重症联合免疫缺陷病的基因型和临床特征_秦玲

JAK-3 缺陷引起常染色体隐性遗传 SCID，与 X-SCID 有 相同的免疫学表型 T-B+NK-SCID。由 JAK-3 编码基因突变 所致，人类 JAK-3 基因位于 19p13. 1 染色体上。JAK-3 基因 突变能影响蛋白的表达和稳定性，造成表达蛋白变异失去 功能，虽有错义突变和小片段缺失，但仍可有蛋白持续少量 的表达［13］。JAK-3 是一种酪氨酸激酶，优先表达于免疫系 统、淋巴细胞和骨髓细胞，通过 JH7 结构域与 γ 链相互作 用，JAK-3 对于 γ 链细胞因子诱导的信号传递到细胞核是 必不可少的。在 T 细胞、NK 细胞早期发育过程中，γ 链 / JAK-3 的信号传导通路起着关键的作用。正是由于 γ 链、 JAK-3 的紧密联系，任一蛋白的功能异常均会导致先天的 临床和免疫表型特征。这类患者常有典型的 SCID 临床表 型，如 出 现 早 发 的、严 重 的 威 胁 生 命 的 感 染 和 生 长 发 育 迟 缓、口腔念珠菌病和机会性感染（ 常见卡氏肺囊虫病） ，其他 特征包括腹泻、肺炎、皮疹、发热等。
IL-7Ｒα 缺陷导 致 常 染 色 体 隐 性 遗 传 SCID，JAK-3 和 IL-7Ｒα 缺陷导致的 SCID，约占所有 SCID 的 5% ～ 10%［4］。 IL-7Ｒα 缺陷导致的 SCID 免疫学表现为 T-B+NK+SCID，人 类 IL-7Ｒα 位于常染色体 5p13。在 T 细胞发育过程中，胸腺 细胞的分化依赖于 IL-7 的表达。IL-7 可以通过 IL-7Ｒα 刺 激外周非同种异基因反应性 T 淋巴细胞的增殖，并通过抗 凋亡作用促进 T 淋巴细胞的存活与重构，维持 T 淋巴细胞 内环境稳态［14］。IL-7Ｒα 大量表达在胎儿肝脏和骨髓、淋巴 祖细胞、前 B 细胞及 T 淋巴细胞［15］，它已被证明参与胸腺 细胞 存 活 和 最 终 成 熟，尤 其 是 在 CD8+ T 淋 巴 细 胞［16］。 IL-7Ｒα 缺陷导致的 SCID 临床表现没有特异性，多表现为 典型的 SCID 临床特征，有些患儿有血小板减少症，但对激 素或静脉注射丙种球蛋白治疗效果差。
参考文献：
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2 ADA 或 PNP 缺陷导致的 SCID
ADA 缺陷引起常染色体隐性遗传 SCID，是 SCID 的第
2 个常见缺陷形式，约占所有 SCID 的 20%［4］，免疫学表型 为 T-B-NK-SCID，ADA 基因定位于染色体 20q13. 11。ADA 参与嘌呤核苷酸代谢，催化脱氧腺苷的脱氨基作用及腺苷 转换成脱氧次黄嘌呤和次黄嘌呤核苷，其表达于全身各个 组织中。ADA 缺陷导致脱氧腺苷在细胞内外堆积。在细 胞内脱氧腺苷在脱氧胞苷激酶的作用下转换成脱氧腺苷三 磷酸（ Deoxyadenosine triphosphate，dATP） ，从而导致细胞内 dATP 增多。脱氧腺苷和 dATP 在细胞内堆积对淋巴细胞的 发育和功能有害，这是导致 SCID 的主要原因。另外 dATP 抑制 DNA 复制和修复所必需的核糖核苷酸还原酶的活性， 并干扰末端脱氧核苷酸转移酶的活性，从而限制了 V（ D） J 的重组和影响抗原 受 体 的 多 样 性［17］。 脱 氧 腺 苷 的 堆 积 使 S-腺苷水解酶失活，从 而 抑 制 淋 巴 细 胞 有 效 激 活 所 需 的 转 甲基作用。腺苷水平升高，通过细胞表面的 G 蛋白偶联受 体的作用，可能与 DNA 缺陷者免疫功能紊乱和肺部炎症有 关。由于淋 巴 细 胞 的 减 少，缺 乏 体 液 和 细 胞 免 疫，ADASCID 临 床 表 现 为 典 型 SCID 表 现，但 通 常 比 其 他 形 式 的 SCID 发 病 更 早［18］。由 于 ADA 表 达 于 全 身 各 个 组 织 中， ADA-SCID 呈现出一些非免疫表现，如肋软骨畸形和骨骼发 育不良、神经系统异常引起运动功能障碍、双侧感觉神经性 耳聋和肝功能损害。
Genotype and Clinical Features of Severe Combined Immunodeficiency
Qin Ling，Zhao Xiaodong （ Children’s Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400014，China）
儿科药学杂志 2015 年第 21 卷第 4 期 Journal of Pediatric Pharmacy 2015，Vol. 21，No. 4
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形式，约占所有 SCID 的 50%［4］，免 疫 学 表 型 为 T-B + NKSCID，由 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 共用受体 γ 链 突变所引起，γ 链基因位于 Xq13. 1［5］。在 X-SCID 患者中大 约有 300 多种突变被发现，突变类型包括点突变、插入或缺 失突变及拼接位点的突变［6］。IL-2 作为 T 细胞生长因子，可 以增强 NK 细胞的溶细胞活性，并能促进 B 细胞产生免疫 球蛋白［7］，以及调节活化 T 细胞的扩增与凋亡。IL-4 是辅 助 T 细胞 2（ Th2） 的发育和功能所必需的，因此被看做 Th2 型细胞因子。IL-4 还在过敏及免疫球蛋白转换中起着重要 作用［8］。IL-7 在 T、B 细胞前体细胞的增殖和分化中起着重 要作用。IL-9 是由活化的 CD4+ T 细胞产生［9］，并诱导上皮 细胞、B 细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞的激活［10］。IL-9 在免 疫反应后期与 T 细胞生长因子作用相似，但其在 T 细胞生 物学的作用尚不清楚。IL-15 有激活 T 细胞和 NK 细胞的 作用。IL-21 有促进终端 B 细胞分化为浆细胞，并协同 IL-7 或 IL-15 而促进 CD8+ T 细胞群的扩增［11］。由于 IL-2、IL-4、 IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 在 T、B 淋巴细胞和 NK 细胞增殖、 分化功能中起重要作用，因此它们的共用受体 γ 链突变必 然引起体液免疫和细胞免疫的严重缺陷。X-SCID 患儿均 为男性，大多数在生后 3 ～ 6 个月起病，表现为反复发热及 肺炎、慢性腹泻、口腔念珠菌病和脓疱疮等，如不进行造血 干细胞移植，绝大多数在 1 岁内死亡［12］。
重症联合免疫缺陷病（ Severe combined immunodeficiency， SCID） 是原发性免疫缺陷病中最严重的表型，总体的发病率 为 1 /50 000 ～ 1 /100 000［1，2］。SCID 的特征是细胞免疫和体 液免疫全面受损，大多数患儿在生后不久起病，通常表现为 严重而持续的感染，如不早期进行免疫重建，大多数患儿在 1 岁内死亡。因此，SCID 被认为是儿科急诊疾病［3］。SCID 可由多 种 基 因 缺 陷 所 致，其 中 最 常 见 的 是 白 细 胞 介 素 （ Interleukin） 2、4、7、9、15 和 21 （ IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 and IL-21 ） 共 用 受 体 γ 链 突 变 导 致 的 X-性 连 锁 SCID （ X-linked SCID，X-SCID） ，其他基因还包括白细胞介素 7 受 体 α 链（ IL-7 receptor α chain，IL-7Ｒα） 、蛋白酪氨酸激酶 3 （ Janus kinase-3，JAK-3） 、腺苷脱氨酶（ Adenosine deaminase，
doi： 10. 13407 / j． cnki． jpp. 1672-108X. 2015. 04. 019
重症联合，赵晓东 审校 （ 重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014）
［中图分类号］Ｒ725. 4
［文献标识码］A
［文章编号］1672-108X（2015）04-0052-04
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聚力、沟通能力 等 方 面 均 有 了 很 大 的 提 高 ，具 体 结 果 见 图 1。
图 1 活动前后无形成果比较
3 讨论 品管圈是一种持续性地改善质量管理的组织形式，
发药窗口配 置 了 话 筒，使 药 师 的 声 音 很 好 地 传 达 给 患 者。我院门诊药师在以后的工作中会继续实施有效对 策，持续改进门诊药房服务质量。
通过本次活动每位圈员都掌握了品管圈的十大步 骤和基本的手 法，加 强 了 个 人 的 知 识 储 备，激 发 了 每 位 圈员的管理热情，提升了我院药学服务水平。圈员们自 动自发的发掘 问 题、集 思 广 益 去 改 善 问 题，在 解 决 问 题 能力、凝聚力、沟通能力等方面均有了很大的提高。
能有效提高工作人员参与管理的意识和工作能力，从而 提高工作质量，在医院药学中有广泛的应用［5］。本次品 管圈活动结束后，我院门诊药房用药指导率由改善前的 64. 7% 提高到改善后的 90. 6% ，患儿及家属对门诊药房 的服务满意度有了很大的提高。形成了门诊药房药师 用药指导规范和门诊高年资药师带教计划两个标准操 作规程，制作了栓剂和眼药水（ 膏） 的用药指导宣传单。
ADA） 、嘌呤核苷磷酸化酶（ Purine nucleoside phosphorylase， PNP） 、突变激活基因 1 或 2（ Ｒecombination activating gene 1 and 2，ＲAG1 或 ＲAG2） 或 DNA 交 联 修 复 蛋 白 （ Artemis） 、 CD3d / CD3e / CD3z / CDg、CD45、Zeta 链 相 关 蛋 白-70 （ Zetaassociatedprotein-70，ZAP-70） 等。SCID 的病因及 临 床 表 现 十分复杂，本文就 SCID 的常见的基因缺陷和临床特征的研 究进行总结，旨在帮助儿科医生从复杂的临床表现中更深 刻认识该病。