吉非替尼治疗NSCLC脑转移的研究进展V
kk新型非小细胞肺癌靶向治疗药吉非替尼的研究进展
。
实 验 则 显 示 吉 非 替 尼 可 以 有 效 降 低 #;.Q? 基 因 "#$% 突变与吉非替尼治疗敏感性的分子机制 是美国及全世界 !"#$# 占 肺 癌 的 &’ ( ) %’ ( ， 癌症死亡中最 主 要 的 原 因 之 一。 因 此， 吉非替尼对 !"#$# 疗效的细节引起研究者们的极大关注。在临 床试验中发现， 不同患者对吉非替尼疗效并不一致， 非吸烟肺腺癌女 性 患 者 的 效 果 较 好， 与欧洲同类患 者相比， 吉非替尼对日本患者的疗效更佳
［"］ 化 作 用 并 阻 断 下 游 信 号， 使肿瘤细胞发生凋亡 。
的延长有更为积极的影响， 并且每天 !/# 5D 是合 适 剂量， 随着剂量增 加， 除 毒 性 增 加 外， 有效率和生存 期并未见相应提高。另 外， 评 价 联 合 治 疗 KLMNM 吉 吉非 非替尼试验 （ HK1+M1 ） " 和 HK1+M1! 结 果 显 示， 替尼与第三代含铂化疗方案 （如紫杉醇 O 卡铂） 联合 应用， 并 不 能 提 高 !、 " 期 KLMNM 的 生 存 率。 !##/ 年美国临床肿瘤学会 （ +LMP） 年会资 料显 示， 吉非替 尼对未切除 KLMNM 放 化 疗 后 的 维 持 治 疗 效 果 与 安 慰剂相比无明显 优 势， 对小细胞肺癌和胸膜恶性间
收稿日期： !##/,"",0# 作者简介： 贺亚敏， 女， 硕士研 究 生， 研 究 方 向： 肿 瘤 病 理 学，123： #!/,4--")"." ， %5673： 56896:2 ; "-0 * <=5
非小细胞肺癌脑转移综合治疗进展
肺为 活 动性 脏 器 ， 吸 、 嗽 、 腔 压力 改 变 等 呼 咳 胸 因素均可 促使 癌细 胞 脱 落进 人 血 循 环 ， 而 与发 病 因
密切 相关 。
过 性肢 体无 力 、 忆力 减退 等 ， 可 以无 任何 临床 表 记 也 现 。脑 转移 可在 原发病 灶 同时或 原发病 灶发 现之 前
【 关键词 】 非小细胞肺癌 ； 脑转移 ； 治疗
中图 法 分 类 号 ：Ｒ ３ ． ７４２ 文 献 标 识 码 ：Ａ
脑部 是肺 癌最 常见 的远 处 转 移 器 官之 一 ， 导 是
远 处转 移 Ｊ 而其 他 部 位 癌 细 胞 须 循 静 脉 先 进 人 。
致肺 癌治 疗失 败 的 常见 原 因。近 年 来 ， 着肺 癌 发 随
９ １个月 （ Ｓ Ｌ ． Ｎ Ｃ Ｃ组 ） ８ ６个 月 （ Ｃ Ｃ组 ） 和 ． ＳＬ 。同时
治疗 ， 尤其 适合 于多 发性脑 转移瘤 及全 身情况 差 、 年
龄 大 的患 者 。ＷＢ Ｔ常先 行 全 脑 两 侧 野 对 穿 照射 ， Ｒ 肿瘤 剂量 为每 ３～ ４周 ３ ４ Ｇ ／ ０～ ０次 ， Ｏ一 ０ ｙ １ ２ 后缩 野 至 瘤床边 缘外 １ ２ ｅ ～ ｍ增 加 （ Ｔ １ ２ Ｇ 放 疗 剂 Ｄ ） ５～ ０ ｙ 量， 总剂量 ＜ Ｏ ｙ ６ Ｇ 。单纯 ＷＢ Ｔ的有效 率 为 ７ ％ 一 Ｒ ０
Hale Waihona Puke 生存 时 间 为 ２ ． ０ ８个 月 ，、 １ ２和 ３年 生 存 率 分 别 为
８ ． ％ 、８ ８ 和 １ ． ％ ， ３３ ４ ．％ ３ ９ 提示 Ｎ Ｃ Ｃ单 发 脑 转移 ＳＬ
Ｚｂｌ ｕ ｅ 等 报 道 Ｓ Ｓ局 控 率高 达 ８ ％ ～９ ％ ， 改 Ｒ ５ ６ 可
吉非替尼治疗NscLc脑膜转移的疗效观察
１ ． １一 般资料
的控 制率Ｄ Ｃ Ｒ ＝ Ｃ Ｒ ＋ Ｐ Ｒ ＋ Ｓ Ｄ。同时对 患者进 行随访调查 了解患者 的总 生存周期 （ Ｏ Ｓ ）和无疾 病生存期 （ Ｐ Ｆ Ｓ ）。同时以ＷＨ Ｏ 毒 副反应标准
对评价药物 的不 良 作用 。
１ ． ５统计学分析
使 用Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ 软件对 所收集 的数据进 行分析 ，生存分 析采用Ｋ ａ ｐ ｌ ａ ｎ —
Ｍｅ ｉ ｅ ｒ ￣ ： 进行 ，所得 的结 果Ｉ Ａ ； Ｐ ＜ Ｏ ． ０ ５ 衡量 是否 具有 统计学 意义。
２结 果
２ ． １疗效
回顾 分析我 院 收治 的５ 例 非小 细胞肺癌 患者 的病历 资料 ，其 中男 性患 者３ 例 ，女 性患者２ 例 ，以中年患者居多 ，平均年龄为 ５ ４ 岁 ，由于 患者 体质较差 ，无法使用化疗 。患者患病过程 中均伴有 明显的头痛 。 患者 的诊断基于 支气管镜病理 ，痰液和脑脊 液检测 ，诊 断结果明确 。 １ ４ 例 患者 中，６ 例 诊断为鳞癌 ，８ 例诊断为腺 癌 ，患者有不 同程 度的并 发症 （ 表１ ）。所 有患者 均有可 检测 的颅 内病灶 ，在进 行调查 分析前
表２ 药物 的有 效率 评价
１ ． ２治疗方法
按 照临床一般 标准对患者进行治疗 ，采用 口服吉 非替尼２ ５ ０ ｍｇ ／ ｄ ，
同时观察病 情进展 ，有 无并发症 ，病 灶改变情 况等并予 以记 录。 出现 相 关并发症是 ，均 已相 应药物予 以对症治疗 。 对 患者 的病情评价 采用 实体瘤 评价标 准 （ Ｒ Ｅ Ｃ Ｉ Ｓ ）进行 评估 。
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。
因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。
2024年V1-V11版NCCN非小细胞肺癌指南更新要点PPT
安全性分析中，奥希替尼组和安慰剂组最常见的不良事件（AE）是放射性肺炎、 腹泻和皮疹，≥3级AE的发生率分别为35%和12%。未观察到预期外的安全问题。
基于LAURA研究，对于EGFR exon19del或L858R，V6版指南在肺上沟瘤（T4扩散， N0-1）不可切除、IIIA期不可切除、纵膈淋巴结活检为T1–3N1M0/T1–3N2M0、 IIIB/IIIC期患者接受根治性CRT后，以及“接受根治性CRT后PS 0-1且无疾病进展的 II/III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗”方案中，新增奥希替尼治疗。
围术期系统治疗方案中的术后系统治疗
条目5调整帕博利珠单抗单独辅助和围术期辅助的治疗时间：帕博利珠单抗200 mg/3周或 400 mg/6周。
对于完全切除的IIB-IIIA期、IIIB期（T3, N2）或高危IIA期NSCLC，EGFR外显子19缺失或外显子 21 L858R突变或ALK重排阴性，既往接受过辅助化疗，且无免疫检查点抑制剂禁忌证的患者， 治疗最长可达1年。PD-L1＜1%患者的获益尚不清楚。
拆分旧版的“靶向治疗”章节，新增“晚期或转移性NSCLC的系统治疗”章节，该章 节的内容也有所调整，既往基于“靶点药物”展开，现在基于“分子生物标志物”展 开，并且标题级数减少（从3个级别变为2个）。
2024.V5版更新
2024年4月23日，NCCN发布NSCLC指南V5版，新增阿来替尼和德曲妥珠单抗的新 适应症。更新的依据基于FDA在4月5日加速批准德曲妥珠单抗应用于既往接受过 系统治疗且无可选替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤 成人患者（详情点击阅读：FDA快讯 | FDA加速批准德曲妥珠单抗应用于不可切 除或转移性HER2阳性实体瘤），以及在4月18日批准阿来替尼用于术后辅助治疗 ALK阳性NSCLC患者（详情点击阅读：FDA快讯｜阿来替尼获批用于辅助治疗ALK 阳性非小细胞肺癌）。
ASCO药物治疗IV期NSCLC临床实践指南更新2009版
北京肿瘤医院方健一、研究方法的更新情况ASCO的药物指南的更新是比较缓慢的，而NCCN和ASCO指南关于晚期非小细胞肺癌的的差别有以下几个方面。
组织者：NCCN组织的是21个肿瘤中心，ASCO则是抗癌协会的肺癌相关的专家做组织者。
指南内容：NCCN是一到IV期的指南，ASCO是只对IV期病人、晚期病人做的指南。
参加人员：NCCN是内外放疗科医生均参与，而ASCO因为只是针对IV期病人，所以只有肿瘤内科的医生参与。
更新时间：NCCN相对较短，基本上半年或一年就有更新，但其文章可能相对显得不够成熟；ASCO的指南更新时间比较长，基本上五、六年以后才更新一次，其特点就是可靠性比较强。
2009年的ASCO的更新主要基于前瞻的随机对照研究。
另外，只有生存期延长的才能被推荐，尤其是化疗药物，亚组分析只做参考，仅有无进展生存期或只有PFS延长，还要根据药物的毒性、生活质量才参考是否被推荐。
新的药物来源要根据MEDLINE和EMBASE，还有Cochrane数据库来做。
入组条件：入组的都是IV期的非小细胞肺癌患者；入组条件主要是药物时间的比较、药物与安慰剂的比较、药物与最佳支持治疗时间的比较等；报告了OS、PFS以及毒性生活质量症状缓解；化疗药物仅限于III期的RCT的试验；而分子靶向药物包括II、III期的临床试验、队列研究以及临床试验中的回顾的亚组分析。
图解：2002年到2009年一共入组190篇文献，其中RCT有52篇，荟萃分析的有29篇，其他的回顾性组织学分析一共有109篇。
入组文献的局限性：入组的体力状况评分较差的患者入组数目有限；老年患者入组数目有限；三线以上的治疗缺乏III期的临床试验的研究数据。
图解：原版的关于更新的这些指南。
二、指南推荐更新--一线治疗2003年指南推荐：IV期患者非小细胞患者进行药物治疗可延长生存期，药物治疗适用于PS评分0到1的患者，以及选择性的一些PS评分2的患者，应在PS评分较好的时期开始治疗，2009年的指南推荐跟2003年的指南推荐基本相同，即PS评分0到1和选择性的PS评分是2的患者作为对比推荐一致。
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察论文
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察摘要目的：探讨吉非替尼单药治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌（nsclc）的疗效及不良反应。
方法：对化疗失败或不适宜化疗的晚期nsclc患者25例，给予吉非替尼治疗。
结果：25例中18例可评价疗效，有效率32.0%，疾病控制率68.0%。
常见不良反应为ⅰ、ⅱ度皮肤改变和腹泻，ⅲ度不良反应占7.6%。
结论：初步研究结果提示，吉非替尼治疗女性，不吸烟，腺癌晚期nsclc的疗效确切，不良反应小。
适用人群证实肺腺癌后立即应用，观察2周若有效，可仅持续应用吉非替尼控制，无效者则选择综合治疗模式。
关键词靶向治疗吉非替尼非小细胞肺癌靶向治疗是近年肿瘤学界的热点之一，甚至被美国国立癌症研究所（nci）称为21世纪肿瘤学研究的方向。
抗肿瘤药吉非替尼是高特异性的表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶的抑制剂，通过阻断信号传导的第1步，抑制egfr的磷酸化作用而具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，主要用于晚期nsclc的三线治疗。
收治局部晚期或复发转移的nsclc患者25例，单药口服吉非替尼250mg/日，至少口服＞30天，至疾病进展或不可耐受的不良反应，或死亡停药，回顾分析影响其疗效和不良反应的因素，总结报告如下。
资料与方法入选标准：经病理或细胞学证实的晚期nsclc；预期生存＞3个月；有可以测量或可评价的肿瘤病灶；有应用抗肿瘤药吉非替尼的经济条件。
转移或一般状况差；不能耐受化疗或拒绝其他治疗手段；既往标准化疗后复发或进展需与前次治疗间隔＞1个月。
2008年8月～2009年9月收治愿意并有条件接受或要求应用吉非替尼的nsclc患者25例，均为ⅳ期。
其中男9例，女16例。
年龄38～83岁，中位年龄69岁。
腺癌21例，男5例，女16例；细支气管肺泡癌3例，均为女性；腺鳞癌1例，为男性；鳞癌1例，男性；吸烟者3例，均为男性。
既往未接受任何治疗3例均为女性，余22例均接受过以顺铂或卡铂为基础的联合化疗方案2～16周期。
小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展
ＨＵ Ｎ ｅ， Ａ ＧＬｎ ｈ ｉ ｔ ｄｃｌ ｏｌ ｅ Ｎ ｎｉ ｎｖｒｔ ｈｎｓ Ｍｅ ｉｎ ， ａｊ ｇ２ ０ ２ ， Ａ Ｇ Ｗ ｉ Ｗ Ｎ ｉ．Ｔ ｅ ｒ ｉ ｌｇ ， ａｊ ｇ Ｕ ｉ ｓｙｏ ｉｅ ｄｃ ｅ Ｎ ｎ ｎ １０ ９ Ｆ ｓ Ｍｅ ａ Ｃ ｅ ｎ ｅ ｉ ｆＣ ｅ ｉ ｉ
瘤细胞 的增殖 、 侵袭及 转移 。基 于 多项 临床研 究 ， Ｋ ｓ Ｔ Ｉ 两种 药物吉非替尼 和厄 洛替 尼先 后被 批 准用 于 Ｎ Ｃ Ｃ的治 疗 ， ＳＬ
１ 通讯作者 ， － ａ ： ａｇ ｎ ｌｙ ６ ． ｏ Ｅ ｍ ｉ ｗ ｎｌ ａ ＠１３ ｃｍ ｌ ｉ ｙ ２ ２ ０ ０ 解放军八一 医院全军肿瘤 中心内科 １０ ２
ｒ ｄ ｏｈ ｒ ｐ ｎ ｔ ｒ ｏａ ｔ ａ ｉｓ ｒ ｅｙ ａ ｅｃ ｍｍｏ ｒ ａｍｅ ｔ ｏ ．Ｗ ｉ ｈ ｕ ｃ ｓ ｆｓ ｌ— ｌｃ ｌ ｙ ｏ ｉ ｅ ｋ ｎ ｓ ｎ ｉ ｉ ｒ ｎ ａ ｉｔ ｅ ａ ｙ ａ ｄ ｓｅ ｅ ｔｃｉ ｒ ｄｏ ｕ ｇ ｒ ｒ ｏ ｃ ｎ ｔｅ ｔ ｎ ｓ ｆｉ ｔ ｔ ｔ ｅ ｓ ｃ ｅ ｓ ｏ ｍａｌｍｏｅ ｕ ｅ ｔｒ ｓｎ ｉ ａ ｅ ｉｈ ｂ ｔ ｓ ｉ ｈ ｏ ｎ ｎ ｓ ｌ ｃ ｌ ｌ ｎ ａ ｃ ｒ ｅ ｅ ｔ ｃｉ ｉａ ｅ ｅ ｒｈ ｓ ｈ ｖ ｈ ｗｎ ｔ ｅｒ ａ ｔ ｉ ｅ ｇ ｉｓ ｒ ｉ ｎ ｅ ｔ ｍｅ ｉ ｇ ａ ｔｓａ ｅ ． ｈ ｏ —ｍａｌ ｅｌ ｕ ｇ ｃ ｎ ｅ ，ｒ ｃ ｎ ｌ ｃ ｌ ｒｓ ａ ｃ ｅ ａ ｅ ｓ ｏ ｈ ｉ ｃ ｉ ｔ ｓ ａ ａ ｎ ｔｂ ａｎ ａ ｄ ｌ ｐ ｏ ｎ ｎ ｅ ｌ ｍｅａ ｔ ｓ ｓ Ｔ ｅ ｎ ｖｉ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ，ｃｉ ｉ ａ ａ ｐ ｉ ａｉｎ ｆｓ ｌ— ｌｃ ｌ ｙ ｏ ｉｅ ｋｎ ｓ ｎ ｉ ｉ ｒ ｎ ｂ ａ ｎ ｍｅａ ｔ ｓ ｎ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉ ｈ ｉｅ ａｔ ｒｔ ｅ ｆｉ ｃ ａ ｉｍｓ ｌ ｃ ｌ ｐ ｌ ｔ ｓｏ ｍａ ｌ ｎ ｃ ｏ ｍｏｅ ｕ ｅ ｔｒ ｓｎ ｉ ａ ｅ ｉ ｈ ｂ ｔ ｓ ｏ ｒｉ ｔ ｓａ ｉ ａ ｄ ｔ ｅａ ｅ ｔ ｃ ｏｃ ｆ ａ ｌ ｏ ｓ ｃ ｅ ｈ —
吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察
无Ｃ Ｒ病例 ， 获Ｐ Ｒ １ ４例 ， Ｓ Ｄ ２ ３例 ， Ｐ Ｄ ３例 。患者 中位疾病进展 时间（ ｙ ｒ Ｐ ） 为２ ４ ５天 中位生存 时间（ ｏ ｓ ） 为５ ９ ０天 ； １ Ｔ ｒ Ｐ与异 时脑转移 （ 尸＝０ ． ｏ ｏ ｏ ） 、 单发脑转移 （ Ｐ＝ ０ ． ０ １ ５ ） 有关 ， 而号 眭别 、 年龄 、 治疗 时机 、 颅脑放疗 吸 烟状 况均 无 关 。多 因素 分 析 显 示
ｌ ｙ ２ ５ ０ ｍｇ ／ ｄ ．Ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｗ ａ ｓ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ＲＥ ＣＩ Ｓ Ｔ １ ． ０ ｃ ｉｔ ｒ ｅ ｒ ｉ ｏ ｎ ．Ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｗ ａ ｓ ｃ ｏ ｍｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｋａ ｐ ｌ ａ ｎ — Ｍｅ ｉ ｅ ｒ ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ Ｌ ｏ ｇ — ｒ ａ ｎ ｋ ｔ ｅ ｓ ｔ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ．Ｔ ｈ ｅ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｖ ａ ｉ ｒ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｗ ａ ｓ ｐ ｅ ｆ ｒ ｏ ｒ ｍｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｃ ｏ ｘ ’ ｓ ｐ ｒ ｏ ｐ ｏ ｒ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ｉ ｓ ｋ ｍｏ ｄ ｅ １ ．Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｏ ｆ ａ ｌ ｌ ｔ ｈ ｅ ４ ０ ｐ ａ —
（ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） ｗ ｉ ｔ ｈ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｅ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｇ ｅ ｉ ｆ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ．Ｇ ｅ ｉ ｆ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ｗ ａ ｓ ｇ ｉ ｖ ｅ ｎ ｏ ｒ ｌ ａ —
靶向药物治疗肺癌脑转移的效果
靶向药物治疗肺癌脑转移的效果李璇张国平潘汉成江西省九江市第三人民医院肿瘤内科，江西九江332000［摘要］目的探讨靶向药物治疗肺癌脑转移的效果。
方法将2015年1月至2019年1月在我院肿瘤科治疗的84例EGFR基因突变的肺癌脑转移患者随机分为两组，对照组使用全脑放疗治疗，在此基础上，观察组联合靶向药物吉非替尼治疗，比较两组的近期疗效、不良反应、生存情况、血清因子水平变化。
结果观察组总体及脑转移灶的治疗有效率、疾病控制率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组骨髓抑制、消化道反应发生率低于对照组，而皮疹脱屑发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组放射性颅内高压、肝功能损伤不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)；观察组无疾病进展生存期、总生存期明显长于对照组，1年生存率高于对照组，而远处转移率、局部复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后MMP-2、MMP-9水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)遥结论靶向药物治疗肺癌脑转移的近期效果良好，能增强放疗敏感性，提升杀灭肿瘤效果，从而延长生存时间，抑制肿瘤的复发及转移，且不增加不良反应，具有积极的临床意义。
［关键词］肺癌脑转移；靶向药物；吉非替尼；生存时间；不良反应［中图分类号］R734.2［文献标识码］B［文章编号］1673-9701(2021)12-0095-04Effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancerLI Xuan ZHANG Guoping PAN HanchengDeparLmenL of Oncology,Lhe Third People's Hospital of Jiujiang CiLy in Jiangxi Province,Jiujiang332000,China ［Abstract］Objective To explore Lhe effecL of LargeLed drugs on brain meLasLasis of lung cancer.Methods From January2015Lo January2019,84paLienLs wiLh brain meLasLasis of lung cancer wiLh EGFR gene muLaLion were randomly divided inLo Lwo groups.The conLrol group was LreaLed wiLh whole brain radioLherapy.On Lhis basis,Lhe observaLion group was LreaLed wiLh gefiLinib.The shorL-Lerm curaLive effecL,adverse reacLions,survival condiLions and changes of serum facLors were compared beLween Lhe Lwo groups.Results The effecLive raLe and Lhe disease conLrol raLe in Lhe observaLion group were significanLly higher Lhan Lhose in Lhe conLrol group，wiLh significanL difference(P<0.05).The incidences of bone marrow suppression and digesLive LracL reacLion in Lhe observaLion group were lower Lhan Lhose in Lhe conLrol group,buL Lhe incidences of skin rash and desquamaLion were higher Lhan Lhose in Lhe conLrol group，wiLh sig-nificanL difference(P<0.05).There was no significanL difference in Lhe incidence of adverse reacLions such as radiaLion inLracranial hyperLension and liver funcLion injury beLween Lhe Lwo groups(P>0.05).The disease-free survival Lime, overall survival Lime and1-year survival raLe in Lhe observaLion group were significanLly longer Lhan Lhose in Lhe con-Lrol group,while Lhe disLanL meLasLasis raLe and local recurrence raLe in Lhe observaLion group were significanLly lower Lhan Lhose in Lhe conLrol group，wiLh significanL difference(P<0.05).The levels of MMP-2and MMP-9in Lhe observaLion group were significanLly lower Lhan Lhose in Lhe conLrol group afLer LreaLmenL，wiLh significanL difference(P<0.05).Conclusion TargeLed drugs have a good shorL-Lerm effecL in Lhe LreaLmenL of brain meLasLasis of lung cancer,which can enhance Lhe sensiLiviLy of radioLherapy and enhance Lhe effecL of killing Lumor,Lhus prolonging Lhe survival Lime and in-hibiLing Lhe recurrence and meLasLasis of Lumor,wiLhouL increasing adverse reacLions.Thus,iL has posiLive clinical significance.［Key words］Brain meLasLasis of lung cancer;TargeLed drugs;GefiLinib;Survival Lime;Adverse reacLion肺癌是临床发病率最咼的恶性肿瘤,20%~50%的肺癌患者会发生脑转移，约10%的患者在I耀域期即发生脑转移，芋期伴局部转移的患者接受放化疗后仍有20%的患者首先出现脑转移［1］遥肺癌脑转移提示预后不佳，若未得到有效治疗，大多患者的生存时间不足1个月。
非小细胞肺癌脑转移的研究进展
非小细胞肺癌脑转移的研究进展丁程;姜博伦;赵晨光;郭惠琴【摘要】原发性肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率较高,其中80%~85%的患者为非小细胞肺癌(NSCLC).脑部是NSCLC的常见转移部位,NSCLC患者中脑转移的发生率为10%~50%,且10%~30%的NSCLC患者在确诊时已发生了脑转移.肺癌脑转移患者的预后较差,这是肺癌病死率居高不下的原因之一.近年来,手术、放疗、化疗、靶向治疗等技术不断发展,为NSCLC脑转移的治疗提供了诸多选择.本文对NSCLC脑转移的概况及治疗方法的最新进展进行回顾与总结.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2017(015)004【总页数】4页(P367-370)【关键词】非小细胞肺癌;脑转移;治疗【作者】丁程;姜博伦;赵晨光;郭惠琴【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，病死率较高，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的类型，占80%～85%[1]。
脑部是NSCLC 最常见的转移部位[2-3]，NSCLC脑转移的预后较差，有研究指出，即使进行了全脑放疗，NSCLC脑转移患者的中位生存期仅有7个月[4]。
因此，如何有效诊治NSCLC脑转移备受业内关注。
本文对NSCLC脑转移的概况及治疗方法的最新进展进行回顾与总结。
据统计，脑部是肺癌最常见的转移部位，10%～50%的NSCLC患者在病程中发生脑转移。
增强MRI、MRI功能成像等高灵敏度检测方法的应用，在一定程度上提高了NSCLC脑转移的诊断率。
一线治疗EGFR突变NSCLC
吉非替尼
9.2
mPFS(月)
多泽润®
14.7
mPFS(月)
随机分组后时间（月）
5.5个月
PFS显著延长
疾病进展 风险降低
41%
HR 0.59 (95% CI 0.47–0.74）
P<0.0001
风险患者数 达可替尼 吉非替尼
吉非替尼
11.0
mPFS(月)
多泽润®
16.6
mPFS(月)
随机分组后时间（月）
达可替尼
1
吉非替尼
11
0
2
4
6
8
10
12
发生脑转移的人数
7 1. Sun H, Wu YL. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777. 2. Mok TS, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250
PP-DAC-CHN-0143 Expiration Date: 2022-3-6
5.6个月
PFS显著延长
疾病进展 风险降低
38%
HR 0.62 (95% CI 0.50-0.78）
P<0.0001
PFS(%) PFS(%)
4 Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466
PP-DAC-CHN-0143 Expiration Date: 2022-3-6
<0.0001 0.0027 0.3021
0.0068 0.001 0.0203
8
1. Supplement to: Wu YL, et al. Lancet Oncol 2017;18(11):1454-1466.
晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020
晚期NSCLC抗血管生成药物的治疗--推荐意见更新CSCO 2020肺癌是目前我国乃至全世界致死率最高的恶性肿瘤之一。
2018 年我国约有 77.4 万的新增肺癌病例，约有 69 万人死于肺癌。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，占比超过 80%。
在驱动基因阴性NSCLC 治疗决策演变的过程中，抗血管生成药物一直处于十分重要的位置。
在2020 年CSCO 学术年会上，来自上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授和大家分享了「晚期NSCLC 抗血管生成药物的治疗专家共识」-- 推荐意见更新。
主要就三大类抗血管生成药：抗VEGF/VEGFR 的大分子单抗，小分子多靶点抑制剂以及重组人血管内皮抑素的推荐使用意见进行了梳理。
抗血管生成药物用于晚期NSCLC 的临床证据及推荐意见更新由于药物可及性及临床适应症的限制，故今年指南更新与既往证据级别推荐相比采用了与CSCO 统一的等级推荐，I 级推荐主要为普适性的诊治措施。
晚期NSCLC 一线治疗及一线后维持治疗一线治疗主要更新要点：①对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期非鳞NSCLC 患者，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇方案作为一线治疗选择（II 级推荐，1A 类证据，新增）。
②有EGFR 敏感型突变的晚期非鳞NSCLC 患者中，贝伐珠单抗联合其他TKI（吉非替尼）可作为一线治疗选择（II 级推荐，2B 类证据，新增）。
③ EGFR 敏感突变经TKI 治疗发生疾病进展后，且无证据提示T790M 突变的患者，或伴T790M 突变经奥希替尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗紫杉醇卡铂四药方案作为后线治疗选择（III 级推荐，2A 类证据）。
④对于驱动基因突变阴性，PS 0-1 分的晚期NSCLC 患者（包括鳞状NSCLC 与非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂治疗2-4 个周期（II 级推荐，2B 类证据，删除对延长内皮抑素使用时间推荐）。
脑转移对吉非替尼治疗有效NSCLC患者生存期和生活质量的影响
１ ． ３ ． １ 药物及 用 法
吉非替尼 ２ ５ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ， 口服 ， 直
至 病情 明显恶 化 、 死 亡或 发生不 可 耐受 的不 良反应 。
期 间如 副作 用不能 耐受可 减量 或暂 时停药 。骨转移 且 相关 系统症 状 明显者 可酌情 放疗 。脑 转移 可酌情
障碍及 生 活质量 。
１ ． ３ 方 法
学意义 。治疗过程 中出现脑转移患者行为状态评分 （ Ｋ Ｐ Ｓ评
分） 下降不明显 。对 照组 和试 验组 分别 有 ２例 （ ３ ． ３ ％） 、 ９例 （ ３ ３ ． ３ ％） 出现认知障碍。结论 在肺部病 灶能被 吉非替尼 控制的背景下 ， 脑转移不是影响患者后续生存期及生活质量
质病 变 ； 存 在会 影响本 研究 的体 检或实 验 室异常 ； ② 存在 认知 障碍 的基础 疾病 ， 如精 神分 裂症 、 阿尔 茨海 默病 等 。 １ ． ２ 观察指标 总生存期 （ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ，Ｏ Ｓ ） 、 无进展 生存 期 （ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ． ｆ ｒ ｅ ｅ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ，Ｐ Ｆ Ｓ ） 、 认 知
予颅 脑放 疗 ， 剂量 及 分割为 ４ Ｏ～５ ０ Ｇ ｙ ／ ２ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ～２ ５次／ ４
５周 。
文献标志码 Ａ 文章编号 １ ０ ０ ０—１ ４ ９ ２ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ６— ０ ６ ５ ６—０ ４
脑转 移 是非 小 细胞 肺癌 （ ｎ ｏ ｎ — ｓ ｍ ａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） 的重要 并 发 症 之 一 ， 也 是 影 响 患 者
脑膜转移
脑膜强化/室管膜强化/蛛网膜下腔和脑室的片状、结节、肿块影/ 神经根增厚/脑室扩张
鞘内化疗 放射治疗 手术治疗 全身化疗 TKI
治疗
鞘内化疗
鞘内化疗
MTX:白血病和实体肿瘤 +地塞米松
Ara-C:血液系统肿瘤
塞替哌：疗效与MTX相似，但毒性小 有效率：40-70％ 缺点：易产生明显的急性或慢性的神经毒性，包
• 初治的伴有无症状 性脑转移的 NSCLC
• PS 0-2 • 年龄≥18岁 • 腺癌或EGFR 突变 • n=48
含铂双药化疗 2～6个周期
颅外病灶 无进展的
患者
厄洛替尼 150mg/天
➢ 主要终点：PFS ➢ 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据
PFS probability
总结
吉非替尼治疗脑转移失败，可能是由于吉非替尼在脑脊 液中的浓度较低所致，所以大剂量吉非替尼可以成为脑 转移治疗失败后的选择
厄洛替尼比吉非替尼有更高的血药浓度，换用厄洛替尼 成为吉非替尼治疗失败后的另一选择，有研究显示高剂 量脉冲式给药方法（1000-1500ng/周）可以获得更高的 脑脊液浓度
3 厄洛替尼治疗吉非替尼治疗失败的 EGFR突变的肺癌脑膜转移患者
PR 67% (6/9) , SD 11% (1/9),
PD 22% (2/9) CNS进展时间2.7m (0.8-14.5 m) OS 12m（2.5 m-not reached）
2人观察到PS、精神系统症的 改善1人CSF中检测到特罗凯药 物浓度特罗凯治疗有效
括白质病、晕厥卒中、脊髓截瘫及死亡
放射治疗
适应症：1.有症状 2.影像学提示较大病灶区或同时脑实质转移 3.确定导致CSF流动不畅的梗阻区
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应护理论文
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应的护理研究【中图分类号】r473.5 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)10－0115－01【摘要】目的: 探讨晚期非小细胞肺癌患者应用吉非替尼治疗的疗效及不良反应的护理措施。
方法: 选择30例晚期非小细胞肺癌患者, 应用吉非替尼治疗90天后对其疗效及不良反应进行观察。
结果: 本组发生皮疹10例(33.33% ) , 腹泻9例(30% ) , 胃肠道反应5例(16.67% ) , 肝功能异常4例(13.33% ) , 间质性肺炎2例(6.67% )。
用药期间加强皮肤、口腔、胃肠道护理, 密切监测生命体征、肝功能、呼吸功能, 可提高疗效。
结论: 晚期非小细胞肺癌患者应用吉非替尼治疗出现不良反应时, 及时进行护理干预和对症处理至关重要, 有助于保证用药安全、提高治疗依从性和患者舒适度, 能有效地提高患者的生存质量。
【关键词】吉非替尼; 非小细胞肺癌; 护理【abstract】objective：to observe adverse reaction of gefitinib in treatment of advanced non-small cell lung carcinoma and to study nursing methods. methods：30 patients of advanced non-small cell lung carcinoma treated by gefitinib were collected and retrospectively studied. the nursing experiences of those patients were summarized and studied.results：after being treated by gefitinib，1 patients got complete remission， there were 8 patients getting partialremission and 10 patients getting stabilization of disease，11 patients getting advancement.the adverse reactions were eruptions in 10 patients （33.33%）， diarrhea in 9 patients （30%），gastrointestinal tract reaction in 5 patients（16.67%）and slight hepatic function lesion in 4 patients（13.33%）. interstitial pneumonia in 2 patients(6.67%)conclusion：the careful observation and nursing may be helpful to relieve the severity of the adverse reactions after application of gefitinib.【key words】 gefitinib； lung carcinoma； nursing肺癌是发病率和病死率均较高的呼吸系统恶性肿瘤之一, 其中非小细胞肺癌( non-smallcell lung cancer ,nsclc) 占肺癌总发病率的70 %～80 %1］(gefitinib) 是一种选择性表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor ,egfr) 酪氨酸激酶抑制剂,可以通过特异性阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶通路,抑制肿瘤细胞的增殖、浸润、转移,促进肿瘤细胞的凋亡2］3］,吉非替尼仍能改善晚期nscic 患者的生活质量,延长其生存期。
肺癌精准治疗与转化研究新进展答案-2024年华医网继续教育
肺癌精准治疗与转化研究新进展答案2024年华医网继续教育目录一、早期肺癌的精细化诊疗和转化研究 (1)二、临床视角：IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗 (3)三、少见突变NSCLC治疗进展及思考 (7)四、抗体偶联药物在NSCLC中的运用 (9)五、肺癌局部介入消融治疗的应用——着眼局部，控制大局 (11)六、类器官在肺癌领域的研究和应用 (13)七、肺癌分子病理检测的指南与实践 (14)八、肺癌脑转移的研究现状 (16)九、恶性胸膜间皮瘤治疗新进展 (20)十、免疫时代的外科临床思考 (22)十一、免疫联合治疗的临床和转化研究 (24)十二、免疫治疗耐药机制和应对策略 (25)十三、免疫治疗生物标志物的探索 (27)一、早期肺癌的精细化诊疗和转化研究1.ctDNA甲基化相比突变的最大优势是？A.稳定B.数量大C.易分析D.分子小E.长度短参考答案：B2.肺癌辅助化疗提高多少5年生存率？A.0.05B.0.1C.0.15D.0.2E.0.25参考答案：A3.肺结节中恶性比例为？A.0.3B.0.2C.0.1D.0.05E.＜5%参考答案：E4.目前肺癌筛查的标准工具是？A.LDCTB.X rayC.CEA、cyfra21-1D.纤支镜E.PET-CT参考答案：A5.EGFR突变的术后辅助治疗首选？A.化疗B.放疗C.靶向治疗D.免疫治疗E.细胞治疗参考答案：C二、临床视角：IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗1.基于EVIDENCE研究，埃克替尼在国内获批适应症A.单药适用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗B.用于ⅠB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC术后辅助治疗C.单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLCD.用于ⅠI-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC术后辅助治疗E.单药适用于II-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗参考答案：E2.根据NCCN指南（2022年第5版），以下高危因素描述不正确的是A.低分化肿瘤（肺神经内分泌肿瘤[包括高分化神经内分泌肿瘤]）B.楔形切除C.脏层胸膜浸润D.肿瘤＞4cmE.淋巴结状态未知（Nx）参考答案：A3.关于I期NSCLC患者生存的影响因素，以下说法不正确的是A.与楔形切除术相比，肺叶切除术和肺段切除术在总生存率方面具有显著优势B.肺叶切除术和肺段切除术的3年或5年生存率存在显著差异C.肺叶切除术比亚肺叶切除患者有更好的生存D.对IB期患者肺叶切除后辅助化疗是更有效的治疗模式E.手术切除方式是影响I期NSCLC患者生存的最主要因素参考答案：B4.JACC第八版分期Ib期（T2aN0M0）患者的生存率约为A.77%B.68%C.53%-65%D.60%E.36%参考答案：B5.以下哪类患者可能不能从术后辅助化疗中获益A.肿瘤直径＜4cmB.IB期有高危因素的C.肿瘤直径≥4cmD.II期E.III期参考答案：A1.晚期NSCLC一线EGFR-TKI耐药后的治疗策略2.对于没有敏感突变基因突变的EGFR-TKI耐药患者来说，选择哪种治疗方式可能会获得较好疗效？A.铂类为基础的两药化疗B.抗血管治疗C.免疫治疗D.抗血管联合免疫E.免疫+化疗+抗血管参考答案：E3.下列哪两个基因突变可能会导致非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化？A.RB1和TP53B.RB1和C797SC.RB1和METD.RB1和RETE.RET和TP53参考答案：A4.目前市面可及的三代EGFR-TKI药物OS最长超过多长时间？A.2年B.3年C.2.5年D.4年E.5年参考答案：B5.对于EGFRmNSCLC患者使用奥希替尼治疗后出现T790M和C797S突变且为顺式模式，可以使用下列那种药物治疗？A.BrigatinibB.阿法替尼C.阿美替尼D.奥希替尼E.吉非替尼参考答案：A6.对于EGFRmNSCLC患者使用奥希替尼治疗后出现T790M和C797S突变且为反式模式，可以使用下列那种组合药物治疗？A.吉非替尼+埃克替尼B.吉非替尼+阿法替尼C.埃克替尼+达克替尼D.吉非替尼+奥希替尼E.阿美替尼+奥希替尼参考答案：D三、少见突变NSCLC治疗进展及思考1.治疗少见突变晚期NSCLC的抗肿瘤药物不包括以下哪种IB.双特异性抗体C.内分泌治疗药物D.ADCE.免疫检查点抑制剂参考答案：C2.以下叙述错误的是A.少见突变NSCLC围手术期靶向治疗的地位已确立B.不同TKI药物的耐药机制存在差异C.一种靶向药物可能可同时抑制不同的少见突变基因变异D.同一种驱动基因变异可在不同病理类型的实体瘤中发生E.以靶向少见突变的特异性抑制剂为主的联合治疗或可延缓耐药发参考答案：A3.以下描述错误的是A.液体活检相比于组织活检，具有克服肿瘤组织的异质性、样本可及性高、样本类型多、微创等优点，所以液体活检优于组织活检。
吉非替尼与培美曲塞治疗NSCLC脑转移的疗效比较
吉 非替 尼 组 Ｒ （Ｒ Ｐ ） 高 于 培 美 曲塞组 ， 组治 疗 不 良反 应 无 明显 差 异 。结论 ＲＣ ＋ Ｒ率 两
癌 脑转 移 治疗 有 较 好 效果 ， 是 要 注 意其 不 良反 应 如 皮疹 、 但 腹泻 等 的 控 制 。
【 关键词 】 吉非替尼 培美曲塞
非小细胞肺癌 脑转移
Ｔｈｅ ｆ ｃ ｃ ｆｔｎｉ ｃ ｍ ｐ ｅ ｗｉｈ ｐｅ ｅ ｒ ｘ ｄ ｏ ＳＣＬＣ ｂｒ ｉ ｍ ｅ ａｓａｓ ｓ Ｗ ｕ ｎ ａ ． ｃｏｏ ｙ ｐａ ｔ ｎ ， ｅ ｉ ａ ｙ ｏｆｇｅ ｉ ｂ ｏ ｉ ａｒ ｄ ｔ ｍ ｔ ｅ ｅ ｆ ｒ Ｎ ａｎ ｔ ｔ ｅ Ｔｉｇ ｎ Ｏｎ ｌｇ Ｄｅ ｒｍｅ ｔ
３ ・ ０
・
中 国现 代 医 药 杂 志 ２ １ ０ ０年 ６月 第 １ ２卷第 ６期 ＭＭ Ｃ ｕ ０ ０ ｏ １ ， ｏ６ Ｊ ，Ｊ ｎ ２ １ ，Ｖ ｌ ２ Ｎ ．
吉 非 替尼 与培 美 曲塞治 疗 Ｎ Ｃ Ｃ Ｓ Ｌ 脑 转移 的疗效 比较
吴 庭 安
【 要 】 目的 探讨 吉 非 替尼 和 培 美 曲塞 治疗 非 小 细胞 肺 癌 脑 转移 的疗 效 。 法 摘 方
患 者 ［］ 美 曲塞 是 一 个新 的抗 叶 酸化 疗 药 物 ， ３， ＇培 ４ 通 过 多靶 点 抑 制胸 苷 酸 合成 酶 （Ｓ 、 氢 叶 酸还 原 酶 Ｔ ）二 ｆ Ｈ Ｒ 和甘氨 酰胺核 苷 甲酰基转 移酶（ Ａ Ｆ ） Ｄ Ｆ） Ｇ Ｒ ｖ 的活 ｒ 性抑 制 ， 减少 嘌呤 和胸腺 嘧 啶核 苷酸 的合 成 。本研 究对 ２ ０ ０ ７年 １ 月～ ０ ９年 １ ２０ ２月 我 院肿 瘤 内科收 治 的 ３ ５例进 行 吉非替 尼 和培美 曲 塞治疗 的非小 细胞
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展, 随着分子生物学技术的进步, NSCLC新的基因突变位点不断被发现, 新一代靶向药物研发及临床应用速度加快, 并取得显著疗效.目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识, 但是一线靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题.脑脊液的液体活检可对脑转移瘤基因异质性及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益, 尤其是立体定向放射治疗联合靶向药物治疗, 可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率, 无进展生存期及总生存期显著增加, 值得进一步进行临床随机对照研究.【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】驱动基因阳性;非小细胞肺癌;脑转移;靶向治疗;放射治疗【作者】王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【作者单位】南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515【正文语种】中文【中图分类】R739.41原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。
近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%～50%肺癌患者出现脑部转移[2]，10%～15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移。
脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。
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Phase
N
retrospective 57
retrospective 11
RR (%)
43 brain
29 extra-LM
EGFR mutation retrospective 69
82
Survival mOS 9.1mo mOS 12mo mOS 12.9mo
Chiu CH et al. Gefitinib
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础小结
临床前研究提示，脑转移瘤的形成能改变血脑屏障结构增加药物通透性。 中国NSCLC患者的临床研究也证实，吉非替尼在伴有脑转移的患者CSF
中的浓度，较无脑转移患者有增加。 有动物实验证实，吉非替尼具有富集于脑组织的特性，且随着给药剂量
Gefitinib 100mg/kg/day
（n=10）
34
18
37
0.009
<0.001
Heimberger AB, et al.Clin Cancer Res,2002,8(11):3496-502.
首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移
Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
小分子TKI能够透过血脑屏障
•毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接，从而 限制了许多药物进入神经组织 •通常能溶于脂类、在正常PH 值时不解离、分子量小的药物 易通过血脑屏障 •小分子TKI脂溶性好，能一定 比例透过血脑屏障，对于 NSCLC脑转移灶有治疗作用
EGFR-TKI单药一线治疗亚裔不吸烟NSCLC患者 伴无症状脑转移的疗效
试验入组标准： 病理学确认的肺腺癌 非吸烟患者（一生中吸烟小 于100支） 无症状脑转移患者，或脑部 症状简单可控的患者 18-75岁 ECOG PS：0-3分 颅内/外有可测量病灶 未经过化疗和其他分子靶向 治疗 未经过全脑放疗和其他放疗 手术
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.
吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC脑转移患者CSF中浓度对比
• 日本东京大学医学院的研究：15例EGFR突变的NSCLC脑转移患者EGFR-TKI治 疗过程中接受血液和CSF检测
66.9±39.0nM 8.2±4.3nM
1.13±0.36%
2.77±0.45%
厄洛替尼的脑脊液药物浓度和渗透率显著高于吉非替尼
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.
吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比
在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效 没有显著差异
Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集
•造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 ： 小脑有两个增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图 像和头颅MRI图像进行整合： • 小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]厄洛替尼浓聚 • 正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
脑转移的发生可改变血脑屏障结构
在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时 血脑屏障通透性增加
发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破
坏
厄罗替尼 150mg/day
• 生物利用度 60%
- 吸收不受食物的影响 • 分布容积:1600-1400L
• AUC 5.1-5.8 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 700mg/day-
1000mg/day
• 同样的生物利用度 59%
• 高脂饮食可提高生物利用度至 100%
• 分布容积： 136-232 L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少
East Asian
II
21
50
mOS 9.9mo
Kim JE et al.
Gefitinib or erlotinib
East Asian, never-
smoker,
retrospective
adenocarcinoma
23
69.6
PFS 7.1 mo, OS 18.8 mo
S.J. Park et al. Gefitinib or EGFR mutation, erlotinib adenocarcinoma
P=0.042
0.95
不伴CNS转移
• 通常认为吉非替尼不能大量的 通过血脑屏障. 在中国的临床实 验中, 接受每天250mg给药的 伴脑转移的患者中吉非替尼在 CSF中的通透率约为2%
• 有临床前研究显示，当脑部肿 瘤直径>0.25mm时，脑血管的 通透性会增加
• 该研究显示，伴有脑转移的患 者 吉 非 替 尼 在 CSF 中 的 浓 度 表 现出高于不伴有脑转移的患者 的特征。其中一种假说就是脑 转移会破坏血脑屏障。
• 研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：
单剂量
多剂量
易瑞沙浓度高的区域主 要集中在肿瘤组织和皮肤
组织，而CSF和血中易瑞
沙浓度很低。
4小时后的放射自显影切面图
棕色脂肪
皮肤
12小时
移植肿瘤
移植肿瘤
脊髓
骨髓
吉非替尼浓度增加
血液
David McKillop et al, Mol Cancer Ther (2005）.
吉非替尼治疗NSCLC脑 转移研究进展
审批号：89221.022
NSCLC脑转移治疗现状
• 所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1
• 尤其在腺癌患者中2
• NSCLC脑转移患者的生存状况：
• 严重影响患者的生活质量1
• 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2
• 目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对 于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效3
• 较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 150mg/day
吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同， 其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在
肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。
吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性
韩国进行的一项回顾性临床研究
吉非替尼 250mg/天 或厄洛替尼 150mg/天
主要终点： 客观缓解率ORR 次要终点： 无进展生存PFS 总生存OS 需要进行全脑放疗 的比例 至颅内病灶局部治 疗时间
Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4.
的增高，脑转移灶的药物浓度上升，提示了其对脑转移可能有效。 有临床实验显示，尽管吉非替尼的CSF浓度低于厄洛替尼， 但疗效没有
显著差异。这可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于CSF浓度有关。
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
Hale Waihona Puke 研究设计脑转移小鼠的实验室研究
EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究
Study
Treatment
Hotta et al. Gefitinib
Yi HG et al.
Gefitinib or erlotinib
Porta et al. Erlotinib
Selection East Asian EGFR mutation
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
鼠肺癌脑转 移模型（吉 非替尼药代 动力学研究）
(1). 对照组 (n = 3)
(2). 50 mg/kg (n = 3) (3). 200 mg/kg(n = 3).
给药后的 1, 2, 4, 8, 16, 24, 和48 h，收集血浆、 CSF和脑组织标本
检测标本中吉 非替尼浓度
在50mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.4；AUCCSF/AUCfree blood=0.21 在200mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18
II
28
83
mPFS 6.6 mo, mOS 15.9 mo
T. luchi, et al. Gefitinib
EGFR mutation, adenocarcinoma
II
41
87.8
mPFS 14.5 mo mOS 21.9mo
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