生物电子等排原理
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
生物电子等排体名词解释
生物电子等排体名词解释生物电子等排体是指在配体-protein binding蛋白质的存在下使生物素电子等排体和含有双键的糖分子发生作用，生成两个具有特殊结构的多肽链。
其中一个多肽链形成了亲电性的配体-binding蛋白质（亦称生物素蛋白质），这种生物素蛋白质与生物素等生物素骨架连接；另一条多肽链形成了不亲电性的蛋白质，这种蛋白质可以从另一方面或两方面加强配体-binding蛋白质与生物素骨架之间的相互作用。
生物电子等排体的化学成分：含有两个二硫键的二糖，叫做生物素电子等排体。
生物素电子等排体广泛存在于生物界，尤其是动物界中。
生物素电子等排体是自然界中十分普遍的物质。
它们的分子量较小，约20万到25万，几乎所有的蛋白质都含有它们，因此它们又被称为自然界的多聚糖。
生物素电子等排体是亲水性物质，而且它们通常会带负电荷。
这些多聚糖主要由三个组分组成：含有4个二硫键的生物素电子等排体、 1个硫醚配基和1个有机基团。
每个二硫键有2个亚单位，大亚单位含4个单糖，小亚单位含4个单糖。
由于配基的位置不同，有不同的命名。
二硫键连接的碳原子越多，命名越靠后。
含有四个二硫键的叫做四硫键糖。
由于含有硫醚配基，四硫键糖比三硫键糖更容易水解，因为它们都可能形成多肽。
生物素电子等排体还具有其他特征。
首先，它们的电子数一般只有5个，因为当它们和生物素骨架连接时会带负电荷，这样就没有足够的空间形成8个电子的配体-binding蛋白质了。
3。
电子等排体的环形区域的结构特点。
4。
电子等排体的应用前景。
生物电子等排体最初是由发现生物素的荷兰化学家贝克(u.pack)及其同事发现的。
他们最初将生物素电子等排体注射到鸡胚的皮层细胞中，以期改善母鸡产蛋量。
接着，他们把生物素电子等排体放入用鸡卵黄培养的鸡胚胎血细胞内，试图用它来治疗贫血。
到了1950年，科学家对生物素电子等排体进行了广泛的研究。
4。
生物电子等排体的应用前景。
在工业上，可以用电子等排体来加强二氧化硅与玻璃纤维表面的粘合力。
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
OH
HO
OH
OH
HO
HO
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
了西咪替丁。
X
NMe2
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
生物电子等排体
.
有人选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物( 26) 为先导化合物, 利用生物电子等排原理, 合成了化合物( 27) , 其中R1= H;R2= CH3、取代苯基; R3 = 氰基、酯基; W= C, N。初步生测结果 表明这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性, 且对阔叶 作物安全。
生物电子等排原理在医药研究领域的应用
生物电子等排体的概念
生物电子等排原理是将化合物结构中的某些 原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在 体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、 pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上 存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生新 化合物的一种方法。
生物电子等排体的分类
传统的生物电子等排体可分为经典和非经典两大类 经典生物电子等排体：基团的形状、大小、外层电子 构型大致相同，组成基团的原子数、价键、不饱和程度以 及芳香性等方面极其相似。 非经典生物电子等排体：基团的原子数可以不同，也 不一定遵循经典的生物电子等排体的主体和典型的规则， 形状和大小变化亦较大，但是保留了原基团的pKa值、静 电势能、最高占据分子轨道（HOMO)和最低空轨道 （LUMO)等性能，因而仍显示相应的生物活性。
HONG 等人利用生物 电子等排原理设计合成 了一系列酚妥拉明类似物 。 用N 原子替换酚妥拉明( 28) 上与环相连的C 原子, 合成 了化合物( 29)和( 30) , 新化 合物对小鼠肾上腺素受体 的活性分别是酚妥拉明的 1. 6 倍和4. 1 倍。
.
澳大利亚WALTER 和 ELIZA HALL 研究所研究 的化合物5������ ( 2������ ( 1������ ( 6 ������ 甲基������ 哒嗪������ 3������ 基)������ 哌啶������ 4������ 基) ������ 乙氧基) ������ 苯并恶唑������ 2������ 甲酸乙酯 ( 40) 是经典的鼻病毒抑制 剂普来那利( 38) 和吡罗达 韦( 39) 的拼接物, 但却有比 两者更好的抗鼻病毒活性 ( EC50 值为3. 88 μg /L ) 。 对该化合物的活性研究表明, 2������ 烷氧基苯并恶唑是苯甲 酸乙酯和苯甲醛肟的良好的 生物电子等排体[ 20] 。
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
兰州大学网络教育《药物设计学》课程考试考前辅导资料
《药物设计学》课程考试考前辅导资料第二部分考试相关概念、知识点归纳名词解释：（1）受体：是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
（2）组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
（3）创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。
（4）药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。
（5）竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。
（6）靶向药物：指利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配体特异性结合为基础的。
（7）苗头化合物：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
（8）脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。
（9）分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。
即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。
（10）定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。
没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。
（11）基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
常见的酰胺键生物电子等排体
常见的酰胺键生物电子等排体生物电子等排体是指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反生物活性的物质。
生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数（同价），还应在分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电子分布（包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pka、化学反应活性（包括代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
如-ch3、-oh和-nh2、-ch2-和-o-互为电子等排体。
一、生物电子等排体概念的发展生物电子等排理论的四个发展阶段1）电子等排的概念生物电子等排（bioisosterism）是由早期的电子等排（isosteriam）发展和延伸来的。
早在1919年langmuir就在无机化学中提出了电子等排体（isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体【1】。
如n2和co、n2o 和co2、n3-和nco-等属于电子等排体，它们具有相似的性质。
苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年hinsberg提出环等价物（ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著地改变，如-s-与-ch=ch-、-n=与-ch=为两对环等价部分【2】。
此后，hückel将hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-ch3、＝ch2和≡ch分别与f、o、n相当而可以相互替代。
2）氢化物替代规律grimm综合了hinsberg和hückel的等价物概念并加以扩大：凡分子或原子团具有相同数目的价电子，都称为电子等排体。
并于1925年提出氢化物替代规律（hydride displacement law），该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性。
它的含义为：从元素周期表第ⅳ主族起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子（pseudoatom），假原子之间互为电子等排体。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用
随着生命细胞对外界物质的反应以及蛋白质、酶的活性受到环境的影响，生物电子在药物设计中的应用也日趋重要。
近年来，由于科学技术的发展，生物电子的研究也取得了较大的进步，在药物设计的研究中取得了重大进展。
生物电子是通过生物活性电路来模拟和研究生物材料，从而实现生物传感器系统，并应用于探测和分析生物材料以及临床应用。
随着生物传感器技术的发展，研究情报部门将能够发展出更加可靠、有效、高灵敏度的生物传感器，以期更好地应用于药物品质的检测和药物的筛选，帮助开发出更好的药物。
生物电子药物设计技术是结合生物电子和分子生物学的理论，将靶点蛋白质的功能预测技术与生物电子的模拟技术相结合，以分析靶点蛋白的活性和传递路径，为药物设计（Virtual Screening）和筛选提供有效的信息。
它具有简单、快捷、准确、稳定以及可重复性，是目前研究药物设计中最有效的方法，有效提高药物设计的精确性和效率，从而在药物筛选的过程中减少不良的副作用，更加准确地锁定药物的特异性和作用机理，实现药物的高效抗病因体。
此外，在药物研究中，生物电子配合生物信息学等技术开发出许多信息搜索和数据库系统，让研究者更加便捷地获取所需资料，同时也可利用生物电子这种大数据技术，从而更快捷地了解特定细胞机制具体发生过程，有助于更好地分析靶点蛋白的作用机理，全面深刻地考察靶点细胞作用的分子机制，从而实现有效的药物研发和药物设计。
总体来看，生物电子排原理在药物设计中确实发挥了重要作用，它可以增加一定的可靠性，帮助识别分子的相互作用，为开发有效的药物提供重要的理论保障和实际帮助。
生物电子等排体
组CH2NH2 N N H
吡唑
N CH2CH2NH2 HN N
CH3
三唑环
生物活性没有改变
2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用
O
HN
H
ON H
尿嘧啶
O
HN
F
ON H
氟尿嘧啶
3、毒性降低
钙敏化剂
O
H
N
S CH3
N
N OCH3 硫马唑
消化不适，视力障碍
O H
N
S CH3
• 生物电子等排体：生物电子等排所涉及的基团或分子 扩大到 —— 具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数相等的原子、 离子或分子：－CH3、－OH和-NH2、－CH2－和－O－， 具有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。
经典的电子等排体
（1）一价电子等排体
–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换， 是优化先导化合物的非常有效的方法。
1、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似 2、可产生拮抗作用 3、毒性比原药降低 4、改善原药的药代动力学性质
1、得到新的化学实体或者类似物
组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代：
CH2CH2NH2 NN
6、降低药物毒副作用
氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用
美法仑
ClH2CH2C N
ClH2CH2C
氮甲
CH2 CH COOH NHCHO
软药设计
“软药” –容易代谢失活的药物，本身具有治疗活性 –使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率 分解、失活并迅速排出体外。 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用
常见化学结构修饰
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6 小时给药一次，修饰 为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12 小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉 素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。 六、降低药物的毒副作用： 如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红 和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸， 效果相同。 毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物 作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素 C 氯喹盐的毒性比磷酸氯喹 低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素 的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的 LD50 最大，毒性最 小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。 七、消除药物的不良臭味： 不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味， 经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修 饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。 八、发挥药物的配伍作用： 组织胺 H1 受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用， H1 受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗，发挥了药物的配伍作用， 苯海拉明与 8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。
生物电子等排原理
非经典的生物电子等排体
非经典电子等排体不符合经典的电子等排 体及电性方面的定义，这类电子等排体通 过模拟分子或者基团的空间排列、电性或 其他对保持生物活性至关重要的物理化学 参数而被运用在药物设计中。最常见的非 经典的生物电子等排体的相互取代包括三 种类型：基团反转、环的改变和相似极性 基团的替换。
经典的生物电子等排体
一价基团的生物等电子排体
二价基团生物电子等排体
三价基团生物电子等排体
四价基团生物电子等排体
环内互换的生物电子等排体
一价生物电子等排体
将异丙肾上腺素上的间位 羟基用甲磺酰氨基进行取 代，可以得到索特瑞醇， 后者仍可保持对β 受体的 拮抗作用，用பைடு நூலகம்抗心律失 常和抗高血压药。由于甲 磺酰氨基不能被O-儿茶酚 甲基转移酶代谢失活，因 而延长了索特瑞醇的作用 时间，并且提高了其生物 利用度。
酚妥拉明
三价生物电子等排体
三价电子等排体应用最多的是-N=与CH=的互换，主要以环内居多。抗抑郁药 地昔帕明、阿米替林和普罗替林是三环系 抗精神病药物，相互之间是三价原子等排 变换的成功实例。应当指出，由于中间环 的变化，三环的拓扑形状是不同的。
四价生物电子等排体
四价电子取代中常用的是季胺 盐中氮原子与季碳原子的替换。 构效关系研究表明，用氨基替换 肉毒碱中羟基而产生的类似物， 与其四价三甲基胺基团被其电子 等排体叔丁基替换产生的类似物 具有相似的活性。
生物电子等排体的主要类型
生物电子等排体分为经典的生物电子等排 体和非经典的生物电子等排体这两大类。 经典的生物电子等排体的形状、大小和外 层电子构型大致相同，在构成基团的原子 数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面 也极其相似，根据Erlenmeyer 氢化物取代规律，可分为一价、二价、三 价、四价及环内等价五大类。
f的生物电子等排体名词解释
f的生物电子等排体名词解释引言：在现代科学发展的浪潮中，我们常常会遇到许多看似晦涩难懂的专业术语。
本文将以直观明了的方式解释一个令许多人迷惑的概念——f的生物电子等排体。
通过对这一主题的深入剖析，我们可以更好地理解该领域的研究内容和相关技术应用。
第一部分：f的生物电子f的生物电子是指一种研究生物体通过内部电子传导来实现自身功能的领域。
在此过程中，f代表电子传输过程中的定性行为，即“free”（自由）的意义。
这意味着这些电子是相对自由地在生物体中进行传导，与遗传物质或其他生物分子无关。
这一领域的研究主要集中在生物电传导的机制和作用上。
在许多生物体中，包括植物、动物和微生物，电子可以在细胞内或跨越细胞间隙传导，从而实现生物体内部的信号传递和能量转化。
通过对f的生物电子的研究，我们可以揭示生物体如何通过电子传导来实现生命活动的精妙机制。
第二部分：等排体的概念“等排体”一词是由“等”和“排体”两个词组合而成。
在这个概念中，“等”表示等距离或等间隔的含义，而“排体”则指的是有序排列的粒子或分子结构。
等排体常常用于描述粒子或分子在空间中有序排列的状态。
在f的生物电子领域中，“等排体”指的是生物体内电子传输所涉及的分子或结构在空间中以等距离或等间隔的方式排列。
这种有序的空间排列可以提供更佳的电子传导途径和效率。
第三部分：名词解释f的生物电子等排体可以简单理解为生物体内通过电子传导实现生物功能的过程，其中电子自由传导，并且分子结构有序排列。
这一概念不仅仅是一个术语，更是对生物电子研究的一个方向和思维方式的总结。
通过对f的生物电子等排体的研究，科学家们可以深入了解生物体内电子传导的分子机制，探索生物体内部信号传递和能量转化的奥秘。
结论：f的生物电子等排体是一个特定领域的专业术语，它描述了生物体内电子传导和分子结构有序排列的现象。
通过对这一概念的深入解释，我们可以更好地理解和探索生物电子研究的精髓。
希望通过本文的解读，读者能对这一领域有更全面的了解，并对未来的科学研究产生兴趣和思考。
第四章 生物电子等排体原理
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
二、二价原子或基团之间的交换
二价原子或基团主要为O、S、NH、CH2等，它们的键角相近， 在111度左右。
当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也 相似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结 构与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者 对活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之 间的共振，使得C=O极化度降低。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要 的抗心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而 稳定性显著增加有关。
2、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等 排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利 用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。
3、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进 行新药设计，可以改变药物的亲水亲脂平衡，当用含N的原子团代替其 它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水 溶性，有利于得到新的制剂。
第二节 生物电子等排体的要求
虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面 存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意 一般电子等排体的性质，即以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两 者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的 差异。
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S
尼扎替丁
NH NH CH3 NO2
CH2 N CH2CH2 N CH3 2 安体根
CH2 N CH2CH2 N CH3 2
N
曲吡那敏
环内相当体的应用
S
氯丙嗪
N
Cl
CH2CH2CH2 N CH3 2
N
Cl
氯丙米嗪
CH2CH2CH2 N CH3 2
N CH2CH2CH2 N
O
N CH2CH2OH 奥匹哌醇
N CH2CH2CH2 N CH3 2 多塞平
非经典的电子等排体在药物设计中 的应用
非经典的电子等排体不符合Erlenmeyer
定义，但能产生相似或相拮抗的生理作用。 其不必具备相同总数的外层电子，但在分 子大小、分子形状、构像、电子分布、脂 水分配系数、pKa、化学反应活性、氢键形 成能力等方面存在相似性。这些参数不必 全部相似，仅在某些重要参数上近似，并 能产生相似的生物活性。
• 1925年Grimm引入氢化物置换规律：
• C NO
F
•
NH2
•
CH3
1932 年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的 概念，把外层电子数相等的原子、离子或分 子也视为电子等排体。
外层电
4
子数
5
6
7
P
S
Cl
AS
Se
Br
Sb
Te
I
PH
SH
• 1951年Friedman引入生物电子等排体的概念 (Bioisosteres),其含义是:符合最广义的电子等排 定义,具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的 生物活性(或拮抗作用)的基团或分子都称为生物 电子等排体。
O C CH2 CH2CH2 N C2H5 2 达克罗宁
• β-内酰胺抗生素 及增效剂
O
R C NH
O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素类
O N
CH CH2 OH
O
COOH
克拉维酸
HOCH2CH2 O
H2 C N
S CH2CH2
NH2
COOH
沙拉霉素(硫霉素)
三价电子等 排体的应用:
组胺H2受体拮 抗剂
电子等排的概念
1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有 原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同 的分子或原子团，它们的性质极为相似。例：
•
• • 原子数
N2 CO
2
2
• 电子总数 10 10
•
-+
• 电子排列 N:::N: :C:::O:
N2O 3
CO2 3
16
16
-+
:N::N:::O: :O::C::O:
一价等排体 二价等排体 三价等排体 四价等排体 环内相当体
F OH NH2 CH3
O
N
C
CH CH
Cl SH PH2
S
P
N
As
S
Br
Se
Sb
As
O
I
Te
CH
Sb
NH
一价电子等排体的应用 抗癌药五氟脲嘧啶
O
HN
H
O
N
O
HN
F
O
N
• 抗癌药甲氨蝶呤
OH
N N
H2N N N
CH2NH
NH2
N N
叶酸 CH2N
H2N N N
CH3
甲氨蝶呤
CONHCHCH2CH2COOH COOH
CONHCHCH2CH2COOH COOH
二价等排体的应用 H2N
H2N H2N H2N
O C O CH2CH2 N C2H5 2 普鲁卡因
O
CS 硫卡因
CH2CH2 N C2H5 2
O C NH CH2CH2 N C2H5 2 普鲁卡因胺
• 酯基倒置
C2H5O C O
N CH3
度冷丁
C2H5 C O O
N CH3
安那度尔
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• 芳杂环替代
N
S
N CH3
西咪替丁
NH NH N CN
O
CH3 2N CH2
S
雷尼替丁
H2N
N
CN
S
H2N
S
法莫替丁
NH NH CH3 NO2
NH2 N
SO2NH2
CH3 2N CH2
N
•
• 经典电子等排：即符合Erlenmeyer定义。
• 非经典电子等排：不符合Erlenmeyer定义，但置 换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合 物具有相似的原子或原子团。如：H与Ｆ，CO－ 与－SO2。
1974年Hanch提出广义生物电子等排的定义：在同 一标准实验系统中能也引起相等的生化或药理作 用的化合物。所谓实验系统是指用酶、膜、鼠或 人的试验。
但他没有从化学结构上给以明确的定义，认为药 物产生生物活性的差异是由于立体性、电性及疏 水性的差异造成的。因此要考虑下列因素①原子 或基团的大小；②键角和键的杂化类型；③电子 分布；包括极性、诱导效应、偶极距；④水溶性 和脂溶性；⑤pKa值；⑥体内代谢转化及氢键形成 的能力。
经典的电子等排体在药物设计中的应用