第04章_药物化学(药学导论)
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药物化学导论
药物化学导论曾凯星( 中山大学药学院，广东，广州，13353100)【摘要】本文论述了药物化学的发展历史、研究内容、研究任务、新药研发流程、发展状况、研发进展、发展趋势以及个人选择投身药物化学的原因，对未来的方向选择具有很大的借鉴意义。
【关键词】药物化学先导化合物药物设计An Introduction to Medicinal ChemistryZeng Kaixing(School of pharmacy,Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong,13353100) [Abstract]This passage discusses the development history of medicinal chemistry, the research content, research tasks, the development process of new drug’s research, development status, research and development progress, development trend and the reason why I choose medicinal chemistry, which is of reference significance to the direction choice in the future.[Key word]medicinal chemistry lead compound drug design引言药物化学(Medicinal Chemistry)是利用化学的概念和方法发现确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式和作用机理的一门学科。
本学科综合了有机化学、结构生物学、分子及细胞生物学、计算机科学及信息科学、药理学、毒理学、药动学和药效学等自然科学学科的知识。
药物化学绪论合成镇痛药课件PPT
40
改变基团的电性
基团的变换可通过诱导效应和共轭效应引起分子电荷分布的改变，从而影响其理化性质和活性
芳环引入卤素可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应。F、Cl、Br、I
F、Cl占据苯环的对位，阻滞苯环的环氧化和羟基化，降低毒性及延长作用时间
“神奇的氟原子” 10-15%的新上市药物含有“氟”
18
一、药物设计的策略基础
01多样性原理
02互补性原理
03相似性原理
药物靶点大都是生物大分子,结构复杂多样,功能各异。在药物作用专一性前提下,要求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。
相似的化学结构具有相近或相关的活性(结构特异性药物
药物与机体内的某一种或多种分子靶点发生互补性结合
19
药物设计的策略基础
苯并庚氧二嗪
喹喔啉氮氧化合物
分子内亲核并扩环
27
天然产物中获得
阿司匹林(Aspirin)来源于柳树
28
以生物化学为基础发现
5-羟色胺是炎症反应的化学致痛物质，其生物来源与色氨酸有关，且风湿患者的色氨酸代谢水平较高
29
药物的副作用发现
30
随机筛选与高通量筛选
随机筛选
在完全未知的化合物群中寻找某一生理活性化合物的方式方法。
32
基于生物转化发现
保泰松
羟布宗
酮基保泰松
非那西汀
对乙酰氨基酚
33
药物合成的中间体发现
34
三、先导化合物优化的一般方法
剖裂物（结构简化）
类似物
前药.软药.硬药.孪药
链烃同系化、环的大小改变 引入双键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排体
35
改变基团的电性
基团的变换可通过诱导效应和共轭效应引起分子电荷分布的改变，从而影响其理化性质和活性
芳环引入卤素可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应。F、Cl、Br、I
F、Cl占据苯环的对位，阻滞苯环的环氧化和羟基化，降低毒性及延长作用时间
“神奇的氟原子” 10-15%的新上市药物含有“氟”
18
一、药物设计的策略基础
01多样性原理
02互补性原理
03相似性原理
药物靶点大都是生物大分子,结构复杂多样,功能各异。在药物作用专一性前提下,要求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。
相似的化学结构具有相近或相关的活性(结构特异性药物
药物与机体内的某一种或多种分子靶点发生互补性结合
19
药物设计的策略基础
苯并庚氧二嗪
喹喔啉氮氧化合物
分子内亲核并扩环
27
天然产物中获得
阿司匹林(Aspirin)来源于柳树
28
以生物化学为基础发现
5-羟色胺是炎症反应的化学致痛物质，其生物来源与色氨酸有关，且风湿患者的色氨酸代谢水平较高
29
药物的副作用发现
30
随机筛选与高通量筛选
随机筛选
在完全未知的化合物群中寻找某一生理活性化合物的方式方法。
32
基于生物转化发现
保泰松
羟布宗
酮基保泰松
非那西汀
对乙酰氨基酚
33
药物合成的中间体发现
34
三、先导化合物优化的一般方法
剖裂物（结构简化）
类似物
前药.软药.硬药.孪药
链烃同系化、环的大小改变 引入双键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排体
35
药物化学课件ppt
总结词：介绍新药开发的流程和策略，包括靶点发现与验证、先导化合物的筛选与合成、候选药物的选定与优化等。
总结词
介绍几个具有代表性的创新药物研发案例，包括治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等方面的药物。
要点一
要点二
详细描述
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的创新药物被研发出来。例如，针对癌症的治疗药物，如PD-1抑制剂、PARP抑制剂等，能够通过调节免疫系统或抑制肿瘤细胞生长等方式发挥抗癌作用。针对心血管疾病的治疗药物，如ACE抑制剂、ARBs等，能够降低血压、保护心脏和肾脏等器官。针对神经退行性疾病的治疗药物，如阿尔茨海默病药物等，能够改善认知功能和延缓疾病进展。这些创新药物的研发成功为人类健康事业做出了巨大贡献。
氧化还原反应
在酸或碱的催化下，醇与羧酸或其他含羧基的化合物反应，生成酯类化合物。
酯化反应
两个或多个分子之间发生反应，形成新的化学键，同时生成新的分子。
缩合反应
按照实验步骤进行操作，控制好反应温度、压力、浓度等条件。
实验操作
注意安全问题，如使用腐蚀性试剂时需佩戴防护眼镜和手套；注意环保问题，如废液的处理和回收；注意实验记录和报告的撰写，确保实验数据的真实性和完整性。
CHAPTER
06
药物化学的未来发展与挑战
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药物化学课件
药物化学概述药物分子的化学结构与性质药物合成的基本原理与技术药物设计与新药开发药物化学的应用与实践药物化学的未来发展与挑战
contents
目录
CHAPTER
01
药物化学概述
总结词
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性关系的科学。
药物化学北大04精品PPT课件
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
M受体的结构- G蛋白偶联受体
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
O
N+(CH3)3
—
O
CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
Bethanechol的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
LA 6
synaptic cleft
Choline
乙酰胆碱受体的分类
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
M受体的结构- G蛋白偶联受体
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
O
N+(CH3)3
—
O
CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
Bethanechol的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
LA 6
synaptic cleft
Choline
药学导论第四章药物化学PPT课件
• 药物的吸收与分布决定药物在体内的浓度，药物 的代谢和排泄则决定药物的作用过程和持续时间 。
• 对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用 药和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新 药设计提供依据。
-
13
第四节 有机药物的化学结构修饰
• 化学结构改造是利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或者进行显 著改变，以获得新药的方法。
• 药物开发的过程
• 药物发现 • 临床前研究 • 临床研究与应用
-
25
药与某种无毒性的化合物连接而形成。
-
16
提高药物的选择性
OH
己烯雌酚
HO
PO3H
己烯雌酚 二磷酸酯
HO3盐修饰
• 酸性较强具有羧基的药物多做成钾、钠或钙盐 类
• 酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的 药物，一般做成钠盐
• 酸性较羧基药物强的具有磺酸基、磺酰胺基或 磺酰亚胺基的药物，通常做成碱金属盐类
• 解热镇痛药物（阿司匹林、对乙酰氨基酚） • 非甾体抗炎药物（羟布宗、甲芬那酸）
-
20
第五节 常见有机药物简介
• 抗生素药物
• β内酰胺抗生素（青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、克拉维酸） • 四环素类抗生素（四环素、土霉素） • 氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡拉霉素） • 大环内酯类抗生素（红霉素、泰利霉素） • 氯霉素类抗生素（氯霉素、甲砜霉素）
华力等作用力来产生药效。
-
11
• 药物的立体结构对药效的影响
• 立体结构：特定原子间的距离、手性中心、取代基的位置等
• 通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分子间结构上的互补性和复合物的形成来 影响药效
-
12
第三节 药物的转运代谢与药效 关系
• 对药物转运代谢过程和规律的研究是安全合理用 药和新药设计的重要课题。为安全合理用药和新 药设计提供依据。
-
13
第四节 有机药物的化学结构修饰
• 化学结构改造是利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或者进行显 著改变，以获得新药的方法。
• 药物开发的过程
• 药物发现 • 临床前研究 • 临床研究与应用
-
25
药与某种无毒性的化合物连接而形成。
-
16
提高药物的选择性
OH
己烯雌酚
HO
PO3H
己烯雌酚 二磷酸酯
HO3盐修饰
• 酸性较强具有羧基的药物多做成钾、钠或钙盐 类
• 酸性较羧基药物弱的具有酰亚胺基和酰脲基的 药物，一般做成钠盐
• 酸性较羧基药物强的具有磺酸基、磺酰胺基或 磺酰亚胺基的药物，通常做成碱金属盐类
• 解热镇痛药物（阿司匹林、对乙酰氨基酚） • 非甾体抗炎药物（羟布宗、甲芬那酸）
-
20
第五节 常见有机药物简介
• 抗生素药物
• β内酰胺抗生素（青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、克拉维酸） • 四环素类抗生素（四环素、土霉素） • 氨基糖苷类抗生素（链霉素、卡拉霉素） • 大环内酯类抗生素（红霉素、泰利霉素） • 氯霉素类抗生素（氯霉素、甲砜霉素）
华力等作用力来产生药效。
-
11
• 药物的立体结构对药效的影响
• 立体结构：特定原子间的距离、手性中心、取代基的位置等
• 通过立体结构的改变影响药物分子与受体大分子间结构上的互补性和复合物的形成来 影响药效
-
12
第三节 药物的转运代谢与药效 关系
药物化学 PPT课件
（二）近现代的药物化学
发现阶段(discovery) 发展阶段(development) 设计阶段(design)
1.发现阶段
19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。 人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、 苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学 家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯 胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成 的染料。以后化学家又合成了一系列染料， 发现了药物和香料。
到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了 著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同 契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡 麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽， 故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。 继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。 到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入 全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《 丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化 学知识，据统计共有化学药物六十多种， 还有许多关于化学变化的记载。
2.发展阶段
百浪多息
H2N NH2 百浪多息 Prontosil N N SO2NH2
磺胺
磺胺嘧啶
H2N
SO2NH2
磺胺 Sulfonilamide
复方磺胺甲恶唑片
磺酰胺类药物
甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的 广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作 用。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生 素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以 及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机 化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。
（三）计算机技术
应用各种理论计算方法和分子图形模拟技 术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系 的研究和药物设计提高到新的水平 。 X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结 合,可以反映药物分子与受体分子在三维空 间中的相互位置和作用,为研究药物分子的 药效构象!诱导契合和与受体作用的动态过 程,提供了方便而直观的手段。
药物化学(讲义)
羧苄青霉素
易被胃酸分解，口服效果差
COOH OH COOH O O C CH3
茚满酯 可供口服
水杨酸
乙酰水杨酸——阿司匹林
酸性强对胃肠 道刺激性大
可口服
O S
O N H
N N H2N
O S
O N Na
N N
第六节 作用靶点不同的药物
药物对生物大分子的作用的部位又称靶点。
O HO O O F OH
H 2N
w 通用名：布洛芬 Ibuprofen w 化学名：α−甲基−4−（2−甲基丙基）苯乙酸 α-methyl-4-(2-methyl propyl)benzene acetic acid w 商品名：芬必得 （中美天津史克制药有限公司）
依据药物的药效是否依赖于特异性化学 结构的存在，可把药物分成两种类型： Ø结构非特异性药物 (Structurally nonspecific drug) Ø 结构特异性药物 (Structurally specific drug)
N N CH3
咖啡因（近中性）
乙酰胆碱 (完全解离)
3 PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建
三 、药物与受体作用的构效关系
w 药物的基本结构 w 电子云密度分布对药效的影响 w 立体结构对药效的影响
药物的基本结构
具有同一药理作用类型的药物，在结构上 往往具有某些相似性，其中化学结构相同 的部分称为该类药物的基本结构或药效结 构（Pharmacophore） 。 药效结构是药物分子与受体作用并呈现活性 的功能基团。
三、化学名
化学命名法命名药物是最准确的命名，反 映药物分子的化学结构。英文化学名是国 际通用名称。
药学导论第4章-药物化学全解
① ② ③
穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 与受体结合、相互作用需要离子型。 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
三、药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理 作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为 相应类型药物的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的 生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用， 形成复合物而发生药效的必要结构。
一、决定药物药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有
的药效。与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过 程相关。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，
可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化
过程，从而发挥治疗作用。依赖于药物特点的化学结 构，以及它与受体的空间互补性和结合点的化学键合
②
③ ④
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。 胃的pH值为1~3，小肠5~7，大肠7~8。碱类吸收 随pH增大而增加；长链脂肪酸类随pH增大而减少，药 物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。脂溶性药物 易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性
三、代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物 主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而 进行化学变化。 药物代谢常分为两相：
•
一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包 括氧化、还原、水解等反应。 二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物 质相结合的反应。
穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 与受体结合、相互作用需要离子型。 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
三、药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理 作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为 相应类型药物的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的 生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用， 形成复合物而发生药效的必要结构。
一、决定药物药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有
的药效。与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过 程相关。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，
可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化
过程，从而发挥治疗作用。依赖于药物特点的化学结 构，以及它与受体的空间互补性和结合点的化学键合
②
③ ④
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。 胃的pH值为1~3，小肠5~7，大肠7~8。碱类吸收 随pH增大而增加；长链脂肪酸类随pH增大而减少，药 物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。脂溶性药物 易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性
三、代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物 主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而 进行化学变化。 药物代谢常分为两相：
•
一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包 括氧化、还原、水解等反应。 二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物 质相结合的反应。
第04章-药物化学(药学导论)
膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。 4. 皮肤吸收
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散， 无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
Verloop多维立体参数。
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。
系数；2）解离度。
1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
药物
↙↘
一定的水溶性 一定的脂溶性
（亲水性） （亲脂性）
↓
↓
扩散转运
通过脂质生物膜
↓
↓
血液或体液→ 进入细胞内→（至作用部位）
2. 解离度对药物的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离 成离子，以离子型起作用。 ① 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 ② 与受体结合、相互作用需要离子型。 ③ 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散， 无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
Verloop多维立体参数。
第三节 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排 泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于 吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和 持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化 性质密切相关
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、 酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均 有显著影响。
系数；2）解离度。
1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
药物
↙↘
一定的水溶性 一定的脂溶性
（亲水性） （亲脂性）
↓
↓
扩散转运
通过脂质生物膜
↓
↓
血液或体液→ 进入细胞内→（至作用部位）
2. 解离度对药物的影响
有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。
药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离 成离子，以离子型起作用。 ① 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 ② 与受体结合、相互作用需要离子型。 ③ 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配
2024年药物化学课件(带目录)
药物化学课件(带目录)药物化学课件一、引言药物化学是研究药物的化学结构、性质、合成方法、作用机制及其在生物体内的代谢过程的一门学科。
它是药物研发和创新的基础，对于提高药物疗效、降低毒副作用、缩短研发周期等方面具有重要意义。
本课件旨在介绍药物化学的基本概念、研究方法和应用领域，帮助读者了解药物化学的基本知识。
二、药物化学的基本概念1.药物化学的定义药物化学是一门研究药物的化学结构、性质、合成方法、作用机制及其在生物体内的代谢过程的学科。
它涉及到有机化学、生物化学、药理学、分子生物学等多个领域，是药物研发和创新的基础。
2.药物的化学结构药物的化学结构是决定其药效和毒性的重要因素。
药物分子通常由一个或多个活性中心组成，这些活性中心可以与生物体内的靶标分子发生特异性相互作用，从而发挥药效。
药物化学家通过对药物分子的化学结构进行改造和优化，可以提高药物的疗效和安全性。
3.药物的合成方法药物的合成方法对于药物的生产和应用具有重要意义。
药物化学家需要根据药物的化学结构和性质，选择合适的合成方法，包括有机合成、生物合成等。
有机合成是药物合成的主要方法，通过有机合成可以制备出具有特定化学结构的药物分子。
4.药物的作用机制药物的作用机制是指药物分子在生物体内的作用过程和作用方式。
药物的作用机制可以通过研究药物的化学结构、生物活性、代谢过程等方面来揭示。
了解药物的作用机制有助于我们更好地理解药物的作用效果和副作用，从而指导药物的研发和应用。
5.药物的代谢过程药物在生物体内的代谢过程是指药物分子在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物化学家需要研究药物的代谢过程，了解药物在生物体内的行为，从而指导药物的研发和应用。
三、药物化学的研究方法1.有机合成方法有机合成是药物化学研究的重要方法之一。
通过有机合成，药物化学家可以制备出具有特定化学结构的药物分子。
有机合成方法包括传统的有机合成方法和现代有机合成方法，如催化合成、光合成等。
药物化学ppt课件-2024鲜版
13
构效关系在创新药物研究中应用
基于已知活性化合物进行结构优化
通过改变官能团、骨架跃迁等方式提高活性或降低毒性。
2024/3/28
基于靶点结构进行药物设计
利用计算机辅助药物设计技术，根据靶点结构预测和设计新的活性化 合物。
基于代谢途径进行药物设计
通过了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，设计能够避免或减少代 谢失活的药物分子。
酸性、成盐、酯化反应，影响药 物稳定性和吸收。
12
结构改造对活性影响规律探讨
01
官能团变换
改变药物分子的理化 性质，进而影响生物 活性。
02
骨架跃迁
通过改变药物分子的 基本骨架，发现新的 活性化合物。
03
构型改造
手性药物不同构型对 生物活性的影响。
04
立体异构
空间构型改变导致生 物活性差异。
2024/3/28
药物研发技术
新的药物研发技术如人工智能、高通量筛选等可以提高药物研发效 率。
多学科合作
精准医疗需要多学科的合作，包括医学、药学、生物学等，共同推动 个性化用药策略的发展。
2024/3/28
26
06
现代技术在药物化学中应用
Chapter
2024/3/28
27
组合化学在高通量筛选中应用
01
组合化学原理及优势
2024/3/28
17
天然产物中先导化合物发现和优化
2024/3/28
先导化合物发现
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法， 从天然产物中发现具有潜在药理活性 的先导化合物。
先导化合物优化
针对先导化合物的不足，进行结构修 饰和优化，提高其药效和降低毒副作 用，以获得更好的候选药物。
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•
一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包 括氧化、还原、水解等反应。 二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物 质相结合的反应。
•
四、药物排泄
药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电 离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性 药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能 通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。 药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其 中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠， 可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝
1、结构非特异性药物：产生某种药效与药物化学结构类型的关系较少，如
有全身麻醉药，这类药物化学结构差异很大，主要受其理化性质影响。
2、结构特异性药物：其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的，并与 体内特点受体结合产生作用，大部分药物属于这种类型
一、决定药物药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有
4、研究开发安全、有效的新药
第二节 药物的化学结构与药效关系
构效关系是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理
作用）之间的关系。
药物同机体的某些部位发生作用而产生生物活性，从根本上 说可以认为是药物小分子同机体内生物大分子（受体）之间的相
互作用而引发的。根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物
分为两大类：
作用，又具有特点的新药。
四、药物的电子密度分布对药效的影响
蛋白质为主要组成的受体生物大分子是 由多种氨基酸经肽键结合而成，从立体结构来 看，其电子密度分布是不均匀的，当药物分子 中的电子密度分布相反地适合其特定受体蛋白
分子的电荷分布时，将有利于产生电荷间的相
互吸引而靠近，相互结合形成复合物，产生药
提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要
求，方便临床应用
具体可表现在以下：
通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用
结构修饰使药物的稳定性增强
通过结构修饰，改善药物的溶解性能 通过结构修饰调整药物的脂水分配系数 通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降 低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可
① ② ③
穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 与受体结合、相互作用需要离子型。 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
三、药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药 物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物 的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性， 是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而发 生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基本结 构部分加以变化，以保证该药衍生物保持原有的药物
•
定量相关关系，可以用数学方法加以研究、表达和描
述。
①
定量构效关系所使用的参数 生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量 （LD50）、半数抑制浓度（LC50）； 结构参数：电性参数，Hammett常数（σ）、Taft常数 （σ*）、解离常数（pKa）； 疏水性参数：脂水分配系数（P ）、疏水性常数（π） 立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、
达到发挥药物的配伍作用的目的
二、常见的有机药物化学结构修饰方法
1、药物的成盐修饰
酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类
具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类 具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属 盐类 弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类 连烯二醇基团做成钠盐类 脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸 盐、硫酸盐类、有机酸盐类
麻醉药物 镇静催眠药物,抗癫痫药物 抗精神失常药物 抗帕金森氏病药物 心血管药物 维生素等
第六节 新药研究的途径和方法
•
中心问题：设计并合成具有预期药理作用的化合物，
即研制新药。
• •
新药研发的基本途径和方法，即新药设计。 其基本思路：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工 作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的 显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用 的新药物。
Phase III: 不少于300例患者
4. 上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例
药物设计大致阶段
生物靶点的选择 检测系统的确定
先导化合物的发掘
先导化合物的优化
先导化合物，又称原型物，即通过各种途径、方 法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导化合物的发掘 不一定是优良药物
第四章
药物化学
第一节 药物化学的性质和任务
•
•
一、药物化学的性质
药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊断、
缓解和治疗疾病的作用。
•
•
•
二、药物化学的任务
1、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系
2、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用 的关系
•
•
3、研究药物的最佳制备方法
的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排泄 等多个过程相关。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，
可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化
过程，从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物特点 的化学结构，以及它与受体的空间互补性和结合点的
化学键合性。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配 系数；2）解离度。
2. 蛋白结合和药物分布
与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白 结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结 合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。
3.
脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的1/44和1/7。高脂溶性中
性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素)而产生
新药设计内容
前药的设计：前药一般为无活性的化合物，经过体内 生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活
性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和 分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使 更好地发挥疗效。
软药的设计：有生物活性的药物按预知生效后迅即代 谢的途径设计而成的新药称为“软药”
循环。
第四节 有机药物的化学结构修饰
利用各种化学原理，进行化学结构改造，以 获得新药的方法。 母体药物（Parent Drug)：修饰前的药物 前体药物(Prodrug)：经过化学结构修饰后的化合物
一、有机药物化学结构修饰的目的
改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用 度 改善药物理化性质和不良嗅味 有利于药物与受体回酶的相互作用
键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。 4. 血脑屏障、胎盘屏障和药物分布
血浆和脑脊液pH相差很小，脂溶性物质在屏障两侧
可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎 盘仅对高分子化合物起屏障作用。
三、代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物 主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而 进行化学变化。 药物代谢常分为两相：
挛药的设计：是两个相同的或不同的药物经共价键连
接，形成的新的化合物。
从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进行
结构修饰。
从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律， 考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行 结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。
新药研发过程
1. 制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE
天然生物活性物质作为先导物
天然生物活性物质的特点
– – – – –
新颖的结构类型（分子多样性）
独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
过去是随机、偶然、一药多筛
近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、
代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，
拼合得到新的结构类型 。 提供具有特定药理作用的新结构类型——线索物质
（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不
良反应）
先导化合物的发掘
1. 从天然生物活性物质中获得
膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。 4. 皮肤吸收
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，
无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布
血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细 胞。
效。
五、药物的立体结构对药效的影响
药物的立体结构，即药物分子的特定原子间的 距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将 直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和 复合物的形成，从而影响药物的疗效。
六、药物的定量构效关系
定量构效关系的建立(QSAR)
•
将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行 了定量的表达和描述。 多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着
丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯 甲酸,磺酸苯甲酸酯等。
3、药物的成酰胺修饰 含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的 溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产
一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包 括氧化、还原、水解等反应。 二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物 质相结合的反应。
•
四、药物排泄
药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电 离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性 药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能 通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。 药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其 中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠， 可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝
1、结构非特异性药物：产生某种药效与药物化学结构类型的关系较少，如
有全身麻醉药，这类药物化学结构差异很大，主要受其理化性质影响。
2、结构特异性药物：其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的，并与 体内特点受体结合产生作用，大部分药物属于这种类型
一、决定药物药效的主要因素
1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有
4、研究开发安全、有效的新药
第二节 药物的化学结构与药效关系
构效关系是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理
作用）之间的关系。
药物同机体的某些部位发生作用而产生生物活性，从根本上 说可以认为是药物小分子同机体内生物大分子（受体）之间的相
互作用而引发的。根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物
分为两大类：
作用，又具有特点的新药。
四、药物的电子密度分布对药效的影响
蛋白质为主要组成的受体生物大分子是 由多种氨基酸经肽键结合而成，从立体结构来 看，其电子密度分布是不均匀的，当药物分子 中的电子密度分布相反地适合其特定受体蛋白
分子的电荷分布时，将有利于产生电荷间的相
互吸引而靠近，相互结合形成复合物，产生药
提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要
求，方便临床应用
具体可表现在以下：
通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用
结构修饰使药物的稳定性增强
通过结构修饰，改善药物的溶解性能 通过结构修饰调整药物的脂水分配系数 通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降 低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可
① ② ③
穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 与受体结合、相互作用需要离子型。 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。
三、药物的基本结构对药效的影响
在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药 物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物 的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性， 是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而发 生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基本结 构部分加以变化，以保证该药衍生物保持原有的药物
•
定量相关关系，可以用数学方法加以研究、表达和描
述。
①
定量构效关系所使用的参数 生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量 （LD50）、半数抑制浓度（LC50）； 结构参数：电性参数，Hammett常数（σ）、Taft常数 （σ*）、解离常数（pKa）； 疏水性参数：脂水分配系数（P ）、疏水性常数（π） 立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、
达到发挥药物的配伍作用的目的
二、常见的有机药物化学结构修饰方法
1、药物的成盐修饰
酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类
具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类 具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属 盐类 弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类 连烯二醇基团做成钠盐类 脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸 盐、硫酸盐类、有机酸盐类
麻醉药物 镇静催眠药物,抗癫痫药物 抗精神失常药物 抗帕金森氏病药物 心血管药物 维生素等
第六节 新药研究的途径和方法
•
中心问题：设计并合成具有预期药理作用的化合物，
即研制新药。
• •
新药研发的基本途径和方法，即新药设计。 其基本思路：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工 作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的 显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用 的新药物。
Phase III: 不少于300例患者
4. 上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: >2000例
药物设计大致阶段
生物靶点的选择 检测系统的确定
先导化合物的发掘
先导化合物的优化
先导化合物，又称原型物，即通过各种途径、方 法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导化合物的发掘 不一定是优良药物
第四章
药物化学
第一节 药物化学的性质和任务
•
•
一、药物化学的性质
药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊断、
缓解和治疗疾病的作用。
•
•
•
二、药物化学的任务
1、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系
2、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用 的关系
•
•
3、研究药物的最佳制备方法
的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排泄 等多个过程相关。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，
可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化
过程，从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物特点 的化学结构，以及它与受体的空间互补性和结合点的
化学键合性。
二、药物理化性质对药效的影响
理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导 地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的 能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和 代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。 理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、 表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配 系数；2）解离度。
2. 蛋白结合和药物分布
与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白 结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结 合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。
3.
脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的1/44和1/7。高脂溶性中
性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素)而产生
新药设计内容
前药的设计：前药一般为无活性的化合物，经过体内 生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活
性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和 分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使 更好地发挥疗效。
软药的设计：有生物活性的药物按预知生效后迅即代 谢的途径设计而成的新药称为“软药”
循环。
第四节 有机药物的化学结构修饰
利用各种化学原理，进行化学结构改造，以 获得新药的方法。 母体药物（Parent Drug)：修饰前的药物 前体药物(Prodrug)：经过化学结构修饰后的化合物
一、有机药物化学结构修饰的目的
改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用 度 改善药物理化性质和不良嗅味 有利于药物与受体回酶的相互作用
键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。 4. 血脑屏障、胎盘屏障和药物分布
血浆和脑脊液pH相差很小，脂溶性物质在屏障两侧
可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎 盘仅对高分子化合物起屏障作用。
三、代谢
药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物 主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而 进行化学变化。 药物代谢常分为两相：
挛药的设计：是两个相同的或不同的药物经共价键连
接，形成的新的化合物。
从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进行
结构修饰。
从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律， 考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行 结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。
新药研发过程
1. 制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE
天然生物活性物质作为先导物
天然生物活性物质的特点
– – – – –
新颖的结构类型（分子多样性）
独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
过去是随机、偶然、一药多筛
近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、
代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，
拼合得到新的结构类型 。 提供具有特定药理作用的新结构类型——线索物质
（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不
良反应）
先导化合物的发掘
1. 从天然生物活性物质中获得
膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。 4. 皮肤吸收
脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，
无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。 1. 血液循环和药物分布
血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中
心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细 胞。
效。
五、药物的立体结构对药效的影响
药物的立体结构，即药物分子的特定原子间的 距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将 直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和 复合物的形成，从而影响药物的疗效。
六、药物的定量构效关系
定量构效关系的建立(QSAR)
•
将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行 了定量的表达和描述。 多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着
丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯 甲酸,磺酸苯甲酸酯等。
3、药物的成酰胺修饰 含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的 溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产