四环素及氯霉素类抗生素

土
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2.抗菌机制（快效抑菌药）
抑制蛋白质合成：与核糖体30s亚基的A位 特异性结合，阻止氨酰tRNA进入A位，阻碍 肽链的延长和蛋白质合成。
细胞膜通透性增加：细胞内核苷酸和其他重 要成分外漏，从而抑制细菌DNA复制。
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3. 耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道 菌
1) 天然四环素有完全交叉耐药性 2) 天然与半合成四环素有部分交叉（如四
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2. 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量 繁殖。
1) 真菌感染：白假丝酵母菌所致鹅口疮、肠炎 等
2) 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、 休克、可致死
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3. 对骨、牙生长的影响
沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 牙齿变黄，牙釉质发育不全 抑制婴儿骨骼发育
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4. 肝、肾毒性
为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致 肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于 孕妇。
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2. 灰婴综合征
新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，皮肤
苍白。
出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、 早产儿禁用。
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复习思考题
1. 四环素类抗生素的抗菌谱、作用机制、临 床应用、主要不良反应和应用注意事项。
2. 氯霉素的作用机制和应用注意事项。
作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可 能产生竞争拮抗作用
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药动学
吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达
血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎 （脑膜炎奈瑟菌）。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。
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抗菌作用
1. 抗菌谱（广谱）
G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌
G- 菌： 脑膜炎球、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流 感杆菌、布氏杆菌
四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒
抗菌活性：米诺环素> 多西环素> 地美、美他> 四 >
第43章 四环素类及氯霉素类
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广谱抗生素
大多数G+、G-菌 立克次体、支原体、衣原体 螺旋体、原虫（四环素类）
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四环素类（tetracyclines）
基本结构：1. 氢化骈四苯（四个环） 2. 不同品种为环上1、2、3、4 位上取代基团不同
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分类
天然
四环素 土霉素 金霉素 地美环素
半合成
多西环素 米诺环素 美他环素
环素耐药株对米诺、美他仍敏感）
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四环素
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抗菌特点
G+>GG+作用 < 青霉素和头孢菌素 G-作用 < 氨基糖苷类和氯霉素类
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体内过程
酸碱两性物质，酸性溶液中稳定，碱性溶液中 易被破坏
碱性药，H2受体阻断药、抗酸药降低药物溶解 度。
酸性药物维生素C促进四环素吸收 金属离子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在肠道
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多西环素
四环素类药物中的首选药 尤其适用肾外感染伴肾衰者（多数四环
素类药物能加重肾衰）及胆道系统感染
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米诺环素
四环素类药物中抗菌活性最强，口服吸收近 100%，不受牛奶及食物影响。
主要用于及其他四环素类耐药的细菌感染， 酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播性 疾病。
不良反应：共有不良反应+ 前庭反应（恶心、 呕吐、眩晕、运动失调）
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临床应用（毒性大，严格控制使用）
1. 耐药菌诱发的严重感染：青霉素耐药的或过敏者 的细菌性脑膜炎。
2. 伤寒杆菌和其他沙门菌属感染：一般不作首选， 氟喹诺酮类或第三代头孢菌素为首选。
3. 立克次体感染（斑疹伤寒、恙虫病）：对四环素 类过敏者选用
4. 厌氧菌：治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染（同其他 抗菌药合用）
与其络合，减少其吸收。 沉淀在新形成的牙齿和骨骼中
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临床应用
1. 四体感染（多为首选） 1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，沙眼，性病淋巴肉芽肿 3) 支原体：支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 4) 螺旋体：回归热
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2. 细菌性感染 不作为首选药
不良反应
1. 胃肠道刺激 恶心、呕吐、腹泻等。饭后服减轻（但 减少吸收）。
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不良反应
1. 血液系统毒性
1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关
A. 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体 70s亚基有关
B. 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结 构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。 死亡率可达50%
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氯霉素
为左旋光学活性（左旋有效），合霉素 为消旋，已停用
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抗菌谱
G- > G+ G+ 作用 < 青霉素和四环素类 一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜
炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药 对立克次体、衣原体、支原体有效
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抗菌机制— 抑制蛋白质合成
与核糖体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 阻止P位肽链的末端羧基与A位上氨酰基 tRNA的氨 基反应，阻止肽链延伸，蛋白质合成受阻。