什么？

2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？

有机精细化学品合成及应用实验

实验120 香兰素的合成

一、实验目的

●学习香兰素的合成

●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作

●了解氯仿的醛化反应

二、实验原理

香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于

水、甘油，对光不稳定，在空气中逐渐氧化，遇碱易变色。用于配制香草、巧克力、奶油等型香精，也可直接作饼干、糕点、冷饮、糖果等的香精。由邻硝基氯苯经甲氧基化取代反应、硝基的还原反应、氨基的重氮氧化水解反应、再经醛基化反应而制得。化学反应方程式如下。

甲氧基化反应：

还原反应：

重氮化、水解反应：

醛基化反应：

三、实验操作

1.甲氧基化反应

将36.5g（0.65mol）氢氧化钾溶于400mL甲醇中，在甲醇中再溶解100g（0.63mol）邻硝基氯苯。移入1L高压釜中。通氮气排净空气，密闭高压釜，加热，在120～130℃保温5h，压力约为0.65MPa（表压）。反应结束后，冷却，滤除生成的氯化钾。滤液移入蒸馏烧瓶中，蒸去甲醇。将剩余的进行减压蒸馏（在真空度为2659Pa时，粗邻硝基苯甲醚沸点为140～160℃）粗邻硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀释，加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。常压下蒸出邻硝基苯甲醚，收集沸点为258～265℃的馏分，产量70g。收率70%～75%。

2.还原反应

将60g（0.3mol）邻硝基苯甲醚及94g碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶，搅拌，分批加入盐酸，使反应保持在沸腾状态。酸全部加完后，加热2h。冷却，加入氢氧化钠溶液，使反应液呈碱性，用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分出，水层用200mL乙醚萃取。萃取液与邻氨基苯甲醚合并，用强氧化钾干燥，蒸出乙醚，收集128～228℃之间的馏分，得到浅黄色油状物邻氨基苯甲醚31g，收率为65%。

3.重氮化、水解反应

将35mL浓硫酸和35mL水配成的溶液加至200mL冰水中，搅拌下将31g（0.25mol）邻氨基苯甲醚溶于其中，冷却。配成17g亚硝酸钠在50mL水中的溶液，冷却后，在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中，温度不超过5℃。用淀粉碘化钾试纸测试反应终点，过量的亚硝酸用氨磺酸破坏，冷却重氮液。

在1L的四口烧瓶中加入70g硫酸铜和70mL水，加热至沸腾，并向四口瓶中通入蒸汽流进行水蒸气蒸馏。同时向瓶中滴加重氮液，调节加入速度，让生成的泡沫不进入冷凝管，而蒸出液均匀流入接收器。当馏出液中不含有愈创木酚（邻羟基苯甲醚）气味时，蒸馏结束。

4.提纯愈创木酚

向馏出液中加入20g氢氧化钠，再重新进行水蒸气蒸馏，主要杂质苯甲醚可通过蒸馏除去。将蒸馏的残余液冷却，用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝色，愈创木酚析出。用水蒸气将愈创木酚蒸出，馏出液用食盐水饱和，用50mL苯提取三次。萃取液用10g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去苯。残余液减压蒸馏，在绝对压为1330Pa时，收集81～91℃馏分，约得到9g 愈创木酚，熔点33℃。

5.醛基化反应

在四口烧瓶中加入12.4g（0.1mol）愈创木酚，45mL质量分数95%乙醇，15g固体氢氧化钠及0.2g三乙胺。在回流温度下，于1h内加入氯仿10mL，回流反应1～2h。反应结束后，用稀硫酸调pH值为7，过滤出氯化钠，用乙醇充分洗净残渣。合并滤液并用水蒸气蒸馏，除去三乙胺、氯仿和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，直到无油珠出现停止蒸馏。剩下的反应液用80mL乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，得到白色晶体。将上述白色晶体1～1.3份（质量）溶于40～60℃的热水中，上层为香兰素水层，下层为杂质层。分层，减压浓缩，得到香兰素，熔点80～82℃，沸点284～285℃，收率76.3%。

四、注意事项