第十一章 肿瘤发生的遗传基础
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• 肿瘤转移：肿瘤细胞从原发性肿瘤中脱落出来，进入细胞外基 质和血管或淋巴管中，再迁移到远处其他组织中克隆生长。 • 肿瘤转移过程： • 肿瘤细胞以其质膜表面粘着受体识别细胞外基质中的粘附蛋白 质并与之结合 • 肿瘤细胞分泌出蛋白酶将上述粘附蛋白质降解，使转移细胞转 移到水解后的基质中。 • 转移抑制基因：
*肿瘤遗传易患性（易患肿瘤的倾向）的表现： 1）体内某种酶的活性异常而导致肿瘤易患性；妻子不抽烟得肺癌 2）遗传免疫缺陷导致肿瘤易患性 如白血病、淋巴瘤 3）染色体畸变导致肿瘤易患性 如21三体综合征，患急性白血病的机率比正常人高15－30倍
11.2 肿瘤发生的遗传机理（学说）
１.体细胞突变学说：
– 质变模式：癌基因激活中涉及了质变（产生异常的癌蛋白），包括 基因突变和基因重组。
• 2. 病毒基因的整合 • 3．抑癌基因的突变或缺失 • 抑癌（显性）与致癌（隐性）是一对相对性状，在正常细胞中，抑癌基 因与致癌基因对细胞生长分化起调控作用，但当细胞的基因纯合或基因 缺失时，造成细胞癌变。
11.9 肿瘤转移基因和转移抑制基因
致癌因子 体细胞基因突变 前癌细胞 促癌因子作用 细胞。这学说只注重外界因素，忽略了内部的遗传因素。 癌
2．两次突变学说：
在体细胞突变学说的基础上进一步认为，需要两次或两次以上的突 变才能发生恶性肿瘤，而两次突变发生的时期和阶段决定了肿瘤是否 为遗传型。 1）遗传性肿瘤：第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传而来，个体的 体细胞是潜在的前癌细胞，再发生第二次突变就转化为癌细胞 2）非遗传性肿瘤：第一次突变发生在成体细胞为前癌细胞，再发生第二 次突变就转化为癌细胞 3. 癌基因学说(普遍认可) ： 正常细胞中存在原癌基因，在内外因子的诱导下会被激活，导致细 胞癌变，形成肿瘤。
11.4 染色体畸变与癌基因定位
• 某些癌基因恰好是位于容易发生畸变的染色体区段。 • 11.4.1 Ph染色体与C-abl • Ph染色体:慢性粒细胞白血病患者的癌细胞22号染色体与9号染色体相 互易位，而变短P143。细胞癌基因C-abl原在9q34处，后转移到Ph染色 体上。 • 11.4.2 BL（淋巴瘤）细胞中的染色体易位与C-myc • BL（淋巴瘤）细胞发生易位（8q24---14\2\22三种形式）处发现C-abl ，后在一种逆转录病毒上发现相对应的病毒癌基因V- abl。易位到 14\2\22号染色体上的C-myc与免疫球蛋白基因相邻而被激活而引起BL （淋巴瘤）。 • 以上可知，肿瘤、染色体畸变、细胞癌基因三者之间存一定的相关性 。染色体畸变可引起细胞癌基因被激活，而导致肿瘤。
11.3 病毒癌基因和细胞癌基因的发现
• 鸡肉瘤细胞试验P141 • 病毒癌基因V-onc：存在于病毒基因组中能导致正常细胞 癌变的核苷酸序列（DNA或RNA）。 • 原癌基因（细胞癌基因：C-one）:正常细胞中与病毒癌基 因V-onc同源系列。
• 病毒癌基因V-onc确实是来源于宿主细胞中的DNA，对于病毒是多余的 、额外的。但对于宿主细胞是必须的因子（维持正常细胞活动），在 病毒侵染时将宿主细胞的这段DNA据为已有，并发生重组，然后再次 感染其他细胞。
11.5பைடு நூலகம்脆性部位与肿瘤发生的关系
• 染色体的脆性部位： • 是指在特定的体外培养条件下（如低叶酸、低胸苷），染 色体上非随机性地在某些特异位点上表现出裂隙与断裂， 这个位点就叫脆性部位。 • 有学者认为：原癌基因就位于或靠近脆性部位，由于染色 体的断裂和重排，激发了原癌基因。如BL（淋巴瘤） 8q24--14\2\22
11.6 癌基因的激活
• 细胞癌变的真正原因：正常细胞中执行正常功能的原癌基因(原癌基因原本职能：维持 细胞正常生长增殖和分化功能，产物是正常细胞生理活动的细胞因子，若分子结构或 调节区域发生变化就会被激活)被某种机制激活了，成为活化的癌基因，再经过多次激 活而恶化。 癌基因激活的机制： 1） 点突变的激活：原癌基因在某一特定位点上发生碱基替换的点突变而被激活为原 癌基因，合成异常的蛋白质，引起细胞癌变。 如膀胱癌，原癌基因C－Ha－ras癌基因与H－ras相比较，在外显子第12个密码子GGC（ 甘氨酸）→GTC（缬氨酸），使蛋白质结构改变而使原癌基因激活。 2）强启动子插入激活 如家禽类白细胞增多症病毒ALV感染新生雏鸡后，ALV的DNA序列插入到鸡细胞的基因 组的某个位点C－myc，使宿主细胞癌变，后证实ALV病毒没有癌基因，却有一个强启动 子，使C－myc激活。 3）染色体易位与重排激活 BL（淋巴瘤）细胞发生易位（8q24---14\2\22三种形式） 4）癌基因扩增激活 在急性粒细胞白血病和结肠癌细胞中发现，C－myc基因扩增可高达140倍。
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11.7 多步致癌
• 多步致癌假说：细胞癌变往往要多个癌基因的协同作用，要经过多阶 段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌基因激活。 • 1. 癌基因激活途径有两种形式： – 量变模式：癌基因激活中只有数量的变化而没有质的改变（与肿瘤 发生相关的蛋白质过量）。包括强启动子的插入和DNA的扩增
11.1 肿瘤发生的遗传现象
第11章 肿瘤发生的遗传基础
环境和遗传因素共同作用
11.1.1 肿瘤发生的家族聚集现象
11.1.2 肿瘤发病率在种族间的差异
如咽喉癌、乳腺癌症
11.1.3 遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性
a) b) 遗传性肿瘤：按常染色体显性遗传，具家族性、多发性、双侧性、早发性 非遗传性肿瘤：具散发性、单发性、单侧性、晚发性
*肿瘤遗传易患性（易患肿瘤的倾向）的表现： 1）体内某种酶的活性异常而导致肿瘤易患性；妻子不抽烟得肺癌 2）遗传免疫缺陷导致肿瘤易患性 如白血病、淋巴瘤 3）染色体畸变导致肿瘤易患性 如21三体综合征，患急性白血病的机率比正常人高15－30倍
11.2 肿瘤发生的遗传机理（学说）
１.体细胞突变学说：
– 质变模式：癌基因激活中涉及了质变（产生异常的癌蛋白），包括 基因突变和基因重组。
• 2. 病毒基因的整合 • 3．抑癌基因的突变或缺失 • 抑癌（显性）与致癌（隐性）是一对相对性状，在正常细胞中，抑癌基 因与致癌基因对细胞生长分化起调控作用，但当细胞的基因纯合或基因 缺失时，造成细胞癌变。
11.9 肿瘤转移基因和转移抑制基因
致癌因子 体细胞基因突变 前癌细胞 促癌因子作用 细胞。这学说只注重外界因素，忽略了内部的遗传因素。 癌
2．两次突变学说：
在体细胞突变学说的基础上进一步认为，需要两次或两次以上的突 变才能发生恶性肿瘤，而两次突变发生的时期和阶段决定了肿瘤是否 为遗传型。 1）遗传性肿瘤：第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传而来，个体的 体细胞是潜在的前癌细胞，再发生第二次突变就转化为癌细胞 2）非遗传性肿瘤：第一次突变发生在成体细胞为前癌细胞，再发生第二 次突变就转化为癌细胞 3. 癌基因学说(普遍认可) ： 正常细胞中存在原癌基因，在内外因子的诱导下会被激活，导致细 胞癌变，形成肿瘤。
11.4 染色体畸变与癌基因定位
• 某些癌基因恰好是位于容易发生畸变的染色体区段。 • 11.4.1 Ph染色体与C-abl • Ph染色体:慢性粒细胞白血病患者的癌细胞22号染色体与9号染色体相 互易位，而变短P143。细胞癌基因C-abl原在9q34处，后转移到Ph染色 体上。 • 11.4.2 BL（淋巴瘤）细胞中的染色体易位与C-myc • BL（淋巴瘤）细胞发生易位（8q24---14\2\22三种形式）处发现C-abl ，后在一种逆转录病毒上发现相对应的病毒癌基因V- abl。易位到 14\2\22号染色体上的C-myc与免疫球蛋白基因相邻而被激活而引起BL （淋巴瘤）。 • 以上可知，肿瘤、染色体畸变、细胞癌基因三者之间存一定的相关性 。染色体畸变可引起细胞癌基因被激活，而导致肿瘤。
11.3 病毒癌基因和细胞癌基因的发现
• 鸡肉瘤细胞试验P141 • 病毒癌基因V-onc：存在于病毒基因组中能导致正常细胞 癌变的核苷酸序列（DNA或RNA）。 • 原癌基因（细胞癌基因：C-one）:正常细胞中与病毒癌基 因V-onc同源系列。
• 病毒癌基因V-onc确实是来源于宿主细胞中的DNA，对于病毒是多余的 、额外的。但对于宿主细胞是必须的因子（维持正常细胞活动），在 病毒侵染时将宿主细胞的这段DNA据为已有，并发生重组，然后再次 感染其他细胞。
11.5பைடு நூலகம்脆性部位与肿瘤发生的关系
• 染色体的脆性部位： • 是指在特定的体外培养条件下（如低叶酸、低胸苷），染 色体上非随机性地在某些特异位点上表现出裂隙与断裂， 这个位点就叫脆性部位。 • 有学者认为：原癌基因就位于或靠近脆性部位，由于染色 体的断裂和重排，激发了原癌基因。如BL（淋巴瘤） 8q24--14\2\22
11.6 癌基因的激活
• 细胞癌变的真正原因：正常细胞中执行正常功能的原癌基因(原癌基因原本职能：维持 细胞正常生长增殖和分化功能，产物是正常细胞生理活动的细胞因子，若分子结构或 调节区域发生变化就会被激活)被某种机制激活了，成为活化的癌基因，再经过多次激 活而恶化。 癌基因激活的机制： 1） 点突变的激活：原癌基因在某一特定位点上发生碱基替换的点突变而被激活为原 癌基因，合成异常的蛋白质，引起细胞癌变。 如膀胱癌，原癌基因C－Ha－ras癌基因与H－ras相比较，在外显子第12个密码子GGC（ 甘氨酸）→GTC（缬氨酸），使蛋白质结构改变而使原癌基因激活。 2）强启动子插入激活 如家禽类白细胞增多症病毒ALV感染新生雏鸡后，ALV的DNA序列插入到鸡细胞的基因 组的某个位点C－myc，使宿主细胞癌变，后证实ALV病毒没有癌基因，却有一个强启动 子，使C－myc激活。 3）染色体易位与重排激活 BL（淋巴瘤）细胞发生易位（8q24---14\2\22三种形式） 4）癌基因扩增激活 在急性粒细胞白血病和结肠癌细胞中发现，C－myc基因扩增可高达140倍。
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11.7 多步致癌
• 多步致癌假说：细胞癌变往往要多个癌基因的协同作用，要经过多阶 段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌基因激活。 • 1. 癌基因激活途径有两种形式： – 量变模式：癌基因激活中只有数量的变化而没有质的改变（与肿瘤 发生相关的蛋白质过量）。包括强启动子的插入和DNA的扩增
11.1 肿瘤发生的遗传现象
第11章 肿瘤发生的遗传基础
环境和遗传因素共同作用
11.1.1 肿瘤发生的家族聚集现象
11.1.2 肿瘤发病率在种族间的差异
如咽喉癌、乳腺癌症
11.1.3 遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性
a) b) 遗传性肿瘤：按常染色体显性遗传，具家族性、多发性、双侧性、早发性 非遗传性肿瘤：具散发性、单发性、单侧性、晚发性