抗肿瘤药

Ar X
-
N C H 2C H 2 X
发展：最早应用于临床的叫氮
芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱
性水溶液中水解失活（P208）。只
对淋巴瘤有效，不能口服。结构修
饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性，
减ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ毒性。
C H 2C H2C l Me N C H 2C H 2 C l
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
是双功能（两侧）烷化剂，具有很
强的烷化性质，可使DNA中的N交联，
也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
O S O O O O S O
B u s u lfa n , M y le ra n ,
白 消 安 ， 马 利 兰
O S O O O OH NH2 HO O O S O S HS
O OH NH2 O S O OH O O SH
卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给
药。
H 3N H 3N
Cl Pt Cl
H 3N H 3N
OH Pt OH a c tiv e
顺 铂 (C is p la tin )
O H 3N H3N Pt O O O
卡 铂 (C a rb o p la tin )
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性；
性。
芳香氮芥的构效关系表明，羧基与
苯相差3个碳为好，因此开发了苯
丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵
巢癌有疗效。
C H 2C H 2C l N HOOC 3 C H 2C H 2C l
C h lo ra m b u c il 苯丁酸氮芥
在芳酸侧链上可引入天然载体， 如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑，溶肉瘤素)。
司 莫 司 汀
合成：
NH2 + HO 1 H 2N H 2N O h e a te d O DMF H N O
1
S O C l2
NaNO 2 HCl
氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用 氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类
在有机合成的烷化反应中发现，
甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白 消安（busulfan）具有4个次甲基，
O P N N
T h io -T E P A
Tepa
赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲，代表
药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血
脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓
C H 2C H 2 C l N HOOC NH2 C H 2C H 2 C l
M e lp h a la n 美 法 仑
C H 2C H 2C l N HOOC O NH C H 2C H 2C l
F o rm y lm e lp h a la n 氮 甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。
O OH NH2
使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好， 对慢性白血病效果较好。
还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
的部分发生改变，以阿拉伯糖代替
正常的核糖或去氧核糖。本品口服
吸收差，通常静注连续给药。此外，
还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
RHN N N HO O HO OH O
R = H , 阿 糖 胞 苷 (C y ta ra b in e )
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
第七章 抗肿瘤药
一、概述
肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤： 细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；
恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包
在夹膜内，能侵入周围组织而转移，
具潜在的危险性。
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
CHCH2 Ar N
Cl
s lo w C l
-
C H 2C H 2 + Ar N C H 2C H 2 C l q u ic k
q u ic k Ar X
-
C H 2C H 2 C l N C H 2 C H 2X C H 2 C H 2X
C H 2C H 2 C l s lo w C l
-
C H 2C H 2+ Ar N C H 2C H 2X
通过血脑屏障。
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进
入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该
化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合
呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，
进而丧失复制能力。
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和
O Me N
C H 2C H 2C l
C H 2C H 2 C l
M e c h lo r e th a m in e H y d ro c h lo r id e M e c h lo r e th a m in o x id e ,氧 氮 芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱
80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联， 干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
O Cl N ON N H
Cl
C a rm u s tin e
卡莫司汀
O Cl N ON N H
R = C y c lo h e x y l, L o m u s tin e
O Cl N ON N H
6位
OH
NH2
N N N
1
N H 2N N
N N H
N H 腺嘌呤
2位 鸟嘌呤 OH
作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。
烷化剂的种类：
氮芥类
乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类等。
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards)
硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团
C H 2B r OH OH HO HO C H 2B r
D ib ro m o m a n n ito l
C H 2B r HO OH OH HO C H 2B r O O
CH2 OH OH CH2
D ib ro m o d u lc ilo l
二溴甘露醇（mitobronitol，
DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能
此外，环磷酰胺
(Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿
瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥，
选择性好，毒性小，系前体药物。
O O P NH N C H 2C H 2 C l C H 2C H 2 C l
C y c lo p h o s p h a m id e
O O P N N H C H 2 C H 2C l C H 2C H 2 C l
Is o s fa m id e
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
环磷酰胺的代谢:
因正常组织酶参与代 谢解毒，导致其较高的选择性。
借助于正常组织酶促反应去毒
作用而实现。
liv e r O O HO P NH N C H 2 C H 2 C l N o rm a l O NH O O O P O NH2 N C H 2CH 2C l N o rm a l Cl O H 2N P OH Cl CHO N to x ic c a n c e r c e ll n o n -e n z y m e Cl N H Cl C H 2C H 2C l enzy m e HO O P NH2 N C H 2C H 2C l C H 2C H2C l C H 2 C H 2C l en zym e O P N C H 2C H 2 C l O C H 2C H 2 C l
肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途
径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。
3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物
(因掺入较快)，以氟原子代替氢 原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又
O
环磷酰胺的合成：
以二乙醇胺为原料，氯化 亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-
丙醇胺缩合，水化得产品。
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines)
受氮芥的作用机理的启发， 合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在
脂肪氮芥的生物转化过程中是通过
乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。
为降低反应性，N上用强的吸电子
基团。
S N P N N N
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
目前对肿瘤的病因和发病机
制尚未完全阐明，也无特效药物，
但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
50年代 烷化剂和抗代谢物；
60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物
问世了一些衍生物，如卡莫氟
(Carmofur)。是5-FU的前体药物。
O HN O N H F
5 -F lu o r o u ra c il
O HN O O N N H F
卡 莫 氟 (C a rm o fu r)
嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖
两部分。
Cl S Cl
载 体 部 分
C H 2C H 2 C l R N C h 2 C H 2C l
烷 基 化 部 分
载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
普通氮芥，选择性差，毒性大。
考虑做成甾体药物或插入天然产物分
子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤 细胞存在甾体激素受体)等。所以氮
b. (环)伯胺取代氨，可以增加治
疗指数；
c. 双齿配体代替单齿配体后，难
以异构化，活性增加
d. 取代配体要有足够快的水解速
度，但也要兼顾药物的稳定性。 e. 中心离子通常采用dsp2(四边形),
d2sp3(八面体)杂化形式。
第二节. 抗代谢药物
通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌
呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制
R N+ C H 2C H 2 C l
s lo w X
-
CHCH2 Cl R N C H 2C H 2 X
C h 2 C H 2C l
q u ic k C l
-
R N+ C H 2C H 2X
s lo w XR N
C H 2 C H 2X
C H 2C H 2 X
芳香氮芥的作用机理：氮原子 的碱性减弱，导致第一步反应 速度变慢，为SN1亲核取代反 应，反应速度取决于亲核试剂 的浓度。
芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮
芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮 芥等。
脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，
烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速
度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。
由于N的碱性强,这类药物是强烷化
剂，作用强，但选择性也差。
CHCH2 R N
Cl
q u ic k C l-