神经外科肺部感染抗菌药物应用

第二大类：
浓度依赖性抗菌药物 • 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类 • 研究证明Cmax/MIC为8～10左右为最佳治疗参数，但
应在安全范围之内 • 24h AUC/MIC与疗效相关 • 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE
氨基糖苷类药物PK/PD研究
氨基糖苷类抗菌药对治疗细菌引起的严重感染有很 好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、 肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。
不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线
头孢哌酮舒巴坦不同给药间隔下疗效比较
T>MIC90(%)
100 90 80
头孢哌酮舒巴坦推荐剂量3g Q8h， 细菌清除率在中介时也可保证疗效
头孢哌酮舒巴坦推荐剂量3g Q6h， 细菌清除率在耐药时也可取得疗效
Mic=64 Mic=32 Mic=16
敏感
环丙沙星AUC24h/MIC与 临床治愈率及细菌清除率
围手术期肺部感染的预防
• 集束化措施
• 床头抬高 • 每日中断镇静 • 洗必泰口腔护理
MDR神经重症肺炎抗感染治疗
•铜绿假单胞菌 •鲍曼不动杆菌
•非多重耐药 •MDR •XDR •PDR
依据PK/PD理论选择抗菌药物
浓度依赖性
对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B
主要参数 AUC0-24/MIC
Cmax/MIC
时间依赖性
抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关
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25600 6400 1600 400 100 25 6.25 1.6
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256 克 qd=256 克/天
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02
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4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
齐鲁医院
β-内酰胺类抗生素
时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平（4倍MIC）后，再增 加浓度，并不能增加其杀菌作用 。
PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测 研究的进步，开创了氨基糖苷类抗菌药新的应用前景， 只要合理设计给药方案，可以使氨基糖苷类抗生素较 安全有效的应用于临床。
氨基糖苷类药物PK/PD研究
庆大霉素对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图
结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当 Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提 高临床疗效。
阴性结果
+
治疗反应
调整方案
➢感染部位 ➢基础疾病 ➢发病情况 ➢发病场所 ➢既往抗菌药用 药史及其治疗反 应
➢当地细菌耐药 性监测数据
细菌性感染诊治的难点
经验治疗多 病原治疗少
经验治疗容易造成广覆盖、过度使用抗菌药问题
经验治疗
病原治疗
• 根据不同感染部位的常 • 不同细菌的感染，选用 见病原菌及其对抗菌药 不同抗菌药物 的敏感性选择抗菌药 • 同一种细菌感染，根据
• 3.嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药。
Bad Bugs，No Drugs
• 产碳青霉烯酶的MDR和XDR – 产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌（ CRPA） – 产碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌（CRAB ） – 产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌(CRE) • 产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（CRKP）
初始抗生素选择-药代动力学
危险因素
• (1)意识障碍、吞咽功能障碍、气道保护功能下降、合 并肺部创伤、严重多发伤、麻醉手术时间长、术后延 迟复苏及急性应激反应；
• (2)高龄、糖尿病病史、合并免疫系统基础疾病等慢性 病变；
• (3)体位、机械通气时间和途径、呼吸道管理流程、营 养支持情况、血糖管理、质子泵抑制剂、糖皮质激素 使用、镇痛镇静、低温治疗等。
氨基糖苷类药物属浓度依赖药物，一日1次给药，提高 Cmax/MIC比值，提高了疗效，并且避免了细菌耐药的发 生。（Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin
Res.1990;16:621~8.）
氟喹诺酮类药物PK/PD研究
环丙沙星对铜绿假单胞菌的 浓度依赖性杀菌曲线
对有“经验”的医师来说，经验治疗 不同的药物敏感性选用
是简单、易行的方法
不同抗菌药
对没“经验”的医师来说，是“瞎蒙”
10
经验治疗不是无目标的用药
• 经验治疗≠广覆盖治疗（“大万能”）≠使用广谱抗菌药 • 经验治疗中“隐含”着病原治疗，是针对某部位感染的常
见病原菌的治疗
11
多重耐药细菌预测
• 进行初始经验性抗生素治疗时，须确定是否为多重耐药（ MDR）细菌感染，从而判断是否有必要使用广谱抗生素。
氨基糖苷类药物PK/PD研究
肾小管、耳毛细胞对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定 范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。并且单 次给药减少了肾脏毒性和耳毒性。（Verpooten GA,Giuliano
RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27；Fishman D N ,Kaye K M.Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475）
抗菌药物选择
HAP经验性抗菌药物治疗
VAP经验性抗菌药物治疗
• VAP经验性治疗不特别推荐碳青霉烯类
碳青霉烯的使用风险
• 增加铜绿假单胞菌肠道定植——导致内源性感染l筛选环境 耐药菌、克隆播散，增加外源性耐碳青霉烯铜绿菌（CRPA ）感染风险。
• 碳青霉烯使用增加耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 (CRAB)感染， 筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRAB感染风险。
50
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25
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12.5
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6.25
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3.1
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1.6
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0|
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0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
齐鲁医院
“假说”，药代动力学与给药方法：
静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使 24小时血药浓度均MIC
• 是否需要机械通气或收入ICU • 免疫功能抑制 • 过去90 d 内曾住院治疗 • 身体功能状态不佳（Barthel 指数评分<50分） • 既往6 个月内曾接受抗生素治疗
• MDR 危险因素0～1 个
• β内酰胺联合大环内酯或喹诺酮类抗生素
• MDR 危险因素≥2 个
• 联合使用对铜绿假单胞菌有效的β内酰胺及喹诺酮（或氨基糖甙 ）+/_利奈唑胺或万古霉素。
青霉素 头孢菌素
药效学及药代动力学重要参数
T > MIC’ 40% 与细菌清除率-时间依赖型的抗生素
肺炎链球菌感染动物的模型
100 80 60 40
20 0 0 20 40 60 80 100
‘T ＞ MIC时间’ （%)
Craig & Andes. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255–259
神经系统疾病感染好发部位
手术部位与术后肺部感染的发生率
神经外科肺部感染
肺部感染包括HAP及VAP
•HAP是指患者入院时不存在、也不处于感染潜 伏期，而于入院48 h后在医院发生的肺炎。 •VAP是指机械通气(MV)48 h后至拔管后48 h内 出现的肺炎，是HAP的重要类型之一。
病原学特点
神经重症患者呼吸道感染多为耐药菌 •MRSA •鲍曼不动杆菌 •肺炎克雷伯菌 •铜绿假单胞菌 •大肠埃希菌
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3.1
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1.6
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0|
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0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
齐鲁医院
“假说”，药代动力学与给药方法：
静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L, 欲使24小时血药浓度均MIC
400
|
200
|
100
|
1克 q8h = 3克/天
抗生素治疗。
经验治疗失败的原因
• 未能正确鉴别及治疗致病菌
• MDR 细菌 • 非典型病原体 • 真菌
• 诊断
• 误将非感染性疾病诊断为HAP • 存在腹腔感染或手术部位感染等。
• 各种并发症
• 脓胸 • 肺脓肿 • 难辨梭状芽孢杆菌结肠炎等
目标性抗菌药物治疗
•经验性抗感染治疗48～72 h后 •根据临床、生物标志物、影像、病原学结果 进行评估：若初始治疗反应好，可继续维持 以上方案或逐渐降阶梯治疗或逐渐停用抗菌 药物。 •若初始治疗反应差，往往病原学培养为 MDR，则应调整抗菌治疗药物或联合治疗。
最低抑菌ຫໍສະໝຸດ Baidu度(MIC) 低于最低抑菌浓度(sub-MIC)
0
Tmax t1/2 12
24 时间：小时
浓度依赖与时间依赖抗菌药杀菌曲线比较
时间依赖性抗菌药物
• -内酰胺类、大环内酯类 • 4-5倍MIC时杀菌率即处于饱和 • 杀菌作用主要依赖于接触时间 • 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 • Time>MIC为40％～70％的给药间隔时，治愈率可
达90％～100％。
药效学及药代动力学重要参数
T > MIC’ 40% 与动物死亡率-时间依赖型的抗生素
肺炎链球菌感染动物的模型
100 80
60 40 20
0 0 20 40 60 80 100
‘高于 MIC时间’ (占用药间歇的%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213–217
神经重症肺炎感染的途径
• 内源性吸入 • 包括意识及吞咽功能障碍口咽部分泌 物的吸入，反流误吸后消化道定植细 菌的吸入
• 外源性细菌的接触传播 • 如开放气道后医护人员的手、物品、 呼吸机管路等
• 接触性治疗措施时细菌侵入 • 血行播散
肺部感染的经验治疗
细菌性感染
取标本培养
无法取标本
经验治疗
阳性结果
神经外科肺部感染抗菌药物应用
神经外科感染
• 神经外科重症患者的医院获得性感染是影响临床治疗效果以 及患者预后的重要原因之一
• 我国神经外科医院获得性感染总体发生率约为6%～12% • 医院获得性肺炎 (HAP) • 呼吸机相关性肺炎（VAP） • 中枢神经系统感染 • 手术切口感染（SSI） • 尿路感染 • 导管相关性血流感染 • 消化道感染
多数β-内酰胺类、 大环内酯类、林可霉素类
主要参数 T>MIC和AUC/MIC
药代动力学与药效学关系图(PK/PD)
\
10
浓 Cmax 度 ： 微 克 毫1/2Cmax 升
1
0
峰值浓度(Cmax) 峰值浓度/最低抑菌浓度（Cmax/MIC） 药时曲线下面积/最抵抑菌浓度(AUC24/MIC)
血药浓度高于最低抑菌 浓度的持续时限(T>MIC)
-内酰胺类 大环内酯类 黄胺类
黄=肺炎球菌 灰=流感嗜血杆菌
“假说”，药代动力学与给药方法：
静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L, 欲使24小时血药浓度均MIC
400
|
200
|
100
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4克 q12h = 8克 / 天
50
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25
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12.5
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6.25
最低抑 菌浓度
16
70
中介 17-63
60
50
耐药 64
40
30
20
10
0
1.5gQ12
1.5gQ8
3gQ12
3gQ8
6gQ12 3gQ6
舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46
400
|
|
200
100
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0.5克 q6h = 2克/天
50
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25
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12.5
|
6.25
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3.1
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1.6
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0|
|
|
|
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|
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0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24（小时）
齐鲁医院
“假说”，药代动力学与给药方法：
静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小时,MIC=6.25mg/L,欲 使24小时血药浓度均 MIC
• 利奈唑胺优于万古霉素呼吸 • 呼吸喹诺酮 • 氨基糖苷一般不单独用
经验治疗的修正—随访、疗效评估
• 经验治疗的目标：覆盖最可能的病原菌，不是覆盖所有病原 • 治疗3-5天后进行随访、疗效评估
• 根据治疗反应确定是否需要调整治疗方案 • 根据病原菌检测结果调整治疗方案
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抗生素疗程
• 较短疗程的抗生素治疗 • 一般当病人炎性反应得到控制、病情趋于稳定，即可考虑停止