CYP2C19-基因检测对药物的个体化指导ppt课件
CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中的应用PPT课件
基于基因型预测华法林每日剂量
★鉴于不同人种体重、目标INR、突变基因的构成比不同，该推荐剂量表剂量用于黄种人 需谨慎！ FDA approves updated warfarin(coumadin)prescribing information[DB/OL].[2007-10-08]. .
目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影响因素少以及 缺少外部验证这些弊端，尚未有统一公认的预测模型
CYP2C19基因检测的其他 临床意义
• 西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美 拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原 形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规 给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。
• 突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产 生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量
• 突变基因携带者尽可能避免同时服用两种经 CYP2C19酶代谢药物
位基因 • CYP2C19﹡2和CYP2C19﹡3为主要突变体，为
功能缺失的等位基因 • CYP2C19﹡2：外显子5第681位碱基发生G>A突
变（ 681G→ 681A ） • CYP2C19﹡3：外显子4第636位碱基发生G>A突
变（ 636G→ 636A ）
CYP2C19不同等位基因类型
1. 野生型纯合子：快代谢型（中国人占 42.4%）
写在最后
成功的基础在于好的学习习惯
The foundation of success lies in good habits
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谢谢聆听
·学习就是为了达到一定目的而努力去干, 是为一个目标去 战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折
Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard, Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal
PPTCYP2C19基因多态性与氯吡咯雷反应变异性的研究进展课件
5%-10%
2%
高加索人
63%-69%
13%-18%
<1%
18%
CYP2C19基因分型和基因型分类
单核苷酸多态性分析显示*2，*3，*17位点占所有CYP2C19变异的98%以上。 根据基因检测CYP2C19酶多态性（目前商用试剂盒可以得到）用星号位点命名法将个体分为： EXTENSIVE METABOLIZERS ：无 *2，*3，*17位点个体（例如*1/*1）
INTERMIATE METABOLIZERS携带一个*2位点或*3*（*1/*2或*1/*3） POOR METABOLIZERS :两个功能降低位点（如*2/*2,*2/*3或*3/*3） ULTRA MATABOLIZERS:携带单个*17位点如*1/*17和*17纯合子
UNKNOWN METABOLIZERS:一个*17位点和一个功能缺失位点（如*2/*17或*3/*17） LOSS OF FUNCCTION ALLELE CARRIERS:携带至少一个功能缺失位点（*2或*3） GAIN OF FUNCTION ALLELE CARRIERS:至少一个功能获得位点携带者
RPA基线水平无明显差异，负荷量氯吡咯雷后*2位点RPA明显高于野生型纯合子（23%vs11%）），维持量是11%vs7%。 负荷量后 RPA>14的比例 *2携带者和野生型分别是62.4%vs43.4%，维持量分别是41.3%vs22.8%。
出院前RPA>14的病人一年死亡和心肌梗死发生的风险增加3倍。 Mega 氯吡格雷治疗的健康成人 CYP2C19功能缺失位点者氯吡格雷活性产物减少32.4%，最大血小板聚集抑制减少7%。
1805人（73%）CYP2C19纯合子（*1/*1）, 680 （27%）携带至少一个*2位点（*1/*2或*2/*2）。CYP2C19*2位点携带者累积30天支架血栓发生率明显高于野生型（10（1.5%)vs7(0.4%)））,在CYP2C19*2/*2基因型病人支架血栓的风险最高（2.1%）
“精准医疗”下的个体化用药基因检测-精品医学课件
ASA抵抗可能的原因：
1、患者依从性差； 2、阿司匹林服用剂量不足； 3、同时服用相互作用药物例：布洛芬 4、血小板经其他途径激活； 5、基因多态性 6、非动脉粥样硬化事件引发心血管事件；
（1）GP IIIa PlA2： (ITGB3:1565T>C) (1.1-3.4%)
GP IIb/IIIa 受体多态性- GP IIIa多态性 – 导致Leu33→Pro Leu:PLA1 Pro:PLA2
GA
CC
IM（中间代谢）
CT
IM（中间代谢）
TT
IM（中间代谢）
AA
CC
PM（慢代谢）
CT
IM（中间代谢）
TT
IM（中间代谢）
GG
CC
IM（中间代谢）
CT
IM（中间代谢）
TT
IM（中间代谢）
GA
CC
PM（慢代谢）
CT
IM（中间代谢）
TT
IM（中间代谢）
AA
CC
PM（慢代谢）
CT
PM（慢代谢）
TT
PM（慢代谢）
•阿司匹林抵抗主要基因，靶点；
•尤其是突变型A2等位基因 CC：行支架术后，其亚急性血栓事件发生率是TT 纯合子的5倍，需要更高剂量的阿司匹林才能达到抗凝效果。
（2）PTGS1(-842A>G)：COX-1多态性位点；（<1%） 多态性妨碍了ASA对ser-530位点进行乙酰化，影响ASA作用； ✓检出GG基因型： ✓阿司匹林抵抗风险高（HR：10） ✓心血管事件发生率高（HR：2.55）。 *Int J Cardiol. 2013
GWAS将ADP刺激的氯吡 格雷血小板聚集反应定位 CYP2C19所在的基因簇
CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗 ppt课件
用于病毒、细菌用药指导的基因检测
1、 拉米夫定用药指导的基因检测 2、结核病用药指导的基因检测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因 检测
泮托拉唑 pantoprazole
雷贝拉唑 rabeprazole
埃索美拉唑 Esomeprazol e
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ppt课件
Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
2.神经类药物
癫痫和抑郁症
相关精神科药
物，包括：
氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等
b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
用于化学药物用药指导的基因检测 P450家族代谢酶基因的基因突变检测
1、 硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测
包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 CYP3A4基因的突变检测等
9
ppt课件
4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 10 • ppMt课T件HFR（C677T）基因检测
4
ppt课件
药物安全与个体化医疗
CYP2c19基因检测对药物的个性化指导
分子式： C16H16ClNO2SH2SO4
氯吡格雷必须经生物转化才能抑 制血小板的聚集。氯吡格雷还能 阻断其它激动剂通过释放ADP引 起血小板聚集。氯吡格雷对血小 板ADP受体的作用是不可逆的， 因此暴露于氯吡格雷的血小板的 整个生命周期都受到影响，血小 板正常功能的恢复速率同血小板 的更新一致。
2. 严重的肝脏损害。
3. 活动性病理性出血，如消 化性溃疡或颅内出血。
用法用量
替格瑞洛
1.口服，饭前饭后均可。
2.本品起始剂量为单次负荷量180 mg （90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。
3.除非有明确禁忌，本品应与阿司匹 林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹 林后，阿司匹林的维持剂量为每日1 次，每次75～100mg。
4.本品的治疗时间可长达12个月，除 非有临床指征需要中止本品治疗。
5.急性冠脉综合征患者过早中止任何 抗血小板药物（包括本品）治疗，可 能会使基础病引起的心血管死亡或心 肌梗死的风险增加，因此，应避免过 早中止治疗。
波立维
1.非ST段抬高性急性冠脉综合征 （不稳定性心绞痛或非Q波心肌 梗死）患者 ，应以单次负荷量氯 吡格雷300mg开始，然后以75 mg，每日1次连续服药（合用阿 司匹林75-325 mg/日） 2. ST段抬高性急性心肌梗死 ： 应以负荷量氯吡格雷开始，然后 以75 mg每日1次，合用阿司匹林 ，可合用或不合用溶栓剂。 3.近期心肌梗死患者（从几天到 小于35天），近期缺血性卒中患 者（从7天到小于6个月）或确诊 外周动脉性疾病的患者推荐剂量 为每天75mg。
波立维
1.患有急性心肌梗死的病人，在 急性心肌梗死最初几天不推荐进 行氯吡格雷治疗。
2.由于服用华法令也有出血倾向 ，所以服用本药时不推荐同时使 用华法令。
CYP2C19基因多态性---与个体化用药
利福平、异烟肼、吡嗪酰胺
阿立哌唑、阿托西汀、氯氮卓、西酞普兰、氯米 帕明、氯氮平、地昔帕明、多塞平、氟西汀、 奥氮平、氟伏沙明、伊潘立酮、丙米嗪、莫 达非尼、萘法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、 奋乃静、普罗替林、利培酮、硫利达嗪、曲 米帕明、文拉法辛
地西泮、莫达非尼、西酞普兰、氟伏沙明
卡立普多、氟伏沙明
dysbetalipoproteinemia
NAT1; NAT2
LDLR CYP2C9、VKORC1 CYP2D6 G6PD PML/RARα
卡维地洛、美托洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、奎尼丁
氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷 普伐他汀
异山梨醇、肼屈嗪 阿托伐他汀 华法林 西维美林 氨苯砜 维甲酸
疼痛科 生殖
2008年，美国FDA发布调查数据
调查了从1945-2005年FDA批准的1200个药品说
明书。有121个药品说明书包含药物基因组学信息， 其中69个涉及人基因组生物标记，52个涉及微生基 因组标记。
Frueh FW,et al. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug administration:
CYP2C19基因多态性 ---与个体化用药
北京医院心内科季福绥 2013-06-11
《2007中国心血管病报告》 我国每天心血管病死亡 8400人，每10.5秒就有1人死于心血管病。
≥65岁 ≤65岁Байду номын сангаас
He J, et al. N Engl J Med. 2005 353(11):1124-34
2011年1月3日 中华医学会 中国每年有250万人因药物不良反应入院，20万人死亡与药物不良反应有关。
药物基因检测与个体化用药ppt课件
降低，而同型半胱氨酸明显升高， ❖监测MTHFR C677T基因多态性可以确定哪些
人应该补服叶酸及补服剂量。
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.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
20130816
影响药物临床反应的因素
药物的两重性
治疗作用
不良反应
6
.
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
❖
求补服叶酸即可。
❖ 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在
❖
正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合
❖
子基因型在正常剂量基础上增加约50%。
36
.
❖
突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、
❖
脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综
❖
合症风险增高。
35
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯
合子之间，也可能产生突变纯合子引
起的一些疾病。
❖ 应对措施：
❖ 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体
❖
叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要
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.
基因与华法林分型
❖检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、
CYP2C19与心内科个体化用药
CYP2C19基因与心内科临床关系
《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》2016版指出： 1. SCAD 择期PCI患者抗血小板治疗预处理： a、术前6h以上给予氯吡格雷300~600mg （Ⅰ类推荐A类证据） b、术前2~6h,给予氯吡格雷300~600mg （Ⅰ类推荐A类证据） c、长期服用75mg/d氯吡格雷患者考虑重新给予300~600mg氯吡格 雷负荷剂量（Ⅱb类推荐C类证据）
个体化用药基因检测产品介绍
主要内容
主要内容
CYP2C19基因基本情况及其多态性
CYP450超家族编码的细胞色素P450酶是药物代谢的第一相关酶，在很大程 度上决定着药物的代谢速率与药物的清除率。
CYP2C19属于CYP2家族的15个亚家族成员之一，其主要编码的S-美芬妥英 羟化酶代谢一系列临床上的常用药物。
CYP2C19基因与心内科临床关系
4.NSTE-ACS同STEMI行PCI术时： 患者在阿司匹林抗血小板治疗基础上加1种P2Y12受体拮抗剂并维持 至少12个月（Ⅰ类推荐A级证据）选择包括： a、替格瑞洛：负荷剂量180mg，维持剂量90mg Bid
（Ⅰ类推荐B 级证据） b、氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg Qd
（Ⅰ类推荐B 级证据）
抗血小板聚集药物—氯吡格雷
广泛应用于心内科急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉支架植入术 （PCI）的患者抗血小板治疗。
氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝 血的生物活性，在被CYP2C19编码的S-美芬妥英羟化酶代谢转化 为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用 ！
/cyp2c19/
目前，在已发现的CYP2C19 20多个突变等位基因中，至少有10个 造成了酶活性的改变，其中野生型以CYP2C19﹡1表示，慢代谢型 以CYP2C19﹡2、 CYP2C19﹡3为主（突变人群中的99%）。
CYP2C19基因多态性PPT参考幻灯片
氯胍
10
Thank you!
11
IM
中
*1/*3 单突变杂合
43.4%
*2/*2 单突变纯合
*3/*3
单突变纯合
PM
慢
14.2%
*2/*3 双突变杂合
4
2、如何检测CYP2C19基因多态性?
1、方法： PCR-溶解曲线法
2、样本要求： 全血（未凝固或-20℃保存不超过2周的抗凝
血，无时间要求） 3、实验时间：
150分钟 4、结果：
CYP2C19基因多态性（SNP）检测
（PCR-溶解曲线法）
1
1、什么是CYP2C19基因？ 2、如何检测CYP2C19基因多态性? 3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
2
1、什么是CYP2C19基因？
CYP2C19是细胞色素P450酶第二亚家族中的 一员，存在于肝脏当中，是人体主要的药物代谢酶。 比如氯吡格雷、尿激酶等药物代谢都与之相关。
6
3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
文献报道的解决方案：
CYP2C19基因检测
快代谢 (*1/*1)，42%
使用常规氯吡格雷剂量 （75mg/d）
中间代谢 (*1/*2、*1/*3)，44%
慢代谢 (*2/*2、*2/*3、*3/*3)，14%
• 使用双倍氯吡格雷剂量 （150mg/d）
• 换用新药替格瑞洛 （已在国内上市）
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3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（up to 300mg）对CYP2C19突 变患者血小板聚集抑制的改善情况。
CYP2C19临床检测意义演示教学
CYP2C19与抗抑郁药（氟西汀）临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：主要适用于中度及重度抑郁症。
（氟西汀）药物本身有效，代谢产物也有效。 需考虑二者在疗效，半衰期，副作用方面的差异，综合确定强代谢者、中 代谢者或弱代谢者的给药剂量，只有差别不大时，才可忽略代谢速率的影 响，按常规剂量，按照小幅增，减剂量。
CYP2C19与抗真菌药（伏立康唑）临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：念珠菌病 曲霉菌病 免疫缺陷病
（伏立康唑）强代谢与弱代谢者血药浓度显著差异。 1.给予常规推荐剂量，强代谢者可能效果不佳，此时应考虑增加剂量； 2.给予常规推荐剂量，弱代谢者可能出现毒副作用，此时应考虑减少剂量； 3.中间代谢者，应考虑常规剂量，根据疗效小幅增，减剂量； 4.给予常规剂量后，若强代谢者出现毒副作用或弱代谢者疗效不佳，均应考虑换药。
底物(药物)
CYP2C19
代谢产物
CYP2C19与质子泵抑制剂临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：因胃酸分泌异常导致的疾病， 如十二指肠溃疡，胃溃疡，反流性食 管炎，Zollinger-Ellison综合征等。
（奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑）强代谢与弱代谢者血药浓度显著差异。 1.给予常规推荐剂量，强代谢者可能效果不佳，此时应考虑增加剂量； 2.给予常规推荐剂量，弱代谢者可能出现毒副作用，此时应考虑减少剂量； 3.中间代谢者，应考虑常规剂量，根据疗效小幅增，减剂量； ※给予常规剂量后，若强代谢者出现毒副作用或弱代谢者疗效不佳，均应考虑换药。
CYP2C19与抗癫痫药（丙戊酸）临床疗效相关性
医保药乙类 适用症：可用于各种类型的癫痫，特别是大发作和肌阵 挛性癫痫，发热惊厥、顽固性呃逆、偏头痛、尤其是无 先兆的偏头痛、急性躁狂，大剂量时对恐慌、焦虑等或 戒断综合征有效。
CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药
CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药目的：利用CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测结果指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药。
方法：选取我院2016年11-12月收治的23例缺血性卒中患者，采用基于引物末端延伸的测序法（Sanger测序法）检测患者氯吡格雷相关基因（CYP2C19*17、CYP2C19*3、CYP2C19*2、ABCB1及PON1）的基因型，臨床药师根据基因类型提出给药建议。
另选取1例反复缺血性卒中患者，测定氯吡格雷抑制率和血凝块形成的强度（MA）及上述氯吡格雷相关基因的基因型，为患者提供个体化的抗血小板治疗建议。
结果：在23例患者中，CYP2C19*17检测结果均为CC的野生型，其中CYP2C19*3检测结果为AG的突变杂合型1人，CYP2C19*2检测结果为AG的突变杂合型10人，此11人为中间代谢型，CYP2C19*2检测结果为AA的突变纯合型3人，为慢代谢型，上述14人建议停用氯吡格雷；余9人为正常代谢型，其中无ABCB1基因突变纯合型，PON1基因突变型6人，建议按正常剂量服用氯吡格雷。
1例反复缺血性卒中患者2次检测氯吡格雷抑制率均为0，MA分别为66.4、68 mm，其ABCB1为突变杂合型，药物吸收减慢，CYP2C19*2为突变杂合型，PON1为突变杂合型，酶活性减弱，药物代谢减慢，建议停用氯吡格雷。
结论：通过基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药，可达到患者脑卒中二级预防的目的，减少医疗资源浪费。
ABSTRACT OBJECTIVE：To utilize CYP2C19，ABCB1 and PON1 gene testing so as to guide individualized administration of clopidogrel in ischemic stroke patients. METHODS：Totally 23 patients with ischemic stroke were collected from our hospital during Nov.-Dec.，2016. Genotype of clopidogrel related gene （CYP2C19*17，CYP2C19*3，CYP2C19*2，ABCB1 and PON1）were determined by Sanger sequencing method. Clinical pharmacists provide suggestions according to genotype. A patient with recurrent ischemic stroke was collected. Inhibitory rate of clopidogrel，intensity of blood clot formation （MA）and the genotype of above clopidogrel related gene were determined. The suggestions about individualized anti-platelet therapy were provided for patients. RESULTS：Among 23 patients，CYP2C19*17 was wild type of CC；among which CYP2C19*3 testing results were one person had mutant heterozygous type of AG；CYP2C19*2 testing result showed that 10 persons had mutant heterozygous type of AG，which were intermediate metabolic type；CYP2C19*2 testing result showed that 3 persons had mutation homozygous type of AA，which were slow metabolic type. 14 patients above were suggested to stop using clopidogrel. The remaining 9 patients were normal metabolic type，among which there was no mutant homozygous type of ABCB1 gene，and 6 persons were PON1 gene mutation type. It was recommended to take clopidogrel at normal dose. Inhibitory rate of clopidogrel was 0 in 2 times of testing for a patient with recurrent ischemic stroke，MA were 66.4 and 68 mm，ABCB1 was mutant heterozygous type，and drug absorption slowed down；CYP2C19*2 was mutant heterozygous type，PON1 was mutant heterozygous type. Itwas suggested that clopidogrel should be stopped by the reduction of enzyme activity and slowing down of drug metabolism. CONCLUSIONS：Gene detection guide individualized administration of clopidogrel in ischemic stroke patients so as to achieve secondary prevention of stroke and reduce waste of medical resources.KEYWORDS CYP2C19；PON1；ABCB1；Clopidogrel；Ischemic stroke patients；Individualized administration缺血性卒中是老年人中的常见疾病，具有高致残率、高致死率的特点，不仅给患者健康带来极大危害，还会给患者及其家庭带来巨大的社会负担。
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可行性药物选择
第二部分 CYP2C19基因多态性
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细胞色素P450代谢细胞内药物反应
细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物 化学结构以利于排除的酶类。 定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组 织的细胞内，有50种以上的基因表达。 cyp450结构，表达和功能的遗传差异 导致药物和营养吸收、清除的不同。 CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、 2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏 P450总量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、 7%和30%。
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CYP2C19是P450系统中重要一员
➢ CYP2C19主要表达在肝 组织，在肠壁，特别是 十二指肠，也有显著的 表达。
➢ 由490个氨基酸组成的 蛋白
➢与CYP2C8, 2C9, and 2C18基因一起紧密的定 位于10号染色体
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CYP2C19 基因型的等位基因变化
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第三部分 CYP2C19基因检测与临床药物反应
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临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物
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注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！
CYP2C19不同基因型相关药物反应
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Mean±95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)
b.CYP2C19* x /*17 型中Cmax最低
4.抗血小板聚集药物
氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位 吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷 结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡 格雷吸收过程中的主要屏障。
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UM
EM
IM
PM
B4Pa型iO个体化医学
个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的 早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体 化药物治疗。
预警(Predictive)
疾病概率史-DNA序列 定期体检和血液蛋白参数检测
预防(Preventive)
生活方式的改变和避免危险因素 疫苗 重点在疗养
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药物安全与个体化医疗
因药物不良反 应住院的病人
250万/每年
直接 死亡 20万
25-30%的药 物代谢基因 为慢代谢型
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药物代谢可能特别慢，造成 代谢产物堆积或有效活性浓
度不足等不良反应
合理用药影响因素
性别
年龄 老年、儿 童、新生
儿
身高、体重 合并症遗传结构与基因型环境因素 食物/ 吸烟 /
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目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有10个造 成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C19﹡2、 CYP2C19﹡3为 主，快代谢型以 CYP2C19﹡17为主。
检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。
CYP2C19中国人群突变频率
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氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活 性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体 （P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶 的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸 化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP 介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。
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4.用药指导的分子生物学检验 • 化学药物用药指导的基因检测 • CYP2C19基因多态性检测 • CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 10 • ppMt精T选HFR（C677T）基因检测
临床基因分析流程
疾病的诊断 收集病人DNA样本 进行基因分析以决定病人药物反应特性
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CYP2C19 基因检测 作为药物反应的预测标志物
Genetic Test as Predictive Biomarkers of Drug Response
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内容
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第一部分
个体化医疗研究现状
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药物安全与个体化医疗
“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”； 个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医 院赖以追求的治疗模式。
1.治疗胃酸相关性疾病
CYP2C19*2/*2 X X
AUC: 5.3±2.2
CYP2C19*1/*2
X 1.1 ±0.6
CYP2C19*1/*1
0.6 ± 0.3
mg.h/L
Hours after 40 mg omeprazole
质子泵抑制剂
奥美拉唑 omeprazole
兰索拉唑 lansoprazole
个体化治疗(Personalized therapy)
根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物
参与(Participatory)
病人了解疾病并参与用药选择
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我国政府高度重视基因检测
➢ 2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测 项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检 测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。
中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普
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p兰pt在精选人体内代谢的影响. 北京大学第六医院 杨琴 等
3.抗真菌药物
22 JppCt精lin选Pharmacol 2009;49:196-204
Voriconazole 伏立康唑 广谱抗真菌药物
a.在PMs血清中伏立 康唑药物浓度是 Ems中的4倍
合并用药
病程 器官功能
➢ 患者机体状态、年龄、性 别及良好的顺应性
➢ 心、 肝、肾、神经系统 功能等病生理基础
➢ 用药史、过敏史、遗传因 素（酶缺陷、酶异常）
➢ 药物剂型、给药途径、方 法，使药物在病变部位发 挥治疗作用，PK、PD满足 治疗需求
➢ 药物和机体间相互作用、 药物相互作用
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根据个体的基因型确定药物剂量
泮托拉唑 pantoprazole
雷贝拉唑 rabeprazole
埃索美拉唑 Esomeprazole
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Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64
2.神经类药物
癫痫和抑郁症
相关精神科药
物，包括：
氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等