第四章 药物化学循环系统药物

③代表药物
硝苯地平（Nifedipine）
O H3C
O
NO 2
O
CH 3
O
H3C
N H
CH 3
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯
适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等
硝苯地平的两种降解氧化产物
硝苯地平的合成
CHO
N2O + 2CH3COCH2CO2CH3+
稳定性
固态的Amiodarone盐酸盐稳定 避光密闭贮藏，三年也不分解
水溶液 则可发生不同程度的降解
有机溶液的稳定性比水溶液好 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等
吸收与代谢 口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%； 起效极慢，一般在一周左右才出现作用； 体内半衰期长达9.33-44天； 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。
结构特点：苯烷胺类的结构
代谢产物：
维拉帕米的合成
HO H3CO
(CH3)2SO4 NaOH
H3CO H3CO
HCHO HCl
H3CO H3CO
Cl NaCN CH3COC3H
H3CO H3CO
BrCH(C3)2H NaOH
H3C H3CO
CH3 CN BrC2HCH2CH2Cl
H3CO
H3C CH3
N4H OHC3H O
H
O
H3CO
N2O O C3H
O
H3C
N H
C3H
（二）苯并硫氮卓类 (benzothiazepine derivatives)
地尔硫卓（Diltiazem）
活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病
地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基
CH3 O
H2NNH2.H2O KOH
CH3 I2,KIO3
O
OCH3 O
CH3
O
I
OCH2CH2N(CH2CH3)2 I
第三节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统
二、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI) 卡托普利(Captopril)
二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构
R1
6
H N
1
CH3
2 5
R2 4 3 R3
X
R1
R2
R3
X
C2H OC 2CH 2H N2 H CO 2CH 2CH 3
CO2CH3
2-Cl
CH3 CH3
CO 2CH 2CH 3
CO2CH3
CO 2 C 2 N C H3 ( H )C C 2 C 6 H H 5 CO2CH3
2,3-Cl2
3-NO2
CH3 CH3
CH3 CH3
CO2CH3 C2 O C2H C2H OC 3 H
CO 2CH 2CH(3 C)2H CO 2CH 2CH 3
CO2CH3
2-NO2
CO 2CH(C3)2H 3-NO2
CO2CH3
2-NO2
CO2CH3
2-NO2
②二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系
依据其化学结构将其分为两大类：
一是选择性钙阻滞剂，包括： 1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫 卓）；
二是非选择性钙阻滞剂： 氟桂利秦类和普尼拉明类。
（一）1，4-二氢吡啶类 ①二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现
X
RO O C
CO O R
5
4
3
1
6 N2 H
药物 氨氯地平 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平
第四章 药物化学循环系统药物
第一节 钙拮抗剂 （Calcium antagonists）
一、钙离子拮抗剂作用机理 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内 流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。
二、钙通道阻断药的分类
R1
6
H N
5 R2 4
1 CH3 2
3 R3
X
a、C4位常为苯环。 b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重
要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。 c、1，4-二氢吡啶环是必要的。 d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。 e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。 f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但氨氯地平例外。
I类进一步分为IA、IB、IC三类：
ⅠA类：适度（30%）阻滞钠通ห้องสมุดไป่ตู้，主要影响传导速度。 例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。 ⅠB类：轻度阻滞钠通道。 例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。 ⅠC类：重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。
奎尼丁（Quinidine）
H3CO
H3CO
Cl
H3CO
CN
H3CO H3CO
H3C CH3
H
H3CO
N
H3CO
CN
OC3H HCHOHCO 2H OC3H HCl
H3C CH3
H
H3CO
N
H3CO
CN HCl
CN NH2
OC3H OC3H
第二节 钠、钾通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
分类： I类：钠通道阻滞剂； Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）； Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）； Ⅳ类：钙拮抗剂 。
水解 脱O-甲基
脱N-甲基
构效关系：
（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效 。
（三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives） 维拉帕米(Verapamil)
5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈， 又称异博定
3
HO
7
8
4
N
H9
1
H
N
奎宁环
奎尼丁主要的代谢产物
H2C
H2C
HO
H3CO
HO
N H
H
HO
HO
N H
H H3CO
HO
N H
H
N OH
N
N
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
二、钾通道阻断剂 盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）
CH 3
O
N CH 3
I
I
HCl
O
O
CH 3
主要代谢物
O C4H9 O
I O NHC2CHH 3
I
去乙基胺碘酮
胺碘酮的合成
O
(CH3CH2CH2CO)2O,H3P O3
CH3CH2CH2COOH
O
H3CO
COCl
CH3
AlCl3,ClCH2CH2Cl
O CH3
I
ClCH2CH2N(CH2CH3)2
O
OH
KOH,ClCH2CH2Cl
I
O O