2020版：淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治中国专家共识(全文)

2020版：淋巴瘤化疗所致血小板减少症防治中国专家共识（全文）
淋巴瘤是淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤，通常分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）．淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，居常见恶性肿瘤的第8位[1]。

我国每年约有10万例新发淋巴瘤患者，且仍以较高的速度递增。

2011年，由中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织，中国淋巴瘤病理研究协作组进行的一项包括24个中心10 002例病例样本的分析报告指出，我国淋巴瘤患者中NHL占87.69%，HL占8.54%[1]。

NHL是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，包括B细胞、T细胞和NK细胞来源。

所有淋巴瘤及B细胞淋巴瘤中最常见的亚型均为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在我国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%，是最常见的NHL，约50.0% DLBCL患者可以治愈[2,3]。

淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量、足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。

Lyman等[4]研究发现，美国使用CHOP方案或类似方案治疗的4 522例NHL患者中，有40%的患者所用剂量低于标准剂量15%以上，24%的患者疗程延迟7d以上，这就使53%的患者的相对剂量强度低于6个周期化疗最小剂量强度的85%。

另一项研究显示，加大CHOP方案的剂量强度，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下，有可能将CHOP方案每3周为1个疗程改为每2周为1个疗程，
剂量不变，即剂量强度提高1/6，提高了国际预后指数（IPI）高危或中高危患者的疗效[5]。

肿瘤CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板计数（Plt）<100×109/L[6]。

CIT的病情严重程度按血小板减少程度进行评估：Ⅰ级为Plt≥75×109/L 且<100×109/L；Ⅱ级为Plt≥50×109/L且<75×109/L；Ⅲ级为Plt≥25×109/L且<50×109/L；Ⅳ级为Plt<25×109/L；Ⅴ级为死亡[6,7]。

CIT 是临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应，可能导致化疗药物剂量降低或化疗时间延迟，甚至化疗终止，由此影响临床疗效和患者生存，并增加医疗费用[8]。

为保证淋巴瘤患者能足量、足疗程完成大剂量且多药联合化疗及免疫化疗，共识专家组参考国内外相关循证医学证据，在肿瘤CIT诊疗中国专家共识（2018版）的基础上，制定了淋巴瘤CIT防治中国专家共识（以下简称共识），供临床医师参考。

1 淋巴瘤的常见化疗方案及CIT的流行病学特征
1.1 淋巴瘤的常见化疗方案
经典HL化疗方案[9]：美国国立综合癌症网络（NCCN）成员机构最常使用的化疗方案包括ABVD（多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪）方案和Stanford V（多柔比星、长春碱、氮芥、依托泊苷、长春新碱、博莱霉素和泼尼松）方案。

霍奇金淋巴瘤二线化疗方案：DHAP（地塞米松、顺铂、大剂量阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、大剂量阿糖胞苷、顺铂）、GCD（吉西他滨、卡铂、地塞米松）、GVD（吉西他滨、长
春瑞滨、脂质体多柔比星）、IGEV（异环磷酰胺、吉西他滨和长春瑞滨）方案等。

NHL诊疗指南[10]：（1）惰性淋巴瘤治疗采用以嘌呤类似物或蒽环类药物为基础，联合利妥昔单抗作为一线治疗和后续维持治疗。

（2）侵袭性淋巴瘤主要包括套细胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL等，治疗各有特点，例如MCL的治疗需高度个体化，可以采用蒽环类药物或嘌呤类似物和利妥昔单抗联合治疗为基础的治疗方案，大剂量化疗联合异基因造血干细胞移植解救为二线巩固方案。

（3）高度侵袭性淋巴瘤的治疗原则是大剂量、短疗程化疗及中枢神经系统预防，高危患者可考虑自体和异基因造血干细胞移植。

中国DLBCL诊断与治疗指南（2013年版）[11]：一线治疗方案选择为6~8个疗程的R-CHOP21方案。

其中>60岁患者考虑8R-6CHOP21方案治疗。

若存在心功能不全，则应慎用多柔比星，可参考蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013年版）。

对左心功能不全患者的一线治疗方案可采用R-CEOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松）、R-CDOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、脂质体多柔比星、长春新碱、泼尼松）。

一线巩固治疗和二线治疗方案为大剂量化疗+自体造血干细胞移植等，化疗方案包括DHAP联合或不联合利妥昔单抗、ESHAP联合或不联合利妥昔单抗、GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）联合或不联合利妥昔单抗、GemOx（吉西他滨、奥沙利铂）联合或不联合利妥昔单抗、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）联合或不联合利妥昔单抗、MINE（美司钠/异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）联合或不联合利妥昔单抗等[12,13]。

MCL治疗方案：诱导治疗采用高强度治疗方案，如Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）方案+利妥昔单抗、NORDIC[强化剂量诱导免疫化疗，即利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松（maxi-CHOP）]方案与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替、CALGB（利妥昔单抗+甲氨蝶呤联合强化CHOP）方案等。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）约占全部成年人NHL的15%，一线化疗方案包括CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/甲氨蝶呤-阿糖胞苷方案等。

1.2 淋巴瘤CIT的流行病学特征
在不同类型肿瘤及不同治疗方案中，CIT的发生率差异非常大。

CIT最常见于接受高强度化疗的患者，如血液系统恶性肿瘤、儿童恶性肿瘤、接受造血干细胞移植和接受特定治疗方案化疗敏感的恶性肿瘤患者。

通常在反复化疗后出现累积不良反应增加导致血小板减少症。

CIT与大剂量化疗及反复化疗明显相关，通常在化疗周期后6~14 d出现[14]。

大量研究表明，不同化疗方案导致的淋巴瘤CIT发生率不同。

王伟等[15]开展的Hyper-CVAD/MA方案治疗复发难治NHL的研究结果显示，75%患者发生Ⅲ~Ⅳ级血小板减少，其中9例输注血小板，6例出血。

施薇等[16]开展的改良Hyper-CVAD方案治疗淋巴瘤的研究结果显示，淋巴瘤患者使用Hyper-CVAD方案后Ⅲ~Ⅳ级血小板减少的发生率为58.8%，仅在使用B方案化疗周期中Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为82.9%。

其中一线接受Hyper-CVAD A/B方案治疗的恶性淋巴瘤患者Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为62.5%，用本方案解救治疗患者的Ⅲ~Ⅳ级血小板减少
发生率为80.0%。

林宁晶等[17]开展的DICE（地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）方案联合重组人血管内皮抑制素治疗复发难治DLBCL 的临床研究显示，血小板减少发生率达46.7%，其中Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为20.0%。

万红等[18]开展的持续静脉滴注BACOD（博莱霉素、环磷酰胺、长春地辛、阿糖胞苷、地塞米松）方案治疗复发难治DLBCL 的研究显示，BACOD方案化疗后血小板减少发生率为66%。

多项含吉西他滨的化疗方案（GDP、GND、GemOx）治疗NHL的研究结果显示，大部分研究结果为血小板减少发生率达50%以上，最高达73%，其中Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率约20%，最高达48%。

陈英等[19]开展的GDP方案治疗复发难治NHL的临床观察分析了高龄患者的不良反应，<65岁患者Ⅲ~Ⅳ级血小板减少的发生率为48%，≥65岁患者的发生率达62.5%。

替伊莫单抗放射免疫治疗晚期、复发或难治NHL导致的Ⅲ~Ⅳ级CIT发生率分别为87%、13%[8]。

R-CHOP方案治疗NHL导致的Ⅲ级及以上CIT 发生率为5%~9%；ICE方案治疗NHL导致的Ⅲ级及以上CIT发生率为35%；苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗DLBCL导致的Ⅲ级CIT及Ⅳ级CIT 发生率分别为17%、5%[20]；来那度胺联合R-CHOP21方案治疗老年人DLBCL导致的Ⅲ级及以上CIT发生率为13%[21]。

即使是同一化疗方案，随着化疗疗程的增加，对于同一患者引起的血小板减少症会越来越严重，这主要是由于化疗药物剂量的累积而造成持续骨髓抑制[22]。

Hassan等[23]观察接受化疗的320例肿瘤患者，发现随着化疗周期数增加，血小板减少发生率逐渐增高。

2 CIT的发病机制及血小板的变化趋势
造成血小板减少症的原因很多，包括血小板生成不足、血小板破坏过多和血小板在脾脏大量滞留。

而CIT作为一种临床常见的化疗药物剂量限制性不良反应，其发生机制主要有两方面：一是化疗药物对巨核细胞生成的抑制及损伤作用导致的血小板生成不足[6]，这是血小板减少的最主要原因；二是化疗药物也可通过免疫机制引起血小板清除增加，如氟达拉滨单药治疗恶性淋巴瘤可导致4.5%的患者出现特发性血小板减少性紫癜（ITP）[8]。

正常血小板的寿命为8~10 d，CIT患者一般在化疗的第7天开始出现血小板减少，且在第14天达到最低点，在第28天至第35天恢复至基线水平[8]。

但具体化疗药物导致的血小板最低值出现时间和降低的幅度等动力学特征因所用的化疗药物、剂量、是否联合用药及患者的个体差异和化疗次数而不同[6,14]。

如ICE、AI（多柔比星、异环磷酰胺）、MAID（多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪）这些化疗方案导致Plt最低点出现相对较早，而卡铂、美法仑、亚硝基脲这些药物造成Plt最低点出现相对较晚。

除了传统化疗药物和化疗方案外，一些新的靶向药物（如波替单抗、来那度胺及西达本胺）在联合化疗中也能造成血小板减少症[14]。

3 肿瘤CIT的临床影响
对于肿瘤患者，血小板减少症会产生一系列的问题。

当Plt<10×109/L 时，有自发性出血的极高风险；当Plt<50×109/L时，可引起皮肤或黏膜出血，同时外科操作时常并发出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查（头颅手术要求Plt≥100×109/L）；当Plt<100×109/L时，给予患者化疗或放疗时，会有对血小板减少加重及出血风险增高的担心[6,8]。

CIT增加了出血并发症的风险，增加了血小板输注的需求，还可能会限制化疗药物的给药剂量和频率，导致化疗减量和（或）化疗时间延迟[14]，从而影响最终疗效。

一项研究调查了609例恶性实体瘤和淋巴瘤患者，其中1 262个化疗周期出现了血小板减少，9%的化疗周期发生了出血，25.6%的化疗周期由于血小板减少症而推迟化疗时间或减少剂量[24]。

化疗剂量不足可影响某些恶性肿瘤的疗效，如淋巴瘤和乳腺癌[14]。

Elting 等[24]研究显示有以下特征的CIT患者更易发生出血：既往有出血史；化疗前Plt<75×109/L；接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等化疗药物者；肿瘤骨髓浸润；体能评分差[美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2分]；既往接受过放疗，尤其是长骨、扁骨（骨盆、胸骨等）接受过放疗。

另外，有CIT的肿瘤患者通常需要更多医疗费用。

Elting等[25]进行的一项回顾性队列研究调查了75例出现CIT（Plt<50×109/L）的淋巴瘤或实体肿瘤患者，在217个治疗周期中发生了血小板减少症，在300个治疗周期中没有发生血小板减少症。

该研究发现患者在发生了CIT的治疗周期中医疗费要比无CIT的治疗周期平均增加1 037美元/周期。

医疗费的增加主要是使用血小板输注来预防和治疗血小板减少症及治疗重要部位的出血。

4 淋巴瘤CIT的治疗及研究现状
4.1 CIT处理原则
在肿瘤CIT诊疗中国专家共识（2018版）[6]中，CIT的治疗包括输注血小板及给予促血小板生长因子、重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白细胞介素11（rhIL-11）等。

为了兼顾淋巴瘤的治疗，淋巴瘤CIT治疗的首选方式是给予促血小板生长因子或输注血小板，二线方案考虑化疗剂量减量和（或）化疗延期。

Hassan和Waller[26]认为，尽管需要血小板输注的CIT患者严重血小板减少症少见，但发生CIT时临床医生最常采取的措施仍为降低化疗剂量，而这一临床需求就支持了可以预防性应用疗效良好的TPO类药物，以防止CIT发生，从而使化疗剂量和频率得以维持。

4.1.1 输注血小板
血小板输注是升高血小板最快、最有效的治疗方法之一，然而由于血小板来源紧张、成本高及一些输注相关并发症（可能产生血小板无效输注或输注后免疫反应），并有感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）等风险，限制了其使用[6,14]。

针对CIT的治疗，在规范输注血小板的前提下，有必要使用促血小板生成药物来减少血小板输注带来的相关问题。

4.1.2 促血小板生成药物
rhTPO[6]：rhTPO是调节巨核细胞形成和血小板生成最重要的细胞因子，与分布于造血干细胞、巨核细胞及其祖细胞表面的受体（c-mpl）结合，特异性刺激巨核系祖细胞增殖分化，进而促进巨核细胞发育成熟和血小板生成。

可减轻淋巴瘤患者接受化疗后血小板下降的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板输注次数及输注量，有利于下一步治疗计划
的顺利进行。

rhTPO应用安全，无严重不良反应。

rhTPO用药方法：淋巴瘤化疗中，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血从而需要升高血小板时，应在化疗后Plt<75×109/L时给予rhTPO，可于化疗结束后6~24 h皮下注射，剂量为每天300 U/kg，1次/d，连续应用14 d。

当化疗中发生白细胞严重减少或贫血时，rhTPO分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）联合应用。

对于上一个化疗周期发生过Ⅱ级以上CIT的患者或出血风险较大的患者，建议给予二级预防治疗。

rhTPO用药注意事项：在用药前、用药中、用药后的随访中定期监测血常规，一般隔日一次，当Plt≥100×109/L或较用药前升高50×109/L时，应及时停药。

rhIL-11[6]：rhlL-11具有促进造血、抑制自身免疫、抗感染及保护黏膜上皮等作用。

可降低化疗引起的血小板减少症严重程度，缩短血小板减少症的病程，减少血小板的输注。

rhIL-11用药方法：rhIL-11治疗实体瘤CIT，对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在Plt （25~75）×109/L时应用rhIL-11。

推荐剂量为25~50 μg/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7~10 d。

至化疗抑制作用消失且Plt≥100×109/L 或Plt较用药前升高50×109/L以上时停药。

rhIL-11的用药注意事项：（1）rhIL-11会引起变态或超敏反应，包括全身性变态反应。

（2）肾受损患者须减量使用[27]。

rhIL-11主要通过肾脏排泄。

严重肾受损、肌酐清除率<30 ml/min者应减少剂量至25 μg/kg。

（3）老年患者，尤其是有心脏病史者慎用。

Xu等[28]报道rhIL-11会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，>40岁患者有可能发生心房颤动，>65岁患者
心房颤动的发生率有所提高。

应用时应密切关注患者体质和心、肺、肾功能。

4.2 促血小板生成药物治疗淋巴瘤CIT的研究现状
多个临床研究已证实，TPO治疗淋巴瘤CIT会使得Plt最低值升高、缩短血小板减少症持续时间、减少血小板输注，使得化疗能够按计划进行[8]。

一项随机对照研究显示，给予TPO可能有助于改善复发NHL患者的生存[29]。

已知维持ICE方案的治疗强度和密度，与复发NHL患者的生存相关，该研究纳入了38例复发NHL患者，随机进入TPO组（22例）或对照组（16例）。

结果显示，TPO组按照原计划进行ICE方案化疗的患者比例高于对照组（75%比42%，P=0.008），平均随访8.5年后，TPO 组的总生存率也较对照组升高（59%比31%，P=0.06）。

对照组出现化疗延迟的可能性是TPO组的4.4倍，而83%的化疗延迟由血小板减少导致。

TPO组Ⅳ级CIT的发生率为15%，低于对照组的35%（P=0.02）。

TPO组平均Plt最低值也显著升高（49×109/L比20×109/L，P=0.008）。

TPO组接受血小板输注的化疗周期较对照组显著减少（8%比23%，P=0.04）。

Wang等[30]进行了NHL患者在高剂量阿糖胞苷化疗前使用rhTPO治疗CIT应用时机的探索研究。

采用自身对照方案，入组52例NHL患者，接受至少两个周期的含高剂量阿糖胞苷治疗方案，随机采用序贯A-B、B-A给药，A疗程于化疗结束后24 h开始使用rhTPO，15 000 U/d，连续使用10 d；B疗程于化疗前4、2天及化疗结束后24 h开始使用，15 000 U/d，连续8 d。

结果显示，B疗程（预防使用TPO）和A 疗程（化疗后使用TPO）不同程度血小板下降的发生率分别为：Plt≤50×
109/L 46.2%比67.3%（P=0.001）；Plt≤25×109/L 26.9%比48.1%（P=0.001）。

B疗程中严重血小板下降（Plt≤25×109/L）的持续时间显著短于A疗程（0.58 d比1.23 d，P=0.004）。

B疗程的血小板输注比例及输注量也明显低于A疗程（13.5%比25%，10 U比24 U，P=0.038）。

所有患者对TPO的耐受性良好。

研究者认为在高剂量阿糖胞苷治疗前，给予促血小板生成素治疗是安全的，且降低了化疗相关严重血小板下降发生的概率，减少了临床输注血小板用量，可能成为更合理的临床应用方式。

另一项国内研究汇总了Ⅱ~Ⅲ期和补充多中心临床试验资料，评价rhTPO 治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少症的临床疗效和安全性[31]。

共入组276例患者，主要疾病为肺癌（101例，36.59%）和淋巴瘤（71例，25.73%）。

与对照周期相比，rhTPO治疗可显著减轻化疗对血小板损伤的程度，缩短损伤和恢复时间，还可降低血小板输注患者的比例，减少输注次数和输注量。

付晓瑞等[32]对经EPOCH、DICE标准方案治疗，接受超过6个周期化疗和局部放疗后Plt≤50×109/L的26例复发淋巴瘤患者进行了rhTPO治疗淋巴瘤CIT的临床研究。

采用自身对照方案，第1个周期为对照，第2个周期化疗结束24 h后皮下注射rhTPO 15 000 U/d，最长连续用药14 d。

用药组Plt最低值及Plt恢复最高值均明显高于对照组，用药组Plt<50×109/L持续天数、Plt恢复至≥75×109/L及≥100×109/L所需天数均短于对照组（均P<0.05），用药组血小板输注量少于对照组。

该研究表明，rhTPO可明显改善化疗后患者血小板降低程度和持续时间，减少血小板的输注。

段朝霞和杨林花[33]研究了rhIL-11对淋巴瘤化疗所致血小板减少的疗效，比较其对骨髓受侵和非受侵患者的不同疗效。

Ⅳ期淋巴瘤患者48例分为骨髓受侵组和非受侵组，第1个周期单用化疗，第2个周期给予化疗联合rhIL-11。

结果显示与对照周期相比，rhIL-11治疗周期Plt<50×109/L持续天数缩短，Plt最低值、化疗后第21天Plt值均高于对照周期，血小板输注例数、次数也均减少。

与非骨髓受侵组比较，骨髓受侵组rhIL-11应用天数、Plt<50×109/L rhIL-11持续天数长；Plt最低值及第21天Plt值低。

rhIL-11对改善恶性淋巴瘤化疗引起的血小板减少有效，对不伴骨髓受侵患者的疗效更显著。

对于许多化疗药物导致的血小板减少，Plt最低值出现时间和降低幅度因所用的化疗药物、剂量、是否联合用药及患者的个体差异和化疗次数的不同而不同，优化用药时机可以提高CIT的疗效。

淋巴瘤是一组具有高度异质性的恶性肿瘤，其最佳的给药时机和持续给药时间需大规模的前瞻性临床试验进一步优化。

5 恶性淋巴瘤CIT的治疗及预防
5.1 恶性淋巴瘤化疗所致血小板减少症的治疗
根据国内外文献及相关共识，淋巴瘤患者CIT治疗方法见图1。

图1
淋巴瘤患者化疗所致血小板减少症的治疗方案
5.2 淋巴瘤CIT的预防
二级预防用药指对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用促血小板生长因子，以保证化疗能够足量、按时进行。

符合下列条件之一者可以采用二级预防：（1）上一个化疗周期Plt最低值<50×109/L者。

（2）上一个化疗周期Plt最低值≥50×109/L但<75×109/L者，同时满足以下至少1个出血的高风险因素，包括既往有出血史；接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物化疗；易导致血小板减少的靶向药物和易导致血小板减少的化疗药物联用；肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少；ECOG体能状态评分≥2分；既往接受过放疗或正在接受放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受放疗。

二级预防使用方法：（1）化疗结束后1~2 d内开始使用rhTPO 和（或）rhIL-11；（2）已知Plt最低值出现时间者，可在Plt最低值出现的前10~14天皮下注射rhTPO，每次300 U/kg，每日或隔日1次，连续7~10 d。

5.3 用血小板生成药物防治淋巴瘤CIT注意事项
（1）血小板生长因子停药指征：Plt≥100×109/L或至Plt较用药前升高50×109/L。

（2）对左心功能不全患者采用低心脏毒性化疗方案；对于既往有体液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，化疗过程中出现血小板减少，不推荐使用可能出现心脏损害的药物。

（3）对于高血栓危险的淋巴瘤患者，参考肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版），可给予预防性
抗凝治疗[34]。

（4）rhTPO的给药时机取决于化疗时间和Plt最低值出现的时间。

对于短程化疗和（或）延迟出现的Plt最低值，化疗后给予rhTPO 也许已经足够，但对于长程化疗和（或）较早出现的Plt最低值，则需要在化疗前早期给予rhTPO。