生物电子等排及其在新药研究中的应用

生物电子等排及其在新药研究中的应用摘要：探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特点、使用范围、典型事例;运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。本文简述了生物电子等排的概念、发展、分类及其在药物设计中的应用。

关键词：生物电子等排、结构改造、药物设计

随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学【1~3】。当今,药物合成高速发展,先导化合物的优化是新药研究的有效方法，“生物电子等排取代(bioisosteric replacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用【4】，实践证明，运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化【5~6】。且运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。

1 生物电子等排概念的提出及其发展

“生物电子等排”概念最初应回溯到1919年，生物等排取代中应用到的一个重要概念就是“生物等排体”,它是由早期的“电子等排体(isosetre)”这一概念发展和引申而来的。Langmuir提出“电子等排体”概念,当时是用它来描述那些具有相同原子数和价电子数的分子或离子,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-与CO32-等。Langmuir 根据其电子等排的概念预言有机化合物中重氮甲烷(CH2N2)与乙烯酮(CH2=C=O,当时尚为未知物)将具有相似的性质,为以后所证实。

1925年,Grimm总结了Hinsbeng和Huckel有关等价的概念,提出了“氢化物取代规律”。该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性,它的含义为:从周期表第IV A起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子,假原子之间互为电子等排体。同一元素与不同数目的氢原子形成的假原子,性质上有差别。但与一个氢原子结合形成假原子的性质与比它高一族的元素相似;与二个氢原子结合的假原子性质与较其高二族的元素相似。例如CH与N相似CH:与NH及O相似。这就是“氢化物置换规律”,可归纳如表1。

表1 氢化物置换规律

1932

电子数目

6 7 8 9 10 11 —C——N——O—F—Ne Na+—CH——NH——OH FH

—CH2——NH2OH2

—CH3NH2OH3+

CH4NH4+

年,Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大:凡外围电子数目相等者均是电子等排体,并首次将电子等排概念与生物活性联系起来【7】,用其解释电子等排体生物活性的相似性。由于电子等排概念在药物设计中的应用日益广泛,使Freldm肌认识到电子等排在研究生物活性问题中的重要性,于1951年提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念【8】并对生物电子等排体下定义为:符合最广义的电子等排定义,具有相似的或相拮抗生理活性化合物。随着生物电子等排概念广泛的应用,生物电子等排体的范围逐渐扩大。后来把生物电子等排分为两大类,即经典的电子等排及非经典的电子等排。经典的电子等排包括Erlenmeyer定义所限定的那些电子等排结构;非经典的电子等排为不符合Erienmeyer电子等排定义,但置换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合物相似的原子或原子团。

Hanshc于1974年提出他的生物电子等排定义。他认为凡在同一标准的试验系统中能引起相等的生化或药理作用的化合物,均为生物电子等排体【9】

1979年,Thornber综合总结了电子等排体的概念,“生物等排体”就是指那些具有相似物理和化学性质且由它们产生广泛的相似生物性质的基团或分子

2 经典的生物电子等排体在药物设计中的应用

经典的生物电子等排体为Erlenmeyer定义所限定的电子等排体。经典的生物电子等排体可分为：一价、二价、三价、四价及环内等价五种类型。如表2所列。

表2 经典的生物电子等排体

类型等排体

一价—X —OH —CH3—SH —PH2—t—Bu —i—Pr —NH2

二价—O——NH——Se——CH2——CO2——CONH——COCH2—

三价—N——P——CH——As——Sb—

四价＝Sb+＝＝C＝＝N+＝＝P+＝＝As+＝

环内

—CH＝CH——S——CH＝—NH——N＝—O—

等价

2.1 一价生物电子等排体

应用经典电子等排体于药物设计,所导致的生物活性变化是不规律的。有些情况下生物活性可以保留或加强,有些情况下生物活性减弱,有些情况下则得到生理作用相拮抗的化合物。这可能是与电子等排置换后化合物的电性、疏水性、立体性是否发生显著的改变,药物与受体间的主要作用力和受体(或酶)对于与之相作用的药物(或底物)的特异性要求有关。

一般说来,以周期表中同一主族的元素互相置换,对于生物活性常不会发生质的变化。例如F、Cl、Br、I相互置换,在药物设计中的应用相当普遍,置换后所引起的生物活性往往是相似的,并有可能增强。如苯海拉明为抗过敏药,分子中一个苯环上对位H被卤素(X)替代以后,其抗过敏作用随原子量增加而增加。采用Cl、Br、I相互置换,生物活性的变化常与它们的原子量变化成平行关系。得到拮抗作用的情况尚少见。

2.2 二价生物电子等排体

在药物设计中应用最多的二价电子等排体为—O—,—S—,—NH—,及—CH2—。在对杜冷丁类似物1 的研究中，当X 为O、NH 或 CH2时，均显示强效止痛活性【10】，二价氧用电子等排体S置换,可以增加脂溶性,增大吸收速度,对中枢神经系统药物常有利,如硫代巴比