和基因组稳定性

《癌症 》’FC-*+* ](H)-39 (Z ’3-/*)$ #&&!$ ## S ! T ： !!" : !!@
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!"#$% 和基因组稳定性
范文红 # ， 詹启敏 "$ #
・综
述・
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ຫໍສະໝຸດ Baidu
（JKR@& 、 S /5BM/、 抑癌基因蛋白（,@! 、 、 A#2 等 T 、 JI、 IJ’K# ） RUK 修复相关蛋白 （/M/9C-+ 3-. ’RV+） 、 细胞周期调节蛋白 以及转录调节因子（JUK ,(9MB*)3+* JKR@" ） ） 等多种重要蛋白相互作用， 不仅能抑制细胞生长， 还参与细胞周期调控、 基因转 ! 录调节、 在维持基因组稳定性中起重要作 RUK 损伤修复以及凋亡等多种细胞活动， "% 中国医学科学院 中国协和医科 大学肿瘤研究所 分子肿瘤学国家 重点实验室， 北京 "&&&#" ； 肿瘤研 #% 美国匹兹堡大学医学院、 究所 （L)*3+0 /3-/*) +H+/*,0CLC9C0M IJ’K" !" #$%&’($) *+, -$.’/$%’/, ’0 1’)+23)$/ 4(2’)’5,6 7$(2+/ 8(9%&%3%+6 7:&(+9+ ;2$<+=, ’0 1+<&2$) >2&+(2+6 ?+@&(5 A(&’( 1+<&2$) 7’))+5+6 B+&C&(56 !DDDE!6 ?" F" 7:&($ E" 7$(2+/ 8(9%&%3%+6 >2:’’) ’0 1+<&2&(+6 A(&G+/9&%, ’0 ?&%%9.3/5:6 ?&%%9.3/5:6 ?; !HE!I6 A>; 通迅作者： 詹启敏 ’())*+,(-.*-/* 0(1 23- 4*-56(-7 8*91 " : ;"# : <;= : =<!& 23>1 " : ;"# : <#; : &#?@ A5B3C91 DEF3-G ,C00% *.H 收稿日期： #&&#5&;5&? 修回日期： #&&#5&<5#" 7*-*） 基因于 "??; 年获得分离和克隆， 是 世界 上 第 一 个 被 发 现 的 家族 性 乳 腺 癌抑癌基因 N " O 。IJ’K" 基因突变与乳腺 癌及卵巢癌的发生密切相关，在乳腺癌 高 发 家 族 中 IJ’K" 基 因 突 变 率 为 ;@P ，而在乳腺癌与卵巢癌均为高发的 家族中 IJ’K" 突变率高达 ?&P ，极少 数偶发性乳腺癌中也有 IJ’K" 基因突 变 N# O 。IJ’K" 基因编码一个分子量为##& 该蛋白有多个功能区， 可 QR3 的大蛋白， 与 许多 重 要 蛋 白 结 合 ， 如癌 基 因 蛋 白 S /5BM/、 抑癌基因蛋白 S ,@! 、 A#2$ T ， JL、 IJ’K# 、 K0B T ， RUK 修 复 相 关 蛋 白 S J3.@& 和 J3.@" T ，细胞周期调节蛋白 S ’RV 和 ’M/9C- T 以 及 转 录 调 节 因 子 （’0WX， 等。 IJ’K" 不仅能 JUK 聚合酶 ） 等多种重要细胞活动，在维持基因组稳 定性中起重要作用。基因敲除实验还证 明 IJ’K" 是胚胎发育不可缺少的调节 基因 N ! O 。自 "??; 年发现至今， IJ’K" 一 直是肿瘤研究领域的关注点之一，在短 短 的几 年 内 ， 取 得 了 很 多 重 大 研 究 进 展。 IJ’K" 已成为继 ,@! 之后的又一个 研究热点。 本文就近年来 IJ’K" 的研究 进展作一综述。 用。本文对 IJ’K" 的生化结构及其在维持基因组稳定性中的作用做一综述。 关键词：IJ’K" ；细胞周期调控；转录调节；RUK 损伤修复；基因组稳定性 中图分类号： JY!&% #!" 文献标识码： K 文章编号： "&&& : ;<Y\ S #&&! T &! : &!!" : &@
% !"#$% 的 基 因 结 构 及 其 相 关功能
IJ’K" 基因定位于人类第 "Y 号染 色体上， 由 #; 个外显子组成， 编码一个 由 "=<! 个氨基酸组成的多功能区核蛋 白 。 氨 基 末 端 （"5""#33） 的 环 指 结 构 S JC-7 ZC-7*) T 以 及 羧 基 末 端
抑制细胞生长，还参与细胞周期调控， （"<@!5"Y!<33 [ "Y<&5"=@@33） 的 两 个 基因转录调节， （IJ’K" ’58*)BC-H+） RUK 损伤修复以及凋亡 是存 IJ’8 功能区
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在于多种蛋白中的保守功能区，除此之 外， 未见 #$%&’ 与任何其它已知蛋白同 源。多数与肿瘤相关的点突变均发生在 这两个保守功能区内 ( ) * 。 氨基末端的环状区域是保守的半 胱氨酸和组氨酸残基组成的锌指结构， 它介导蛋白与蛋白以及蛋白与 +,& 之 间的相互作用， 这个区域还负责 #$%&’ 的 同 源 二 聚 体 及 #$%&’ 与 #-./’ （#$%&’ -00123-45/ .367893675. /1:-36） 异 源二聚体的形成。在细胞中， 大于 ;<= 的 #$%&’ 以 #$%&’ > #-./’ 二聚体的形 式存在。 实验证明， 在 +,& 损伤情况下， #$%&’ > #-./’ 二聚体有泛蛋白 ?! 连接 酶的功能， 介导 $,& 聚合酶 ! 大亚单位 的降解，还能抑制在前体 :$,& 成熟中 起重要作用的剪切因子 %04@ 的活性， 从 而抑制成熟 :$,& 的形成 。
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范文红， 等 Y #$%&’ 和基因组稳定性 期调节的核磷酸蛋白， #$%&’ 的表达和 磷酸化都受细胞周期时相的调控。 在 M’ 末期， #$%&’ 表达开始增加， N 期表达最 高。同样， 从 M’ 末期开始， #$%&’ 受到 高度磷酸化， 一直持续到 O 期末才短暂地 去磷酸化， 而磷酸化是 #$%&’ 功能被激活 的表现形式， 说明功能性 #$%&’ 对维持细 胞周期正常运行起到一定作用 ( D * 。另外， #$%&’ 可以和多种与细胞 周期调控相 关的蛋白结合， 如 $P、 ?"@、 2/2" 、 2/Q" 、 2/Q) 、 2L2F36#、 2L2F36+、 2L2F36& 等。 $P、 ?"@ 是控制细胞 M’ 期的关键因子，调 节多种参与 +,& 合成的基因表达。 研究 发现， ?"@、 $P 能直接或间接激活 #$8 %&’ 启动子的转录 ( ’H * 。 #$%&’ 的 功 能 正 常 与 否 还 影 响 到 中心体的复制。中心体的正确复制是保 障有丝分裂正常进行的重要因素，正常 细胞通常有两个中心体，每个细胞周期 复制一次，中心体复制失调可导致基因 组不稳定和细胞恶性转化，许多人类肿 瘤都含有异常数目的中心体。 在 #$%&’ 第 ’’ 号外显子缺失突变后， !H= 的细胞 呈现多个中心粒， 形成多倍体 ( ’’ * 。免疫 沉淀实验表明， #$%&’ 与中心体的重要 成 分 "84RPRF36 之 间 存 在 相 互 作 用 ， "84RPRF36 负责微管形成及有丝分裂纺锤 体的形成 ( ’" * 。 近期研究显示， %+S"8 2L2F36? 是启动中心体复制的重要因子， 而 %+S"82L2F36? 不仅同 #$%&’ 有直接 相互作用， 还能使 #$%&’ 被磷酸化 ( ’! * 。 在 E<! 、M-//)< 、#$%&" 基因敲除的细 胞中也都有异常中心体复制 ( ’) C ’K * ， 这些 基因或产物与 #$%&’ 有相互作用， 或是 提示这些蛋白在 受 #$%&’ 的转录调节， 中 心体 复 制 的 调 节 机 制 中 是相 互 协 调 作用的。 #$%&’ 不 仅 参 与 维 持 细 胞 周 期 的 正常运行， 当基因组受到损伤时， #$%&’ 还 能 调 控 细 胞 周 期 检 查 点 T 25FF 2L2F5 2G52QE1364 U 。细胞周期检查点 T M’ > N 和 保证遗传物 M" > O U 是维持 基因组稳定， 质正确传递的关键。当 +,& 受到损伤 后， M’ > O 检查点将细胞阻滞在 M’ 期， 使 损 伤 的 +,& 得 到 修 复 后 再 进 行 复 制。 M" > O 期检查点可阻止异常染色体 分向两极，传入子代细胞。外源性全长 #$%&’ 的表达可增强细胞 周期抑制子 导致细胞发生 M’ 期阻滞。 E"’ 的表达， 在微管抑制剂 A-V1F 的刺 ORFF-6 等报道， 激下，#$%&’ 的高表达可诱导细胞产生 这种 #$%&’ 诱导的 M" > O M" > O 期阻滞， 阻滞可能是通过 M-//)< 来实现的 ( ’; * 。 最 新报道， 在 +,& 损伤情况下， #$%&’ 亦 能通过激活 %GQ’ 激酶的活性而引起细 胞 M" > O 期阻滞 ( ’B * 。另外， #$%&’ 第 ’’ 号外显子缺失的小鼠胚胎纤维细胞 （O?@） 对 "8 射线不敏感， 不能产生 M" > O 期阻滞 ( ’D * 。有丝分裂后期， #$%&’ 对 姊 妹染 色 单 体 的 分 离 也 起 一定 的 监 控 作用。姊妹染色单体不能及时分离会造 成 O 期延迟， 负责染色单体分离的拓扑 异 构酶 !的 抑 制 剂 I%$@8’D! 可 以 造 成 O 期延迟。但是在 #$%&’ 基因突变失 活的 W%%’D!; 细胞中， I%$@8’D! 的这 种作用不复存在，一旦细胞重新表达功 能性 #$%&’ 后，这种 O 期延迟又可以 失而复得 ( "H * 。 纵观整个细胞周期，在调控细胞周 期检查点的同时， #$%&’ 还与 +,& 修 复蛋白相互作用，对损伤 +,& 进行修 复。