心房颤动新型口服抗凝剂争鸣与共识

心房颤动新型口服抗凝剂争鸣与共识

随着医疗进步、教育水平明显提高、经济发展和公共卫生事业不断发展，人类社会先后步入老龄化。国外多项临行病学调查显示随年龄的增长，心房颤动发病率明显升高。Framingham研究通过对5070例患者34年的随访发现，随年龄的增长，房颤引起的中风患病率急剧增加，其中50～59岁年龄段房颤患者的中风危险是1.5％，而80～89岁年龄段是23.5％。房颤可以增加发生中风、痴呆、心力衰竭的风险，增加总死亡率40～90％。

多项随机临床试验皆已证实，华法林抗凝治疗能降低房颤患者中风的危险。因此，应用华法林是预防房颤患者发生中风的标准治疗。1954年问世、经历了时间考验、价格便宜的华法林，其优点是：可用INR评价抗凝强度，一、两次漏服通常不会产生临床问题，并有多种拮抗剂；另一方面，其缺点也很突出，起效缓慢，剂量反应难于预测，治疗剂量范围窄，药物之间、药物和食物相互反应复杂，监测麻烦，停药可逆性差等限制了华法林的临床应用。

值得注意的是，老龄患者既是缺血性中风的高危人群，也是出血（尤其是颅内出血）的高危人群。对于正在接受华法林抗凝治疗的患者而言，颅内出血的后果几乎是灾难性的。一项非瓣膜病房颤患者口服华法林INR 值与缺血性中风和颅内出血关系的研究提示，当INR＜1.5时，中风发生的危险是每年7.7人/100人；而当INR＞4.5时颅内出血发生的风险是每

年9.4人/100人；只有INR在2.0到3.5之间时，中风发生的危险是每年0.4～0.9人/100人，颅内出血发生的风险是每年0.3～0.6人/100人。因此，临床上华法林治疗安全、有效的INR范围是2.0～3.0。

治疗窗内时间（Time in Therapeutic Range，TTR），即口服华法林期间达到目标INR的百分比，是目前普遍用于分析评价口服抗凝剂的疗效差异的重要指标。基于37项研究的荟萃发现，TTR下降10％，年卒中风险增加1％；在注册研究中，虽然华法林治疗达到目标INR的水平通常较好，也只是大约50％，而且在高龄患者中往往更低。

此外，还需要根据房颤患者的中风危险分层来确定抗栓措施与强度。目前多用CHADS2评分作房颤中风危险的初步分层，也可以进一步采用CHA2DS2-VASc评分（见表1）以得到更为详细的卒中风险评估。对于卒中高危的房颤患者（尤其是高龄患者），口服抗凝治疗的安全性（严重出血风险）仍是一个临床难题。在初始抗凝治疗前要注意评价出血风险，目前指南推荐使用HAS-BLED出血风险积分（见表2）来评价房颤出血风险，≥3分的患者被视为高风险患者，高危患者应谨慎接受华法林或阿司匹林治疗，并在开始抗栓治疗后需要特别注意和定期随访。实际上，高龄、高血压、既往卒中等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素，尽管目前指南对高危患者抗栓治疗的建议虽更加全面，可操作性更强，但很多情况下抗栓治疗的选择仍较为棘手。

表1. CHA2DS2VASC积分

表2. HAS-BLED出血风险积分

由于华法林实际应用中的种种限制与出血风险，新型口服抗凝剂相继问世。目前主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接抑制Xa因子的阿哌沙班、利伐沙班和依杜沙班。和华法林相比，这些新型药物具有起效快、剂量恒定、不受食物影响、药物相互作用少、无须监测、半衰期短等优点。

观察不同剂量达比加群酯与华法林治疗（目标INR2.0～3.0）的非劣

效性和优效性的RE-LY试验入选来自44个国家、951个中心的18115例有1项以上危险因素的房颤患者，其结果提示，达比加群酯110mg BID 预防中风和周围血管栓塞疗效不亚于华法林，达比加群酯150mg BID则优于华法林。低剂量和高剂量的达比加群酯治疗总出血发生率、严重出血发生率和有生命危险的出血发生率均低于华法林。

随着ROCKET-AF试验结果的发表，利伐沙班目前已获准用于降低非瓣膜心房颤动患者的中风风险。ROCKET-AF试验结果显示: 心房颤动患者服用利伐沙班每日1次，与华法林在预防中风方面疗效相似。尽管利伐沙班也易引起出血，但与华法林不同的是，其较少引起颅内出血和致死性出血，更多的则是造成胃肠道出血。

目前有两项大规模RCT试验支持阿哌沙班可用于预防房颤患者中风：AVERROES试验提示在不适合维生素K 拮抗剂治疗的心房颤动患者中，与阿司匹林相比阿哌沙班显著降低卒中或体循环栓塞的风险而不增加严重出血的风险，为此，AVERROES试验提前终止；ARISTOTLE试验则发现，与华法林相比，阿哌沙班能减少房颤患者卒中或全身性栓塞21％（p=0.01），并且阿哌沙班组较少引起出血并有较低的死亡率。

此外也有证据表明直接Xa因子抑制剂依杜沙班，可有效预防动脉和静脉血栓形成。在日本进行的，以接受人工全髋关节置换术患者为对象的III期临床双盲试验发现，依杜沙班在抑制深静脉血栓（DVT）发生方面与依诺肝素相当，且不增加严重出血的发生率。入选超过20,000例的ENGAGE AF-TIMI 48试验则比较依杜沙班与华法林房颤抗凝疗效的差异，其结果将于2012年揭晓。

华法林作为一个经受了历史考验的经典抗凝剂，对于治疗剂量范围宽、INR稳定的患者，或是合并肝肾功能受损的患者，华法林仍然是合理有效的选择。目前认为，不愿遵循INR监测，易于跌倒或头外伤，顽固性高血压（＞160/100mmHg），既往应用VKA严重出血，近2年过度酗酒，消化性溃疡，血小板减少症，长期应用NSAID等是出血高风险人群。而新型抗凝剂的不断问世，给需要抗凝治疗的高出血风险患者带来了福音。

随着新型口服抗凝剂临床应用证据的不断积累，2012年8月初AHA 和ASA在Stroke杂志率先在线发表了非瓣膜病房颤口服抗凝治疗科学建议。该科学建议主要观点如下：

（1）华法林（Ⅰ级推荐，证据水平：A）、达比加群（Ⅰ，B）、阿哌沙班（Ⅰ，B）和利伐沙班（Ⅱa，B）都可用于预防非瓣膜性房颤患者首发和再发卒中。抗栓药物的选择应根据危险因素、费用、耐受性、患者的选择、潜在的药物相互作用，以及其他临床特征包括服用华法林的患者国际标准化比值（INR）范围内的时间等，而进行个体化选择。

（2）在有至少1种额外危险因素且肌酐清除率（CrCl）＞30 ml/min 的非瓣膜性房颤患者中，达比加群150 mg，每日2次预防首发和再发卒中是有效的华法林替代选择（Ⅰ，B）。

（3）根据药动学数据，伴有至少1种危险因素且CrCl低（15~30 ml/min）的房颤患者可以考虑应用达比加群75 mg，每日2次，但其安全性和疗效并未确定（Ⅱb，C）。

（4）由于尚无数据支持在伴有更严重肾衰竭患者中应用达比加群，因