CYP2C19-基因检测对药物的个体化指导ppt课件

1.治疗胃酸相关性疾病
CYP2C19*2/*2 X X
AUC: 5.3±2.2
CYP2C19*1/*2
X 1.1 ±0.6
CYP2C19*1/*1
0.6 ± 0.3
mg.h/L
Hours after 40 mg omeprazole
质子泵抑制剂
奥美拉唑 omeprazole
兰索拉唑 lansoprazole
个体化治疗(Personalized therapy)
根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物
参与(Participatory)
病人了解疾病并参与用药选择
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我国政府高度重视基因检测
➢ 2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测 项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检 测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。
合并用药
病程 器官功能
➢ 患者机体状态、年龄、性 别及良好的顺应性
➢ 心、 肝、肾、神经系统 功能等病生理基础
➢ 用药史、过敏史、遗传因 素（酶缺陷、酶异常）
➢ 药物剂型、给药途径、方 法，使药物在病变部位发 挥治疗作用，PK、PD满足 治疗需求
➢ 药物和机体间相互作用、 药物相互作用
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根据个体的基因型确定药物剂量
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目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有10个造 成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C19﹡2、 CYP2C19﹡3为 主，快代谢型以 CYP2C19﹡17为主。
检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。
CYP2C19中国人群突变频率
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第三部分 CYP2C19基因检测与临床药物反应
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临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物
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注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！
CYP2C19不同基因型相关药物反应
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Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)
b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
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4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 10 • ppMt精T选HFR（C677T）基因检测
临床基因分析流程
疾病的诊断 收集病人DNA样本 进行基因分析以决定病人药物反应特性
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CYP2C19是P450系统中重要一员
➢ CYP2C19主要表达在肝 组织，在肠壁，特别是 十二指肠，也有显著的 表达。
➢ 由490个氨基酸组成的 蛋白
➢与CYP2C8, 2C9, and 2C18基因一起紧密的定 位于10号染色体
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CYP2C19 基因型的等位基因变化
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UM
EM
IM
PM
B4Pa型iO个体化医学
个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的 早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体 化药物治疗。
预警(Predictive)
疾病概率史-DNA序列 定期体检和血液蛋白参数检测
预防(Preventive)
生活方式的改变和避免危险因素 疫苗 重点在疗养
中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普
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p兰pt在精选人体内代谢的影响. 北京大学第六医院 杨琴 等
3.抗真菌药物
22 JppCt精lin选Pharmacol 2009;49:196-204
Voriconazole 伏立康唑 广谱抗真菌药物
a.在PMs血清中伏立 康唑药物浓度是 Ems中的4倍
CYP2C19 基因检测 作为药物反应的预测标志物
Genetic Test as Predictive Biomarkers of Drug Response
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内容
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第一部分
个体化医疗研究现状
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药物安全与个体化医疗
“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”； 个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医 院赖以追求的治疗模式。
4Hale Waihona Puke Baidu
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药物安全与个体化医疗
因药物不良反 应住院的病人
250万/每年
直接 死亡 20万
25-30%的药 物代谢基因 为慢代谢型
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药物代谢可能特别慢，造成 代谢产物堆积或有效活性浓
度不足等不良反应
合理用药影响因素
性别
年龄 老年、儿 童、新生
儿
身高、体重 合并症
遗传结构与基 因型
环境因素 食物/ 吸烟 /
可行性药物选择
第二部分 CYP2C19基因多态性
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细胞色素P450代谢细胞内药物反应
细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物 化学结构以利于排除的酶类。 定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组 织的细胞内，有50种以上的基因表达。 cyp450结构，表达和功能的遗传差异 导致药物和营养吸收、清除的不同。 CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、 2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏 P450总量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、 7%和30%。
氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活 性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体 （P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶 的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸 化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP 介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。
泮托拉唑 pantoprazole
雷贝拉唑 rabeprazole
埃索美拉唑 Esomeprazole
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Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
2.神经类药物
癫痫和抑郁症
相关精神科药
物，包括：
氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等