吉非替尼治疗NSCLC脑转移的研究进展V

P=0.042
0.95
不伴CNS转移
• 通常认为吉非替尼不能大量的 通过血脑屏障. 在中国的临床实 验中, 接受每天250mg给药的 伴脑转移的患者中吉非替尼在 CSF中的通透率约为2%
• 有临床前研究显示，当脑部肿 瘤直径>0.25mm时，脑血管的 通透性会增加
• 该研究显示，伴有脑转移的患 者 吉 非 替 尼 在 CSF 中 的 浓 度 表 现出高于不伴有脑转移的患者 的特征。其中一种假说就是脑 转移会破坏血脑屏障。
同时，在CSF模型中，也观 察到吉非替尼的CSF浓度与 pEGFR的下调成正相关。
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
结论： CSF 药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似； 脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力 学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。
East Asian
II
21
50
mOS 9.9mo
Kim JE et al.
Gefitinib or erlotinib
East Asian, never-
smoker,
retrospective
adenocarcinoma
23
69.6
PFS 7.1 mo, OS 18.8 mo
S.J. Park et al. Gefitinib or EGFR mutation, erlotinib adenocarcinoma
Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集
•造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 ： 小脑有两个增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图 像和头颅MRI图像进行整合： • 小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]厄洛替尼浓聚 • 正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
脑转移的发生可改变血脑屏障结构
在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时 血脑屏障通透性增加
发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破
坏
检测标本中吉 非替尼浓度
在50mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.4；AUCCSF/AUCfree blood=0.21 在200mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18
II
28
83
mPFS 6.6 mo, mOS 15.9 mo
T. luchi, et al. Gefitinib
EGFR mutation, adenocarcinoma
II
41
87.8
mPFS 14.5 mo mOS 21.9mo
Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61. Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38. Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84. S.J. Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560. Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4. T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287
Phase
N
retrospective 57
retrospective 11
RR (%)
43 brain
29 extra-LM
EGFR mutation retrospective 69
82
Survival mOS 9.1mo mOS 12mo mOS 12.9mo
Chiu CH et al. Gefitinib
脑转移模型药代动力学分析，吉非替尼在脑组织和CSF的浓度 成剂量依赖型，在给药后5小时达到吸收高峰。
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
IHC 检测pEGFR在脑转移灶的表达情况
吉非替尼在脑转移模型的药代动力学分析，吉非替尼下调了pEGFR在脑转移灶组织中 的表达，两种给药剂量的下调幅度达到32-87%，在服用吉非替尼后2h可观察到 pEGFR抑制，时间持续8-16h。
EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究
Study
Treatment
Hotta et al. Gefitinib
Yi HG et al.
Gefitinib or erlotinib
Porta et al. Erlotinib
Selection East Asian EGFR mutation
(G1/3 vs. E4/7, Fisher检验, P = 1.00)
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.
EGFR-TKI结构和作用机制相似，但药代动力学特性不同
Cl
F
O
N
O
N
O
N N
O
N
OO
N
O
N
吉非替尼 250mg/day
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
鼠肺癌脑转 移模型（吉 非替尼药代 动力学研究）
(1). 对照组 (n = 3)
(2). 50 mg/kg (n = 3) (3). 200 mg/kg(n = 3).
给药后的 1, 2, 4, 8, 16, 24, 和48 h，收集血浆、 CSF和脑组织标本
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
小分子TKI能够透过血脑屏障
•毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接，从而 限制了许多药物进入神经组织 •通常能溶于脂类、在正常PH 值时不解离、分子量小的药物 易通过血脑屏障 •小分子TKI脂溶性好，能一定 比例透过血脑屏障，对于 NSCLC脑转移灶有治疗作用
Gefitinib 100mg/kg/day
（n=10）
34
18
37
0.009
<0.001
Heimberger AB, et al.Clin Cancer Res,2002,8(11):3496-502.
首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移
Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.
颅内EGFR过
Gefitinib 50mg/kg/day
表达的A431 人表皮样癌
随机 （N=30）
Gefitinib 100mg/kg/day
OS
小鼠
Carrier control
研究结果
3 weeks
Median OS, days
P值
Gefitinib
50mg/kg/day （n=10）
Carrier control （n=10）
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.
吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC脑转移患者CSF中浓度对比
• 日本东京大学医学院的研究：15例EGFR突变的NSCLC脑转移患者EGFR-TKI治 疗过程中接受血液和CSF检测
66.9±39.0nM 8.2±4.3nM
1.13±0.36%
2.77±0.45%
厄洛替尼的脑脊液药物浓度和渗透率显著高于吉非替尼
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.
吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比
在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效 没有显著差异
EGFR-TKI单药一线治疗亚裔不吸烟NSCLC患者 伴无症状脑转移的疗效
试验入组标准： 病理学确认的肺腺癌 非吸烟患者（一生中吸烟小 于100支） 无症状脑转移患者，或脑部 症状简单可控的患者 18-75岁 ECOG PS：0-3分 颅内/外有可测量病灶 未经过化疗和其他分子靶向 治疗 未经过全脑放疗和其他放疗 手术
• 较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 150mg/day
吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同， 其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在
肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。
吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性
• 研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：
单剂量
多剂量
易瑞沙浓度高的区域主 要集中在肿瘤组织和皮肤
组织，而CSF和血中易瑞
沙浓度很低。Biblioteka Baidu
4小时后的放射自显影切面图
棕色脂肪
皮肤
12小时
移植肿瘤
移植肿瘤
脊髓
骨髓
吉非替尼浓度增加
血液
David McKillop et al, Mol Cancer Ther (2005）.
不治疗 WBRT (标准治疗) 化疗 WBRT+化疗
中位OS (月) <3 3-6 3-6
7.6-8
1. NCCN NSCLC guideline 2013.v1. 2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.
3.Soffietti R, et al. Curr OpinOncol 2012;24:679–86.
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础小结
临床前研究提示，脑转移瘤的形成能改变血脑屏障结构增加药物通透性。 中国NSCLC患者的临床研究也证实，吉非替尼在伴有脑转移的患者CSF
中的浓度，较无脑转移患者有增加。 有动物实验证实，吉非替尼具有富集于脑组织的特性，且随着给药剂量
厄罗替尼 150mg/day
• 生物利用度 60%
- 吸收不受食物的影响 • 分布容积:1600-1400L
• AUC 5.1-5.8 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 700mg/day-
1000mg/day
• 同样的生物利用度 59%
• 高脂饮食可提高生物利用度至 100%
• 分布容积： 136-232 L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少
的增高，脑转移灶的药物浓度上升，提示了其对脑转移可能有效。 有临床实验显示，尽管吉非替尼的CSF浓度低于厄洛替尼， 但疗效没有
显著差异。这可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于CSF浓度有关。
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
研究设计
脑转移小鼠的实验室研究
脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？
Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.
吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高 • 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度
CSF
%
1.6
1.4
1.2
通1
透 率
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1.46 伴CNS转移
韩国进行的一项回顾性临床研究
吉非替尼 250mg/天 或厄洛替尼 150mg/天
主要终点： 客观缓解率ORR 次要终点： 无进展生存PFS 总生存OS 需要进行全脑放疗 的比例 至颅内病灶局部治 疗时间
Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4.
吉非替尼治疗NSCLC脑 转移研究进展
审批号：89221.022
NSCLC脑转移治疗现状
• 所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1
• 尤其在腺癌患者中2
• NSCLC脑转移患者的生存状况：
• 严重影响患者的生活质量1
• 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2
• 目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对 于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效3