第五章 医学遗传学 单基因病(下)

OMIM
303800 300068 308100
染色体定位
Xq28 Xq11-q12 Xp22.32
Lesch-Nyhan综合征
眼白化病 Hunter综合征 无丙种球蛋白血症 Fabry病(糖鞘脂贮积症)
Lesch-Nyhan syndrome
albinism, ocular, type I mucopolysaccharidosis type II immunodeficiency with hyper-IgM, type 1 Fabry disease
一、X连锁显性遗传病 (X-linked dominant，XD)

致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合 子 个 体 发 病 ， 称 为 X 连 锁 显 性 (X-linked dominant，XD)遗传病。 在X连锁遗传中，男性为半合子
半合子 (hemizygote)：是指男性体细胞内 X染色体 上的基因不是成对存在的。 交叉遗传 (criss-cross inheritance) ：男性的 X 染色 体来源于母亲，又只能传给自己的女儿， 不存在男性→男性之间的传递。
常见的 XR 病：甲型血友病、红绿色盲、鱼鳞病、 Duchenne 型进行性肌营养不良症（ DMD ）、蚕 豆病、睾丸女性化综合征、自毁容貌综合征等
Hemophilia A
血友病A：凝血因子 Ⅷ编码基因突变导致 该凝血因子功能缺陷 所致的一种凝血功能 障碍性XR遗传病。
血友病B：凝血因子 IX
病因：PHEX gene mutation
色素失调症（incontinentiapigmenti）
是一种皮肤色素异常的病，女 孩多见，15％～40％病儿有 阳性家族史，一般认为属X连 锁遗传性疾病。男性患者属纯 合子，病变较重，大多死于胎 内，女性患者为杂合子，仅有 一个异常基因，故症状较轻， 亦较多见。
311250
Xp21.1
Alport综合征
301050
Xq22.3
色素失调症
incontinentia pigmenti
308300
Xq28
XD常见的亲代婚配类型与子代类型
常见的亲代婚配类型 子代类型 XA/Xa Xa/Y 儿子：1/2正常（Xa/Y） 1/2患者（XA/Y） 女儿：1/2正常（Xa/Xa） 1/2患者（XA/Xa） Xa/Xa XA/Y 儿子：全部正常（Xa/Y） 女儿：全部患者（XA/Xa）
(二)、亲缘系数和近亲结婚 亲缘系数：是指有共同祖先的两个人， 在某一位点上具有同一基因的概率 近亲结婚：是指在3-4代以内有共同祖先 的个体之间的婚配
Aa
Ⅰ 1 1 2
Aa
2
亲兄妹：


设Ⅱ1有一个基因a
该基因有1/2可能来自Ⅰ1
Ⅱ Ⅲ
而且 Ⅰ1 将 a 又传给 Ⅱ2 的 可能性是1/2×1/2=1/4
305900
Xp11.23-p11.22
Xq28
肾性尿崩症
慢性肉芽肿病 血友病B 无汗性外胚层发育不良症
diabetes insipidus, nephrogenic, X-linked
granulomatous disease hemophilia B ectodermal dysplasia 1
第五章 单基因病（下） (monogenic disorder)
南方医科大学医学遗传学教研室
熊 符 副教授.PHD
xiongfu@fimmu.com
常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） 亲缘系数和近亲结婚
(一)、选择偏倚的产生：
AR携带者生育n个子女都正常的概率为 （3/4）n，子女全部正常的家庭被漏检而 造成患者比例偏大（>1/4）
300322
300500 309900 308230 301500
Xq26-q27.2
Xp22.3 Xq28 Xq26 Xq22
Wiskott-Aldrich综合征
G-6-PD缺乏症
Wiskott-Aldrich syndrome
glucose-6-phosphate dehydrogenase
301000
同理 ,Ⅰ2 的基因 a 传给 Ⅱ1 又传给 Ⅱ2 的可能性也是 1/4 某一基因相同的可能性 =1/4+1/4=1/2

堂\表兄妹: 1/4 ×1/4 + 1/4 ×1/4 = 1/8

亲级与亲缘系数
与先证者的亲缘关系 亲缘系数 一卵双生 1 一级亲（父母、同胞、子女） 1/2 二级亲（祖父母/外祖父母、 1/4 叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女） 三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8 曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）
（1）找出夫妻同为携带者的概率
同为携带者的概率=各自为携带者的概率的乘积
（2）家系中的患者可提供信息
先天性耳聋系谱
Ⅰ
1. Ⅲ5 与 Ⅲ6 生 第 3 胎 的 发病风险？
2. Ⅲ5 与 Ⅲ6 生 第 1 胎 时 的发病风险？
Ⅱ
Ⅲ Ⅳ
1例先天性 聋哑系谱
3. Ⅲ5 若随机婚配 ( 人群 发病率为万分之一 ) ， 其子女的发病风险？

X连锁显性遗传病（ X-linked dominant inheritance， XD）

常见有：抗维生素D性佝偻病、遗传性肾 炎、口面指综合症、色素失调症等十多种 男性发病率=致病基因频率 女性的发病率= 2×男性发病率


女性患者多为杂合子，正常基因功能补偿， 病情轻
抗维生素D性佝偻病 身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现
XD的系谱特点：
1、女性患者比男性患者约多一倍 2、患者双亲之一患病 3、母亲患病，儿女各1/2可能患病；父亲患 病，女儿都患病，儿子都正常 4、系谱中可见连续遗传
抗维生素D性佝偻病系谱
二、X连锁隐性遗传病(X- linked recessive, XR)
如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病， 只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病， 则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR) 遗传病。 男性发病率=致病基因频率 女性的发病率=致病基因频率的乘方 例如： 人类的红绿色盲是X连锁隐性遗传病，在 中国人群中，男性发病率为 7% ，女性发病率为 0.49%，携带者频率为14%
p2+2pq+q2=1和p+q=1， 发病率=P（aa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）=q2 携带者频率＝P（Aa）＝2pq AR的致病基因频率q=
发病率P（aa）＝
q2
假设：一对等位基因A和a，基因A频率为p，a频率为
q； 则基因型频率必须符合二项式：
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 基 因 型 的 频 率 基 因 型 的 频 率
304800
306400 306900 305100
Xq28
Xp21.1 Xq27.1-q27.2 Xq12-q13.1
常见的遗传关系之一：
XR病女性携带者和正常男性婚配
XAXa
XAY
XA Xa
XA
Y
XAXA
正常
XAY XAXa
正常 携带者
XaY
患者
常见的遗传关系之二： XR病正常女性和男性患者婚配
基 因 型 的 频 率
AA
Aa
aa
设在群体中某种AR遗传病的发病率为10-4。
隐性致病基因的频率
q= q2= 10-4=0.01，
显性基因的频率
p=1-q=1-0.01=0.99；
群体中携带者的频率
P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。
随机婚配
夫妇双方同为携带者概率 =P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2 双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为 1/4
病因：NEMO gene mutation
口面指综合征： 面部畸形、口腔 异常及骨骼畸形 的先天性综合征
病因：Cxorf5 gene mutation
常见的遗传关系之一： XD病女性患者和正常男性婚配
XAXa
XaY
Xa XA
Xa
Y
XaXa
正常
XaY
正常
XAXa
患者
XAY
患者
常见的遗传关系之二： XD病正常女性和男性患者婚配
关节腔因多次出血 而致关节肿大
色盲:一种先天性色觉障碍疾病,最常见的是红绿 色盲,为X连锁隐性遗传病，红绿色盲决定于X染 色体上的两对基因，即红色盲基因和绿色盲基因。
1例红绿色盲系谱图
鱼鳞病：常见的遗传性皮肤角化病,主要表现 为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱 形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮状。
XAXA
XaY
XA XA
Xa
Y
XAXa
携带者
XAY
正常
常见的遗传关系之三： XR病女性携带者和男性患者婚配
XAXa
XaY
XA Xa
Xa
Y
XAXa
携带者
XAY XaXa
正常 患者
XaY
患者
红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式 及其传递规律
XR常见的亲代婚配类型与子代类型
XA/XA×Xa/Y XA/Xa×XA/Y 女儿：肯定杂合子（XA/Xa） 儿子：正常（XA/Y） 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y） 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）
基因定位：Xp22.3
自毁容貌综合症：由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核 糖转移酶的遗传缺陷,使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不 能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸。

Duchenne型肌营养不良症 (DMD)：不同程度和分布 的进行性加重的骨骼肌萎 缩和无力。
病因：编码抗肌萎缩蛋白 的基因突变所致，X连锁 隐性遗传病，抗肌萎缩蛋 白位于肌细胞膜脂质中对 稳定细胞膜，防止细胞坏 死自溶起重要作用。
XaXa
XAY
Xa Xa
XA
Y
XAXa
患者
XaY
正常
一些X连锁显性遗传病举例
疾病中文名称 口面指综合征I型 疾病英文名称 orofaciodigital syndrome I OMIM 311200 染色体定位 Xp22.3-p22.2
高氨血症I型(鸟氨酸 氨甲酰基转移酶缺乏)
ornithine transcarbamylase deficiency Alport syndrome
1. 1 ×1 ×1/4=1/4
2. Ⅱ3与Ⅱ 5是携带者的概率分别=2/3
（2/3 ×1/2） ×（ 2/3 ×1/2 ）×1/4=1/36
3. 1/3 ×（2 × 1/10000 ）×1/4=1/600
第四节
性连锁遗传病
控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y 染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。 它包括X连锁显性遗传病﹑X连锁隐性遗传病和Y 连锁遗传病。
Cenani-Lenz syndrome restricted to limb and kidney anomalies associated with LRP4 missense mutation
三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计
（一）家族无患者时发病风险的估计
根据Hardy-Weinberg定律的公式：
发病率为1/3500男性活婴，携带者（女性）频率为1/2300

蚕豆病：又称葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD） 缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮类药物时引 发急性溶血，是X连锁隐性遗传病。
一些X连锁隐性遗传病举例
疾病中文名称
色盲 睾丸女性化 来自百度文库鳞癣
疾病英文名称
colorblindness androgen insensitivity syndrome ichthyosis
随机婚配时，子女的发病风险(子女发病 率)=(1/50)2×1/4=1/10 000。



表兄妹之间近亲婚配

表兄妹同为携带者的可能性等于1/50×1/8，

子女的发病风险则为1/50×1/8×1/4=1/1 600， 表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配 时提高了6.25倍。

风险估计的关键
亲缘系数(k) = (1/2)亲级数
姨表兄妹婚配半乳糖血症家系
已知半乳糖血症在人群中 的杂合子携带者频率为 1/150

随机婚配每胎得患儿的概率为：1/150×1/150×1/4=1/90000 姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/150×1/8×1/4=1/4800 表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高 19倍
XA/Xa×Xa/Y
XR的系谱特点：
1 、患者男性远多于女性，系谱中往往只有男性患 者 2 、双亲无病时，儿子可能患病，女儿不患病，如 果儿子患病，母亲肯定是携带者; 3 、女儿是患者，父亲一定是患者，母亲一定是携 带者； 4、由于交叉遗传，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、 外祖父(或外孙)、姨表兄弟可能患病，其他人一 般不会患病; 5、系谱中一般不连续传递，常见隔代遗传。