阿片类镇痛药及其拮抗药

阿片受体
阿片受体的分布： 阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰 质 ——与疼痛有关 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关 边缘系统、蓝斑核 与情绪及精神活动有关 中脑盖前核——与缩瞳有关； 与缩瞳有关； 中脑盖前核 与缩瞳有关 孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感 与咳嗽反射、呼吸中枢、 孤束核 与咳嗽反射 张力血压有关(↓) 张力血压有关(↓) 血压有关 脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动 脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动 ———
1973年，提出存在阿片受体 年 1975年，从脑内分离出内源性配基； 年 从脑内分离出内源性配基； 1980年，人工合成许多阿片肽物质； 年 人工合成许多阿片肽物质； 1993年，受体分子克隆成功； 年 受体分子克隆成功； 1994年，克隆出孤儿受体ORL-R； 年 克隆出孤儿受体 ； 1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ； 年 克隆出内源性配体孤啡肽 ；
第三章
阿片类镇痛药及其拮抗药
(Analgesics) Analgesics
第一节 概述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而
产生的痛苦感觉， 产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产 生的一种防御反应，伴有紧张、 生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感 觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功 不仅使患者感受痛苦， 能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。 能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。 是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位， 疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位， 性质是诊断疾病的重要依据之一。 性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明 的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情， 的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻 误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。 误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。
（3）呼吸抑制 ）
降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢， 剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的µ2阿片 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的 阿片 受体所致 大剂量收缩支气管. 大剂量收缩支气管.
阿片受体分型： 阿片受体分型：µ、 κ、δ、 σ
受体 作用 脊髓以上镇痛、 µ 脊髓以上镇痛、呼吸抑制
心率减慢、欣快感、 心率减慢、欣快感、依赖性 脊髓镇痛、镇静、 κ 脊髓镇痛、镇静、缩瞳 轻度呼吸抑制 强啡肽 亮啡肽 喷他佐新 丁丙诺啡
内源性配基
β-内啡肽 内啡肽
代表药物
吗啡、 吗啡、 哌替啶
（2）镇静、致欣快作用 ）镇静、
有明显镇静作用，能消除紧张、 有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐 惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 安静环境下易诱导入睡， 部分病人可出现欣快症（ 部分病人可出现欣快症（euphoria） ） （此作用与病人所处的状态有关） 此作用与病人所处的状态有关）
阿片受体功能
OFQ——痛觉调制有双重作用 痛觉调制有双重作用 在脑内——痛觉过敏、异常疼痛 痛觉过敏、 在脑内 痛觉过敏 在脊髓——镇痛；参与吗啡和电针耐受 镇痛； 在脊髓 镇痛 OFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运 功能：参与痛觉调制、学习记忆、 功能 动调控
作用机制
阿片类药物的作用机制： 阿片类药物的作用机制：通过与不同部位 的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。 的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。 脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P 脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放 物质→干扰痛觉冲动传入中枢 物质 干扰痛觉冲动传入中枢 疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调， 疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调， 内源性阿片肽可由免疫细胞释放， 内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局 部镇痛。 部镇痛。
镇痛药发展简史
公元前 4000年前 年前 古巴比伦人已知其精神作用 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药） 止泻药） 后来由阿拉伯商人带入东方 1803年 首次分离出 年 首次分离出mophine 1939年 人工合成哌替定 年 1943年 合成烯丙吗啡 年
阿片受体
阿片受体的发现： 阿片受体的发现：
阿片受体
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀， 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀， 主要分为 µ、κ、δ 及 σ 型 、 、 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内 中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、 侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、 下丘脑——均有高密度的阿片受体 下丘脑 均有高密度的阿片受体 孤儿阿片受体： 孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构 类似，但功能特性不同的阿片样受体 阿片样受体， 类似，但功能特性不同的阿片样受体，与经 典阿片受体的各种配体结合能力均很弱
IUPHAR命名 药理学命名 分子生物学命名 内源性配基 命名
OP1 OP2 OP3
δ κ µ
DOR KOR MOR
脑啡肽 强啡肽 β-内啡肽 内啡肽
内源性阿片肽
内源性阿片肽： 内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类 主要有：脑啡肽、 内啡肽 强啡肽、 内啡肽、 主要有：脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、亮 啡肽、 啡肽、内吗啡肽 在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体 在脑内分布与阿片受体一致， 结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。 结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。 各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和 各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和 力不同
内源性阿片肽
亮啡肽——δ 受体内源性配体 亮啡肽 强啡肽——κ受体内源性配体 受体内源性配体 强啡肽 内吗啡肽——µ受体内源性配体 受体内源性配体 内吗啡肽 σ受体内源性配体未明确 受体内源性配体未明确 孤啡肽（ 孤啡肽（OFQ）——孤儿阿片受体内源性 ） 孤儿阿片受体内源性 配体， 配体， OFQ与经典阿片受体无高亲和力 与经典阿片受体无高亲和力
痛觉传导及阿片类的镇痛作用
中 枢
脊髓接 受神经 元
脊髓后根 痛觉传入 神经元 脊髓中 间神经 元
P物质 脑啡肽
作用机制】 【作用机制】
第二节 阿片受体激动药
受体的激动药 指主要作用于µ受体的激动药，典型代 主要作用于 受体的激动药，典型代 吗啡， 表——吗啡，临床麻醉应用最广泛的 吗啡 临床麻醉应用最广泛的— —芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主 芬太尼及其衍生物。 芬太尼及其衍生物 要指此类。 要指此类。 特点： 特点：
药 理 作 用
中枢神经系统 平滑肌 心血管系统
中枢神经系统
(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效 镇痛： 镇痛
对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。 对组织损伤、 对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果 大于神经性疼痛。 大于神经性疼痛。 椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失， 椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对 视听觉无影响。 视听觉无影响。 该作用与激动丘脑内侧、脑室、 该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质 及脊髓胶质区的阿片受体有关。 及脊髓胶质区的阿片受体有关。
图片
吗 啡morphine
吗 啡 morphine
是阿片中的主要生物碱， 是阿片中的主要生物碱， 基本骨架： 基本骨架：氢化菲核
体内过程
口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。 口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。 脂溶性低，少量通过血脑屏障， 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药 理作用。 理作用。 血浆蛋白结合率低（ 血浆蛋白结合率低（约35%） ） 主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5主要在肝脏代谢，大部分自肾排出 3.5h 可通过胎盘， 可通过胎盘，也可经乳汁分泌
镇痛药分类
镇痛药：为一类作用于中枢神经系统， 镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选 择性减轻或缓解疼痛， 择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显 影响，并保持意识清醒的药物。 影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用 强，用于剧痛。 用于剧痛。
阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、 阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、 芬太尼、埃托啡、 芬太尼、埃托啡、美沙酮 部分激动药：喷他佐辛、 部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 其他镇痛药：强痛定、 其他镇痛药：强痛定、曲马朵
镇痛作用强大， 镇痛作用强大， 反复应用易成瘾， 反复应用易成瘾， 呼吸抑制。 呼吸抑制。
需按《麻醉药物管理条例》严加管理。 需按《麻醉药物管理条例》严加管理。
阿片
阿片源于希腊文opium------意为“ 阿片源于希腊文opium------意为“浆 opium------意为 指罂粟果实浆汁的干燥物 的干燥物， 汁”， 指罂粟果实浆汁的干燥物，内 20多种生物碱中 仅有吗啡、可待因、 多种生物碱中， 含20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、 罂粟碱具有临床应用价值。 罂粟碱具有临床应用价值。 • 成份： 成份： • 菲类: 吗啡（10%）-----镇痛 菲类: 吗啡（10%）-----镇痛 • 异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉 异喹啉类:罂粟碱-----平滑肌解痉 -----
（4）镇咳作用
镇咳作用强，对各种剧咳均有效； 镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成 瘾； 与激动延脑孤束核阿片受体有关。 与激动延脑孤束核阿片受体有关。 延脑孤束核阿片受体有关
（5）其他中枢作用
缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体， 缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，
疼痛分类
可分为： 按痛觉的发生部位 ，可分为： 躯体痛somatic pain 躯体痛
快痛（剧痛） 定位精确、 快痛（剧痛）——定位精确、发生快短 定位精确 慢痛（钝痛） 定位不精、 慢痛（钝痛）——定位不精、发生慢长 定位不精
内脏痛visceral pain 内脏痛 神经痛neuropathic pain 神经痛