背根反射在炎症痛中的作用机制及其研究进展
间充质干细胞外泌体修复脊髓损伤作用机制的研究进展
山东医药2021年第61卷第17期间充质干细胞外泌体修复脊髓损伤作用机制的研究进展马麟，张晓勃，赵光海，巩朝阳，张海鸿兰州大学第二医院，兰州730030摘要：脊髓损伤（SCI）通常会导致不可逆的神经退行性改变并影响终生，但目前缺乏有效治疗策略。
间充质干细胞外泌体可通过促进血管生成、促进轴突生长、调节炎症反应、调节免疫反应及抑制细胞凋亡等方式修复SCI，或可能成为SCI患者治疗的新选择。
关键词：间充质干细胞；外泌体；脊髓损伤；脊髓修复；作用机制doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.17.024中图分类号：R744.9；R651.2文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）17-0089-03脊髓损伤（SCI）是一种破坏性神经退行性疾病，临床上目前缺乏对该病有效的治疗方法，而纳米技术和再生医学策略为新型疗法的开发带来了希望。
干细胞可通过替代丢失或受损的细胞为神经元提供营养支持，改善脊髓的微环境，从而促进受损轴突再生，加快SCI修复［1］。
间充质干细胞（MSCs）可来自骨髓、脂肪、脐带血和胎盘等多种组织，具有归巢、增殖、分化、分泌和免疫调节的功能，是动物研究和人类临床试验中最常用的干细胞［2］。
外泌体是释放到细胞膜外的纳米级囊泡，含有大量复杂分子如蛋白质、脂类和各种核酸，而这些分子的特性与它们的来源细胞有关［3］。
MSCs外泌体（MSCs-Exo）的生物学功能与MSCs相似，但MSCs-Exo更稳定，不会引发机体免疫排斥反应；其具有易分离的特点，故可用于将遗传物质或药物转运至靶细胞；并且尺寸相对较小，故能渗透血脑屏障到达中枢神经系统损伤部位［4-5］。
因此，MSCs-Exo是无细胞治疗的合适选择。
多项研究显示，MSCs-Exo在SCI修复中有巨大潜力。
本文就MSCs-Exo修复SCI的作用机制综述如下。
1MSCs-Exo通过促进血管生成修复SCI血管生成是SCI修复的关键，局部血管丢失与血脑屏障损伤引起的破坏可导致缺血和炎症反应，从而引发脊髓神经组织的综合性损伤［6］。
神经病理性痛模型(SNI)大鼠背根神经节P2X3的mRNA和蛋白表达变化
神经病理性痛模型(SNI)大鼠背根神经节P2X3的mRNA和蛋白表达变化江茜;王英;夏阳阳;黄诚【摘要】目的:研究大鼠背根神经节P2X3在保留坐骨神经结扎并剪断(spared nerve iniury,SNI)模型的基因和蛋白表达变化及意义.方法:45只雄性SD大鼠随机分为Ctrl、Sham和SNI组,每组各15只.于SNI术前1天、SNI术后第3、7、14天时间点测定机械痛阈后立即处死大鼠,取术侧腰4～腰5(L4～L5)的背根神经节(DRG),采用qPCR和Western Blot技术检测大鼠P2X3的mRNA和蛋白表达.结果:与Sham组相比,SNI组的术后第7和14天,大鼠术侧足底机械痛阈(PWT)明显降低(P ＜0.001);SNI组的术后第3、7和14天,大鼠术侧L4～L5节段DRGP2X3的mRNA表达明显增加(P＜0.05,P＜0.001);SNI组的术后第7和14天,大鼠术侧L4～L5节段DRGP2X3的蛋白表达显著增加(P＜0.05).结论:保留坐骨神经结扎并剪断后L4～L5节段DRG的P2X3基因和蛋白表达增加与其机械痛敏的降低相一致,提示在外周神经损伤情况下,P2X3受体可能参与了SNI诱导的神经病理性痛的疼痛信息调控.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2017(037)006【总页数】4页(P844-847)【关键词】神经病理性痛;保留坐骨神经结扎并剪断;背根神经节;P2X3;机械痛敏【作者】江茜;王英;夏阳阳;黄诚【作者单位】赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院生理教研室,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R285神经病理性痛(Neuropathic Pain, NP)是由外周或中枢神经系统的疾病或损伤以及功能障碍所导致的疼痛综合症。
痛觉的调制
【蓝斑核（LC）、臂旁外侧核即KF核】 上连PAG 下连脊髓背角 刺激该部减弱痛行为
4）脊髓背角（DH）
脑干内源性下行痛觉抑制系统的主要结构模式图
3.参与下行抑制系统调制的主要递质
（1）阿片肽:脑啡肽、内啡肽、强啡肽末梢在下行抑制系统广 泛分布
（2）5-HT:产生于PAG，与脊丘束神经元既有单突触联系，也有 通过背角脑啡肽能神经元介导的多突触联系，以突触前抑制 的方式直接抑制痛信息的上行传递
•Visceral pain, activity significantly increases. NMDA receptor antagonist can reverse the hypersensitivity of visceral pain •切除术能改变痛觉的情绪和情感。 刺激前部能提高痛阈 刺激后部痛阈下降
Lectures 7
痛觉的调制
➢Modulation For Pain
概述
调制与调控(节）的区别 调制与传导密不可分 参与调制的结构与机制更复杂
一、感受器的痛觉调制
1.感受器的生理特性
(1)感受器各具适宜刺激； (2)感受器具有换能作用； (3)感受器对刺激的质和量以及
其它属性多具编码能力； (4)各类感受器都具有适应现象 上述特点说明感受器具有调制功能
contribute to insular
cortex while Np
Insular lobe
4.海马hippocampus与疼痛
【1】Structural bases
【2】参与痛的调制
1】单侧或双侧刺激海马 背部
均可提高痛阈，并引 起海马θ（慢）节律增 多。
在一定范围内，刺激 越强，θ节律活动也显 著。
白介素-1β在炎性痛中的作用及其机制
生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences第22卷 第3期2010年3月Vol. 22, No. 3Mar., 2010文章编号 ：1004-0374(2010)03-0291-05收稿日期：2009-07-27；修回日期：2009-09-16基金项目：国家自然科学基金项目(30970985 ); 福建省自然科学基金项目(C0710005 ); 福建师范大学优秀青年骨干教师培养基金项目(2008100238)*通讯作者：E-mail：jiangsir001@白介素-1β在炎性痛中的作用及其机制张文华1，江剑平*(福建师范大学生命科学学院，福建省发育和神经生物学重点实验室，福州 350108)摘要：促炎细胞因子在许多病理状态下，如炎症、神经系统损伤、癌症等, 对疼痛和痛觉过敏的发生和维持有重要作用。
目前得到普遍认可的促炎细胞因子有IL-1β、IL-6、TNF-α, 该文就IL-1β在炎性疼痛中的作用及其可能的外周、中枢机制作一综述。
关键词：白介素-1β；炎性痛；痛觉过敏中图分类号: R965; Q426 文献标识码: ARoles and mechanisms of interleukin-1β during inflammatory painZHANG Wen-hua, JIANG Jian-ping*(Key Laboratory of Developmental and Neurological Biology of Fujian Province, College of Life Sciences, FujianNormal University, Fuzhou 350108, China)Abstract: Numerous studies have shown that pro-inflammatory cytokines induce or facilitate pain and hyperalgesia in the presence of inflammation, injury to the nervous system or cancer. At present, generally accepted pro-inflammatory cytokines are IL-1β, IL-6, TNF-α. This review outlines the recent findings of IL-1β in inflammatory pain and its possible peripheral and central mechanisms for the effects of IL-1β in nociceptive transmission.Key words: interleukin-1β; i nflammatory pain ；hyperalgesia1 白介素-1的成员与受体细胞因子是指由免疫细胞(如T 细胞、B 细胞、单核巨噬细胞等)和某些非免疫细胞(如表皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等)经刺激后合成、分泌的一类具有生物活性的小分子蛋白或多肽的总称,主要包括白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化因子等。
川芎嗪药理作用研究进展
川芎嗪药理作用研究进展作者：秦凯崔小兵徐智勇来源：《现代农业科技》2009年第20期摘要: 通过查阅近年来的有关文献,总结了川芎嗪在心血管等方面的药理学研究进展和相关作用机制,并对川芎嗪今后的研究方向进行了展望。
关键词:川芎嗪;药理作用;作用机制中图分类号:S567文献标识码:A文章编号: 1007-5739(2009)20-0108-02川芎嗪(四甲基吡嗪)是从伞形科植物川芎中提取分离得到的生物碱,它具有多种生物和药理活性[1],受到国内外相关学者的广泛重视,进而引发了大量科学研究,现就川芎嗪的药理作用综述如下。
1川芎嗪的药理作用1.1川芎嗪对心脑血管系统的作用1.1.1川芎嗪对血栓、炎症、微循环的作用。
高长越等[2]发现川芎嗪可以显著减轻经缺血-再灌注损伤后的大鼠内皮细胞与白细胞的粘附,从而抑制血小板聚集和抗血栓形成。
最近的研究显示[3-7],川芎嗪能减少白细胞的粘附抑制炎症反应,具有抗炎作用;可以改善生理状态下家兔大脑皮质内微循环;可以明显增加毛细血管血流速度,提高红细胞变形能力,降低血液粘度,增加器官血流量,改善微循环,对42例老年高血压病患者血液流变学影响的观察也证实了这一观点;它还可以调节淋巴循环,进而改变血液循环障碍,其作用强度与剂量有关。
1.1.2川芎嗪对脉络膜血管增生(CNV)的作用。
Zou等[8]通过荧光素钠血管造影术测定以激光照射破坏脉络膜基底膜造模并经川芎嗪给药后的雄性褐鼠的脉络膜新生血管的增长情况,发现川芎嗪抑制了模型鼠的CNV并干预了体外血管内皮细胞的增殖,提示其可能有助于治疗CNV。
1.1.3川芎嗪对内皮素1(ET-1)基因表达的作用。
Lee等[9]经研究发现川芎嗪能抑制血管内皮细胞中血管紧张索II(ANG II)诱导的活性氧簇增殖、细胞外信号调节激酶磷酸化及ET-1基因表达,从而保护内皮并使其紊乱功能逆转,显示这可能是川芎嗪在分子水平上发挥心血管保护作用的一种途径。
新生大鼠背根神经节神经元的分离、培养及鉴定
新生大鼠背根神经节神经元的分离、培养及鉴定发表时间：2015-10-09T15:22:53.543Z 来源：《医药前沿》2015年第21期供稿作者：张雨尧1 梁宸1 胡学昱2（通讯作者）[导读] 1第四军医大学学员旅陕西西安2第四军医大学西京医院骨科陕西西安我们采用新生大鼠DRGn来作为研究对象分析电刺激对神经元突起再生的影响，进行轴突生长发育的研究，是经典而常用的方法之一[4]。
张雨尧1 梁宸1 胡学昱2（通讯作者）（1第四军医大学学员旅陕西西安 710032）（2第四军医大学西京医院骨科陕西西安 710032）【摘要】目的：建立一种简单、稳定、高效的新生大鼠背根神经节神经元原代培养方法。
方法：摘取新生24h SD大鼠背根神经节，采用0.25%胰酶和0.1%Ⅳ型胶原酶消化，制成单细胞悬液，接种于Neurobasal/B27无血清培养液中。
将培养3d的DRGn于倒置相差显微镜下进行形态学观察，扫描电镜行细胞形态学检测，应用β-tubulinⅢ进行免疫细胞化学染色，鉴定细胞纯度。
结果：体外培养的背根神经节神经元生长状态良好，纯度可达到(92±6)%。
结论：本实验方法简单、稳定、高效，可以获得高纯度的背根神经节神经元。
【关键词】背根神经节；动物实验；细胞培养；纯化【中图分类号】R74 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）21-0034-03The dissection, purification and culture of dorsal root ganglion neurons from new born ratsZhang Yuyao1, Liang Chen1, HU Xueyu(corresponding author)21 Fourth Military Medical University, Xi’an, Shanxi, 710032, China2 Department of orthopaedics, Xijing hospital,Fourth Military Medical University, Xi’an, Shanxi, 710032, China【Abstract】Objective To establish an simple, efficient, reliable method for the purification culture system of dorsal root ganglion neurons derived from new born rats. Methods Dorsal root ganglions harvested from new born SD rats were digested with the mixture of trypsin and collegonease Ⅳ, then turned into single cell suspension and plated in neuralbasal media. The purified rate was evaluated according to cell count and β-tubulinⅢ immunocytochemistry stain. Results Cultured dorsal root ganglion cells could survive healthily. The purification rate of neurons was（92±6）%. Conclusion The method, which is used for culture and purification of DRGn, is a simple, efficient and reliable way. Using it could obtain highly purify neurons.【Key words】Dorsal root ganglion; Animal experimentation;Cell Culture;Purification背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）主要由感觉神经元组成，参与脊髓反射与感觉功能的调节，DRG因其细胞种类、生物学特性单一，越来越受到人们的重视。
中药穴位贴敷的现代研究进展
中药穴位贴敷的现代研究进展摘要：中医学在我国历史悠久，是人类智慧的结晶，中医外治法最早期起源于人类在生产活动中利用草茎、树枝直接作用于体表进行贴敷或者熏蒸，以对抗各类疾病或者祛虫。
穴位贴敷法是中医外治法中非常重要的一种治疗手法，即在穴位贴敷药物，通过穴位刺激以达到阴阳平衡与疏通经络的目的，在胃肠道疾病方面取得了一定的成就。
本文就针对我国在中药穴位贴敷方面的相关研究进展进行简要分析。
关键词：中药；穴位；贴敷；研究1穴位对机体的调节中医学认为穴位是人体脏腑气血汇聚的位置，遍布于人体全身各处，以五脏为核心，加之形体、六腑共同构成一个有机整体，人体各种机体活动的完成都需要气、精、血的配合与协调[1]。
疾病的产生通常是因为人体中滞留了一定的致病因子，这些因子对五脏六腑功能造成了一定的损害，导致人体气血不畅、经络涩滞，穴位敏化。
穴位贴敷法其实就是通过体表穴位刺激，平衡阴阳、调理气血、调和脏腑、提高机体免疫力，从而达到缓解症状、治疗疾病的效果。
穴位贴敷法在治疗呼吸系统相关疾病方面取得了一定的成效，比如针对咳嗽病症的治疗，中医认为咳嗽是因为肺气亏虚而引发，当机体遭遇冷风、寒气侵袭时，肺与外界寒气相通，从而引发咳嗽。
治疗过程可以在定喘穴、天突穴和肺俞穴进行药物贴敷，定喘穴贴敷具有止咳平喘的功效；天突穴为阴维脉和任脉交会穴，也可以说是外界与肺之间的连接通道，中药贴敷该穴位具有排出浊气、引清气入肺、降痰宣肺、宽胸理气的功效；肺俞穴属足太阳膀胱经的背俞穴，汇集了五脏六腑之气，贴敷该虚伪具有补肺气的功效；定喘为背部经外奇穴，对肺脏而言具有相对的特异性，具有止咳平喘的功能，以上穴位皆可补肺利气达到治疗咳嗽的目的。
2药物对机体的调节在机体穴位处贴敷中药药物，可以在穴位部位形成一个局部温热的密闭环境，由于热量扩散速度慢，致使局部温度快速升高，代谢加快，因此而产生的汗水也得不到及时有效的蒸发，使局部皮肤水化，有助于药物通过皮肤快速吸收。
穴位刺激引起内脏的神经原性炎症反应
穴位刺激引起内脏的神经原性炎症反应[摘要] 目的:以神经原性炎症反应作为经络活动的指标,观察在背根反射和轴突反射实验条件下,穴位刺激对内脏组织的效应。
结果:电刺激“足三里”穴经背根反射和长轴突反射可引起胃肠道等消化系统内脏呈现特征性分布的神经原性炎症反应,而其他内脏组织不出现类似反应。
如果实验前6天预先给穴位注射辣椒素(66mmol/L,50μl),则电刺激穴位后相关内脏组织出现的Evans蓝渗出被阻断。
结论:穴位刺激引起内脏组织的神经原性炎症反应是由辣椒素敏感的细传入纤维通过轴突反射和背根反射介导的,它可作为研究经脉—脏腑相关联系的一种新途径。
[主题词] 脏腑体表相关;神经元,传入;炎症;反射经脉内属于脏腑,外络于肢节,沟通人体的表里内外,经脉—脏腑相关是经络学说的一个核心内容。
大多数学者认为经脉—脏腑相关的形态结构基础是躯体和内脏的神经节段性支配[1],但这种神经联系究竟通过什么途径达到经脉对脏腑的调节作用,却很少有说服力的报道。
大量研究表明,各种伤害性刺激可使感觉神经末梢向外周释放P物质等肽类递质,引起神经原性炎症反应,表现为局部血管扩张、血浆蛋白外渗、白细胞聚集,它可作为研究初级传入纤维逆向传出活动的指标[2]。
而初级传入神经末梢是躯体和内脏器官的感受器。
穴位散在于经络,是躯体的肌肉和皮肤内某些感受器相对集中的部位。
刺激穴位可引起循经的红线和皮丘带,实际就是激活了初级传入神经纤维的逆向传出功能,呈现了循经的神经原性炎症反应,故这种神经原性炎症反应可作为经络活动的指标。
以往的研究发现,刺激“承山”穴可引起循足太阳膀胱经走行的皮肤和相关泌尿、生殖系统内脏的神经原性炎症反应,充分证明这一指标的可行性[3,4]。
本研究旨在通过观察电刺激“足三里”穴引起的内脏神经原性炎症反应分布,进一步分析经脉—脏腑相关联系的神经机制。
1 材料和方法雄性SD大鼠,体重180～250g,由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
基于“肾主骨生髓通于脑”理论探析膝骨关节炎疼痛的神经调控
基于“肾主骨生髓通于脑”理论探析膝骨关节炎疼痛的神经调控作者：茆敏朱在师易周萍钟佳洁李西海王丽丽来源：《风湿病与关节炎》2024年第01期【摘要】膝骨关节炎是一种以关节软骨、软骨下骨、滑膜病变为表现的慢性、退行性关节疾病，疼痛是其首发症状及主要就诊原因。
肾气不足，导致骨、髓、脑三者功能紊乱，可引发膝骨关节炎局部病变及中枢神经环路的病变。
肝肾亏虚、筋骨失和，骨髓化生乏源、骨失所养，无力生髓养脑、神经环路功能紊乱，可引发疼痛。
因此，文章在“肾主骨生髓通于脑”理论指导下，以肾-骨-脑轴为切入点，从膝骨关节炎疼痛的神经调控入手，探析膝骨关节炎疼痛的神经调控机制，旨在丰富“肾主骨生髓通于脑”理论的科学内涵，为膝骨关节炎疼痛的中西医结合临床治疗提供新策略。
【关键词】膝骨关节炎；肾主骨生髓通于脑；疼痛；软骨；软骨下骨；滑膜；中枢神经系统膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节软骨退变、软骨下骨重建失衡、滑膜炎症为病理表现的慢性关节疾病［1］，是引起全球慢性疼痛的第一因素［2］。
疼痛是患者首发和就医的症状，严重影响老年人健康和生活质量［3］，临床尚无安全高效的镇痛方法。
中医学认为，KOA属“骨痹”“骨痿”范畴，脑、肾同根同源，可以从脑论治骨病，现代医家通过对其机制的研究，发现从脑论治骨痹、骨痿切实可行［4-5］。
补肾中药复方治疗骨痹、骨痿历史悠久，效果可靠［6-8］。
故本文以“肾主骨生髓通于脑”理论为指导，探析骨关节疼痛的神经调控，为临床KOA镇痛治疗提供新思路。
1 “肾主骨生髓通于脑”理论的渊源“肾主骨生髓”理论在《黄帝内经》已有较完整的阐述，提出：“肾生骨髓。
”“髓者，骨之充也。
”“肾者，……精之处也，……其充在骨。
”“诸髓者，皆属于脑。
”“脑为髓之海。
”后世医家丰富了“肾主骨生髓通于脑”的具体内涵，“夫骨者，肾之余，髓者，……则髓满而骨强”“肾主智，肾虚则智不足”，提示肾精为髓化生之源，肾精足则脑髓充，脑髓充则骨骼坚、关节灵。
辣椒素及其受体 - 北大医学部神科所
（ 二） 67" 在背根神经节的细胞学定位 8 67" 广 泛 分 布 于 背 根 神 经 节（ .-/)+’ /--3 @+,@’(-, ， I7K） 、 三叉神经节和迷走神经节中的中等和小型 神经元上， 而正是这些神经元介导了伤害性信息的
［ ;］ 。背根神经节神经元从体积上可粗略分为 传入
大 （ !% <L "A） 、 中 （ <L M ! >$ "A ） 和小 （ # & >$ 三个细胞群。使用电生理方法发现， 大部分小 "A） 直径神经元与细的有髓鞘的 F$ 纤维或无髓鞘的 ! 纤维相连， 因而认为其与痛觉传递关系密切。这些 小直径神经元可通过免疫组织化学的方法分为肽能 和非肽能两个亚群， 前者含神经肽类物质， 如D物 质 （ )&4)3+,10 D，ND ） 和降钙素基因相关肽 （ 1+’1(3-O ,(, @0,0 /0’+30. 2023(.0，!K7D ） ， 表达 3/GF， 它是神 经生长因子 （ ,0/*0 @/-P3: B+13-/，JKQ ） 的高亲和力 受体， 构成痛觉传递的肽能通路； 后者的 3/GF 在出 生后三周消失， 一般不含有神经肽， 此群神经元可与 一种植物凝集素 RS9（ ()-’013(, S9 ） 特异性结合。这 两种神经元末梢位于脊髓的不同部位， 3/GF 阳性神 经元的末梢主要终止于脊髓背角的浅层 （ % 层和 & 层外侧） ； RS9 阳性神经元的末梢则终止于 & 层内侧 中有高水平蛋白激酶 !’ （ 2/-30(, G(,+)0 !’，DT!’ ） 表达的一条狭长地带。利用膜片钳技术可在 RS9 阴 性神经元上记录到大量的伤害性热刺激诱发的离子 电 流， 提示此群神经元是伤害性热刺激的感受
背根神经节表达的N-甲基-D-天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用
㊀收稿日期:２０２１－１２－０６基金项目:国家自然科学基金(８１９７１１５２)ꎻ辽宁省自然科学基金指导计划项目(２０１９－ＺＤ－０７４２)作者简介:李金时(１９９７－)ꎬ女ꎬ辽宁本溪人ꎬ硕士研究生ꎬ研究方向:神经病理性疼痛.㊀∗通讯作者:方波ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｄｒｕｎｋ０６３０＠１２６.ｃｏｍ.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第４９卷㊀第２期㊀２０２２年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.４９㊀Ｎｏ.２㊀２０２２背根神经节表达的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用李金时ꎬ范易听ꎬ方㊀波∗(中国医科大学附属第一医院ꎬ辽宁沈阳１１０００２)摘㊀要:神经病理性疼痛(ＮｅｕｒｏｐａｔｈｉｃＰａｉｎꎬＮＰ)是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病直接造成的疼痛ꎬ如多发性神经病㊁带状疱疹后神经痛㊁三叉神经痛和卒中后疼痛.目前ꎬＮＰ的发病机制尚不明确ꎬ越来越多的学者认为中枢敏感化是慢性疼痛发生和维持所必需的.而背根神经节(ＤｏｒｓａｌＲｏｏｔＧａｎｇｌｉｏｎꎬＤＲＧ)和脊髓背角突触的兴奋性及可塑性改变是中枢敏感化的关键.研究表明ꎬ中枢神经系统(ＣｅｎｔｒａｌＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)中Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔｉｃＡｃｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒꎬＮＭＤＡＲ)激活是中枢敏化所必需的ꎬ这一现象包括动物模型中ＮＰ样体征的各种病理生理机制.脊髓中的ＮＭＤＡＲ被谷氨酸或Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔｉｃＡｃｉｄꎬＮＭＤＡ)激活产生伤害感受或行为痛觉过敏ꎬ而其作用可被ＮＭＤＡＲ拮抗剂阻断.本文将综述ＤＲＧ中的ＮＭＤＡＲ在ＮＰ中的研究进展ꎬ供从事相关领域研究的学者参考.关键词:神经病理性疼痛ꎻ背根神经节ꎻＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体中图分类号:Ｒ４４１.１㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００－５８４６(２０２２)０２－０１７２－１１ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＤｏｒｓａｌＲｏｏｔＧａｎｇｌｉｏｎＮ￣Ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ＡｓｐａｒｔｉｃＡｃｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＮｅｕｒｏｐａｔｈｉｃＰａｉｎＬＩＪｉｎ￣ｓｈｉꎬＦＡＮＹｉ￣ｔｉｎｇꎬＦＡＮＧＢｏ∗(ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１０００２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ(ＮＰ)ｉｓｃａｕｓｅｄｄｉｒｅｃｔｌｙｂｙｉｎｊｕｒｙｏｒｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬｓｕｃｈａｓｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙꎬｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａꎬｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｎｅｕｒａｌｇｉａａｎｄｐｏｓｔ￣ｓｔｒｏｋｅｐａｉｎ.ＡｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＮＰｉｓｓｔｉｌｌｕｎｃｌｅａｒꎬａｎｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｓｃｈｏｌａｒｓｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔｃｅｎｔｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ.Ｔｈｅｎｅｕｒｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎ(ＤＲＧ)ａｎｄｔｈｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｓｙｎａｐｓｅｓｉｎｔｈｅｄｏｒｓａｌｈｏｒｎｏｆｔｈｅｓｐｉｎａｌｃｏｒｄａｒｅｋｅｙｔｏｃｅｎｔｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ.ＰｒｅｖｉｏｕｓｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒ(Ｎ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔｉｃＡｃｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒꎬＮＭＤＡＲ)ｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ(ＣＮＳ)ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｃｅｎｔｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎꎬａｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｔｈａｔｉｎｃｌｕｄｅｓｖａｒｉｏｕｓｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ㊀㊀ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＮＰ￣ｌｉｋｅｓｉｇｎｓｉｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓ.ＮＭＤＡＲｉｎｔｈｅｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｇｌｕｔａｍａｔｅｏｒＮＭＤＡｔｏｐｒｏｄｕｃｅｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｏｒｂｅｈａｖｉｏｒａｌｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａꎬｗｈｏｓｅｅｆｆｅｃｔｓａｒｅｂｌｏｃｋｅｄｂｙＮＭＤＡＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＭＤＡＲｉｎＤＲＧｉｎｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎꎻｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎꎻＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔｉｃＡｃｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒ０㊀引言背根神经节(ＤｏｒｓａｌＲｏｏｔＧａｎｇｌｉｏｎꎬＤＲＧ)是各椎间孔内侧面附近脊髓背根的膨胀结节ꎬ由向心感觉纤维细胞构成ꎬ负责接收来自身体感受器的全部神经冲动ꎬ包括一般躯体感觉和内脏感觉ꎻＤＲＧ内含躯体初级感觉神经元(ＰｒｉｍａｒｙＳｅｎｓｏｒｙＮｅｕｒｏｎꎬＰＳＮ)胞体ꎬ这一细胞群由浅染的大细胞(Ａα和Ａβ神经元ꎬ传递非伤害性信息主要是触觉㊁振动和本体感觉)和深染的小细胞(Ａδ和Ｃ神经元ꎬ负责伤害性感受的传递)组成ꎬ占比约１５％[１－３].因此从解剖学和功能意义角度出发ꎬＤＲＧ位于外周和中枢神经系统(ＣｅｎｔｒａｌＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)的交界处[４－５].在外周神经损伤的情况下ꎬ伤害性感受器对于正常的非伤害性刺激的阈值降低ꎬ进而诱发痛觉过敏[４].经过多年的研究ꎬ科研人员发现ＤＲＧ的可塑性和形态的变化似乎是慢性疼痛的标志ꎬ可成为治疗干预的新靶点[５](见表１).Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔｉｃＡｃｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒꎬＮＭＤＡＲ)因其具有兴奋性突触传递的功能和可塑性改变的特性ꎬ例如从记忆形成到慢性疼痛的各种神经活动过程中该受体都起到了关键作用ꎬ以至受到不同领域专家学者的特别关注[６].研究表明ꎬ神经病理性疼痛(ＮｅｕｒｏｐａｔｈｉｃＰａｉｎꎬＮＰ)可能是由于伤害性通路的长期可塑性改变所致ꎬ如外周伤害性纤维中的ＮＭＤＡＲ可能通过介导外周敏化参与ＮＰ的发生[７－８].同时ꎬ在ＣＮＳ众多区域的突触可塑性调节的过程中ꎬＮＭＤＡＲ的激活是普遍存在的.除此之外ꎬＮＭＤＡＲ在初级传入神经元的中枢和外周终末端均有表达[９].因此ꎬＤＲＧ中的ＮＭＤＡＲ的可塑性改变对于ＮＰ有着重要的意义.本文对ＮＭＤＡＲ的构成㊁分布㊁激活㊁调控及修饰的研究进展进行了综述ꎬ对于在ＤＲＧ中表达ＮＭＤＡＲ的神经可塑性调节机制研究具有一定的参考意义.表１㊀ＤＲＧ神经元的主要慢性疼痛机制[５]机制描述外周敏化外周敏化表现为感觉神经纤维外周末端及其胞体的激动阈值降低和(或)反应性增强.这是对组织损伤部位释放的炎症介质的反应异常神经元电活动在组织和神经损伤后ꎬ离子流通过跨膜通道自发或异常地传播基因调控在组织和神经损伤后ꎬＤＲＧ神经元发生了剧烈的转录变化ꎬ导致慢性疼痛的发生和维持突触前调制神经损伤后伤害性感受器释放的神经递质增加ꎬ通过突触前调节促进突触可塑性感觉通道转换感觉神经元在受伤后获得新的模式.例如ꎬ机械感受器在神经损伤后开始传递伤害性信息(即机械性超敏)１㊀ＤＲＧ中表达的ＮＭＤＡＲ谷氨酸和γ－氨基丁酸(γ￣ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃＡｃｉｄꎬＧＡＢＡ)是成年哺乳动物的２种主要的神经递质ꎬ分别发挥兴奋性和抑制性作用.上述神经递质通过２种不同类型的受体发挥作用:离子型受体和代谢型受体ꎬ离子型受体是参与快速突触传递的配体门控离子通道ꎬ代谢型受体属于Ｇ蛋白偶联受体３７１㊀第２期㊀李金时ꎬ等:背根神经节表达的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用㊀㊀(ＧＰｒｏｔｅｉｎ－ＣｏｕｐｌｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＧＰＣＲｓ)超家族ꎬ负责谷氨酸和ＧＡＢＡ的神经调节作用.这些受体存在于痛觉神经轴的不同水平ꎬ进而调节伤害性信息传递和疼痛产生[１０].ＣＮＳ中的神经元胞膜上存在２种类型的ＧＡＢＡ受体ꎬ分别为ＧＡＢＡＡ受体及ＧＡＢＡＢ受体[１１].ＧＡＢＡ是其中主要的抑制性递质ꎬ随着ＧＡＢＡＡ受体的激活ꎬ导致细胞膜超级化以阻止信号传递[１２].ＣＮＳ中ꎬＤＲＧ神经元胞膜上还存在着多种兴奋性受体ꎬ谷氨酸受体(ＧｌｕｔａｍａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒꎬＧｌｕＲ).离子型谷氨酸受体(ＩｏｎｉｃＧｌｕｔａｍａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓꎬｉＧｌｕＲｓ)根据其对激动剂的亲和性㊁自身的药理学和结构特性分为３种:ＮＭＤＡＲ㊁海人藻酸受体和α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异恶唑受体ꎬ它们与离子通道耦联ꎬ介导快速信号传递[１２].代谢型谷氨酸受体(ＭｅｔａｂｏｌｉｃＧｌｕｔａｍａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓꎬｍＧｌｕＲｓ)仅有一种ꎬ它与膜内Ｇ蛋白耦联ꎬ产生较为缓慢的生理反应.体内主要的兴奋性神经递质Ｌ－谷氨酸通过激活传入神经纤维外周和中央终末的２种受体来调节ＰＳＮ的敏感性[１３].上述的ｉＧｌｕＲｓ被激活后ꎬ带正电的离子流入突触后膜ꎬ使神经元轻度去极化.而与ｉＧｌｕＲｓ激活机制有所不同的是ꎬｍＧｌｕＲｓ亚型与Ｇｑ/１１(一种Ｇ蛋白亚型)耦联ꎬ并且广泛地表达于ＤＲＧ神经元胞体和周围组织中的无髓传入纤维.当全身应用ｍＧｌｕ１/５Ｒ的激动剂时ꎬ增加了对于伤害性热的敏感性ꎬ导致热痛觉过敏发生ꎻ相反ꎬ应用选择性的拮抗剂时则减轻了炎性疼痛[１４].因此ꎬ有理由认为ＧｌｕＲ是预防和治疗ＮＰ的潜在靶点.其中ꎬＮＭＤＡＲ是ｉＧｌｕＲｓ中的一种ꎬ与上述其他ＧｌｕＲ相比ꎬ具有独特性质.首先ꎬＮＭＤＡＲ通道具有独特的门控方式ꎬ既受配体门控ꎬ又受电压门控ꎬ在ＣＮＳ中必须同时被谷氨酸和甘氨酸(或丝氨酸)结合ꎬ并且在合适的电压下ꎬ通道才会开放.其次ꎬ该受体耦连多种离子通道ꎬ如具有电压依赖的Ｍｇ２＋通道ꎻＮＭＤＡＲ激动时ꎬ不仅对单价离子通透ꎬ还对Ｃａ２＋有高通透性ꎬ可触发各种细胞内信号级联的激活ꎬ是多种形式突触可塑性调节的基础[１５].此外ꎬＮＭＤＡＲ也参与许多复杂的生理和病理机制ꎬ如诱导长时程增强作用(与学习和记忆机制相关)ꎬ控制发育过程中大脑神经元回路的结构和突触的可塑性㊁神经退行性病变㊁缺血缺氧导致的兴奋性毒性作用以及癫痫等疾病的发生发展[１６].２㊀ＮＭＤＡＲ的组成活化机制２.１㊀ＮＭＤＡＲ亚基组成及其在ＤＲＧ中的分布ＮＭＤＡＲ是异四聚体组成的具有功能性的离子通道ꎬ它们共同形成一个中心离子通道孔ꎬ其形状特征与倒置的钾通道极为相似.ＮＭＤＡＲ具有７种不同的亚单位ꎬ包括ＧｌｕＮ１/ＮＲ１㊁ＧｌｕＮ２/ＮＲ２(Ａ－Ｄ)和ＧｌｕＮ３/ＮＲ３(Ａ㊁Ｂ)[１６－１８].现今ꎬＮＭＤＡＲ的亚基构成已经被确定为２个ＧｌｕＮ１和２个相同或相异的ＧｌｕＮ２(Ａ－Ｄ)ꎬ偶尔也会包含与甘氨酸结合的可抑制受体兴奋功能的ＧｌｕＮ３(Ａ㊁Ｂ)亚基[１９－２１].如前文所述ꎬＮＭＤＡＲ必须同时被谷氨酸和甘氨酸(或丝氨酸)结合ꎬ并且在合适的电压下ꎬ才能激活ꎻ谷氨酸的结合位点在ＧｌｕＮ２上ꎬ而甘氨酸的结合位点在ＧｌｕＮ１上ꎬ从这个角度推测ＧｌｕＮ１及ＧｌｕＮ２是该功能性四聚体十分重要的亚单位[２２].ＣＮＳ中ꎬ普遍存在着ＮＭＤＡＲꎬ通过介导外周和中枢敏化参与慢性疼痛反应.而ＤＲＧ作为外周和中枢神经的交界神经节同样也表达该受体.Ｍａｒｖｉｚóｎ等[１７]验证了大鼠ＤＲＧ中所表达的ＮＭＤＡＲ包含ＮＲ１㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ亚基ꎬ但并不表达ＮＲ２Ａ.ＤＲＧ中表达至少２种不同亚基组成的ＮＭＤＡＲꎬ且具有不同的细胞定位:９０％的ＤＲＧ神经元(其中包括大多数Ａ神经元)表达ＮＲ１和４７１㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀ＮＲ２ꎻＮＲ２Ｂ则普遍表达于Ａ和Ｃ神经元中ꎬ而ＮＲ２Ｄ则只表达于Ｃ神经元中.２.１.１㊀ＧｌｕＮ１ＧｌｕＮ１亚基与甘氨酸和ｄ－丝氨酸结合ꎬ是功能性ＮＭＤＡＲ的必须亚基ꎬ在中枢神经元中普遍表达.外显子５编码ＧｌｕＮ１细胞外氨基末端结构域(Ａｍｉｎｏ－ＴｅｒｍｉｎａｌＤｏｍａｉｎꎬＡＴＤ)中２１个高电荷态氨基酸的Ｎ１盒ꎬ外显子２１和２２编码细胞内Ｃ末端结构域(Ｃ－ＴｅｒｍｉｎａｌＤｏｍａｉｎꎬＣＴＤ)中的Ｃ１和Ｃ２盒.ｍＲＮＡ转录的选择性剪接是调节蛋白功能的一种常见途径ꎬＧｌｕＮ１亚基的可变剪接就发生于上述的ＡＴＤ和ＣＴＤ部位.ＮＭＤＡＲ的标志性功能之一是含有ＡＴＤ中外显子５编码的２１个氨基酸残基的ＧｌｕＮ１亚基的剪接变体ꎬ其对质子的敏感性显著降低且失活速度更快[２３].外显子２１和２２发生的选择性剪接对ＮＭＤＡＲ的功能和药理学特性没有明显影响ꎬ但可以改变其与细胞内蛋白的相互作用ꎬ从而影响ＮＭＤＡＲ的亚细胞分布[２４－２５].与没有Ｎ１盒的ＧｌｕＮ１亚单位(例如ＧｌｕＮ１－１ａ)相比ꎬ由外显子５编码的包含Ｎ１盒的ＧｌｕＮ１亚单位(例如ＧｌｕＮ１－１ｂ)可以减轻ＧｌｕＮ２Ｂ选择性拮抗剂(依芬地尔)对ＮＭＤＡＲ功能的抑制ꎬ并降低了细胞外Ｚｎ２＋等离子的抑制敏感性作用ꎬ并几乎消除细胞外胺的增强作用[２６－２７].Ｎ１盒的存在加速了谷氨酸激活的ＮＭＤＡＲ反应的失活ꎬ并缩短了兴奋性突触后电流的时程[２８－２９].与此同时ꎬＲｅｇａｎ等[３０]也报道了ＧｌｕＮ１中外显子５基序的存在改变了异四聚体ＧｌｕＮ１－ＧｌｕＮ２的局部结构ꎬ并与ＧｌｕＮ１和ＧｌｕＮ２亚单位的配体结合域(ＬｉｇａｎｄＢｉｎｄｉｎｇＤｏｍａｉｎꎬＬＢＤｓ)建立域间接触.这些独特的相互作用可能会影响ＡＴＤ/ＬＢＤ和ＬＢＤ/ＬＢＤ接口的稳定性ꎬ对离子敏感性和失活的控制至关重要ꎬ同时也反映了ＡＴＤ与由外显子５编码的残基创建的ＧｌｕＮ１和ＧｌｕＮ２激动剂结合域(ＡｇｏｎｉｓｔＢｉｎｄｉｎｇＤｏｍａｉｎꎬＡＢＤ)之间的相互作用关系.已知ＧｌｕＮ１亚型具有不同的区域和发育表达模式[４]ꎬ对于单细胞的研究表明ꎬ编码ＧｌｕＮ１剪接变异体的ｍＲＮＡ带Ｎ１盒和不带Ｎ１盒可以在神经细胞中共存[３１].由此推测神经元ＮＭＤＡＲ可能包含２种不同的ＧｌｕＮ１亚型ꎬ但目前Ｎ１亚型并未在体内得到证实.Ｙｉ等[３２]研究发现ꎬ在ＨＥＫ２９３细胞表面可以形成２种不同ＧｌｕＮ１亚型的ＮＭＤＡＲ的组装(１ｂ/１ｂ/２及１ａ/１ａ/２)ꎬ同时神经元可以通过改变表达ＧｌｕＮ１－１ａ和ＧｌｕＮ１－１ｂ亚型的比例调整ＮＭＤＡＲ的激活和失活ꎬ含有１ａ/１ａ/２的受体要比含有１ｂ/１ｂ/２的受体具有更强的激动剂效力ꎬ并且其失活更慢.然而ꎬ仅含有一种ＧｌｕＮ１－１ａ和一种ＧｌｕＮ１－１ｂ亚型(１ａ/１ｂ/２)的ＮＭＤＡＲ活性情况尚且不明确.２.１.２㊀ＧｌｕＮ２(Ａ－Ｄ)ＧｌｕＮ２作为ＮＭＤＡＲ重要的亚基之一存在于整个ＣＮＳꎬ而且它们在发育的时间和空间上都是以细胞和突触特异性的方式差异表达.ＧｌｕＮ２亚基还使ＮＭＤＡＲ对胞外Ｚｎ２＋㊁精胺和其他药理激动剂㊁拮抗剂及变构调节剂具有不同的敏感性[３３－３４].例如ꎬ与ＧｌｕＮ１/２Ｃ和ＧｌｕＮ１/２Ｄ受体相比ꎬ双异构体ＧｌｕＮ１/２Ａ和ＧｌｕＮ１/２Ｂ受体具有更高的单通道电导㊁Ｃａ２＋通透性及Ｍｇ２＋敏感性.此外ꎬＧｌｕＮ１/２Ｄ受体对谷氨酸的亲和力最强ꎻ当激动剂与受体完全结合的时候ꎬ通道开放概率以ＧｌｕＮ１/２Ａ受体最高ꎬ其次是ＧｌｕＮ１/２Ｃ和ＧｌｕＮ１/２Ｄ受体.近年来ꎬ报道称三异构体ＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２Ａ/ＧｌｕＮ２Ｂ受体ꎬ可能是成人前脑中最丰富的ＮＭＤＡＲꎬ显示出中等水平的激动剂敏感性㊁通道开放概率和去激活动力学ꎬ以及对异丙苯地尔(ＧｌｕＮ２Ｂ特异性阻滞剂)㊁Ｚｎ２＋和质子的敏感性[３５－３６].由此ꎬＧｌｕＮ２亚型的组成不同ꎬＮＭＤＡＲ倾向于不同的功能ꎬ进而与核内产生不同的级联反应ꎬ又反过来导致含有不同种类亚基的ＮＭＤＡＲ存在于不同功能的细胞中.ＮＭＤＡＲ突触的数量和亚基组成受到生物合成㊁树突运输㊁胞吐㊁侧向扩散㊁内吞㊁循环和降解之５７１㊀第２期㊀李金时ꎬ等:背根神经节表达的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用㊀㊀间的微妙平衡的严格控制[１５].例如ꎬ与ＮＭＤＡＲ转运相关的机制也涉及上述ＣＴＤ端ꎬ受体通过ＣＴＤ与细胞内转运㊁支架和信号分子建立蛋白质互作[３７].ＧｌｕＮ２亚基的ＣＴＤ经历了各种翻译后修饰ꎬ其作用是调节突触位点的受体运输和ＮＭＤＡＲ的稳定[３８].因此ꎬ在哺乳动物ＣＮＳ的神经元中ꎬ不同ＧｌｕＮ２亚基之间的ＣＴＤ多样性对于含ＧｌｕＮ２的ＮＭＤＡＲ的特异性转运至关重要.２.１.３㊀ＧｌｕＮ３(Ａ－Ｂ)ＧｌｕＮ３Ａ是ＮＭＤＡＲ亚单位家族的非常规成员ꎬ与仅由ＧｌｕＮ１和ＧｌｕＮ２亚单位组成的ＮＭＤＡＲ相比ꎬ它赋予了ＮＭＤＡＲ通道低钙渗透性和降低镁敏感性.由于这些特性ꎬＧｌｕＮ３Ａ亚基作为一个分子制动器ꎬ限制了兴奋性突触的可塑性和成熟度ꎬ这表明去除ＧｌｕＮ３Ａ是神经元电路发展的一个关键步骤[３９].含有ＧｌｕＮ３的ＮＭＤＡＲ要比经典的ＮＭＤＡＲ更为罕见ꎬ后者仅由ＧｌｕＮ１和ＧｌｕＮ２亚基组成ꎬ具有非常规的生物物理㊁转运和信号传递特性.ＧｌｕＮ３Ａ在出生后发育的特定时期广泛表达ꎬ在新皮质㊁海马区㊁嗅球㊁小脑以及杏仁核㊁丘脑㊁下丘脑均有高水平表达ꎬ如ＧｌｕＮ３Ａ的表达在妊娠期很低ꎬ出生后不久激增ꎬ并在青春期逐渐减弱.ＣＮＳ疾病的基础科学研究表明ꎬ未能正确下调ＧｌｕＮ３Ａ或在超过生理时间窗的情况下重新激活ＧｌｕＮ３Ａ表达会导致突触功能障碍并损害认知和运动能力ꎬ是成瘾㊁神经退行性疾病和其他大脑疾病不适应性突触重排的基础[４０].２.２㊀ＮＭＤＡＲ的激活由ＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２亚基组成的ＮＭＤＡＲ的激活需要２个分子的辅佐剂甘氨酸和２个分子的激动剂谷氨酸[４１－４３].最近ꎬＤ－丝氨酸被描述为突触处的主要ＮＭＤＡＲ的协同激动剂ꎬ而甘氨酸是突触外ＮＭＤＡＲ协同激动剂[４４].大多数突触后膜的[６]ＮＭＤＡＲ在静止状态下会被Ｍｇ２＋阻断ꎬ因此需要神经元去极化并与谷氨酸结合才使功能活跃ꎬＣａ２＋通道被进一步激活ꎬ大量的钙离子进入细胞后ꎬ继而发生一系列的生化反应.以Ｇ蛋白为中介ꎬ活化磷酯酶Ｃ(ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣꎬＰＬＣ[７])ꎬ催化磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌醇(Ｉｎｏｓｉｔｏｌ１ꎬ４ꎬ５－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＩＰ３)和甘油二酯(ＤｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌꎬＤＡＧ)ꎻ以ＩＰ３和ＤＡＧ作为第二信使ꎬ引起细胞内激发效应ꎬＩＰ３刺激内质网释放出Ｃａ２＋ꎬＤＡＧ在Ｃａ２＋的存在下ꎬ激活蛋白激酶Ｃ(ＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＣꎬＰＫＣ)ꎬ不仅提高突触后膜对递质的敏感性ꎬＰＫＣ还可以通过磷酸化蛋白质的方式ꎬ修饰核转录因子ꎬ进而引起核内相关靶蛋白基因的启动和转录[４５]ꎬ如图１所示.图１㊀ＮＭＤＡＲ激活后通道开放伴随Ｃａ２＋内流(示意图)６７１㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀２.３㊀ＮＭＤＡＲ的修饰ＮＭＤＡＲ的激活方式并不唯一ꎬ除了与胞外配体谷氨酸及协同激活剂甘氨酸结合产生激活效应以外ꎬ对于其胞内部分的修饰也同样可以产生激活效应ꎬ而当ＮＭＤＡＲ激活后会进一步导致病理性疼痛的发生.上文提到ꎬ功能性的ＮＭＤＡＲ通道是由２个ＧｌｕＮ１加上２个ＧｌｕＮ２或ＧｌｕＮ３亚基组装而成.所有亚基具有相似的膜拓扑结构ꎬ具有３个跨膜结构域(ＴｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅＤｏｍａｉｎꎬＴＭＤ)㊁环区以及细胞外Ｎ末端和细胞内Ｃ末端.Ｎ末端与激动剂㊁拮抗剂和调节剂(如锌㊁质子和多胺)结合ꎬ最终可以控制离子通道的开放或调节离子通道功能及脱敏行为[４６].Ｃ末端的尾部调节受体与多种胞浆蛋白的相互作用.同时ꎬ这些蛋白之间的相互作用决定了ＮＭＤＡＲ在细胞内的精准运输和定位[４７].更重要的是ꎬＮＭＤＡＲ亚基的Ｃ末端是翻译后修饰的底物ꎬ如磷酸化㊁泛素化或棕榈酰化[４８].在ＮＭＤＡＲ的亚基中ꎬＧｌｕＮ２Ｂ具有很长的Ｃ末端ꎬ并且在该亚基中发现许多丝氨酸㊁苏氨酸或酪氨酸的磷酸化位点[４９].而磷酸化位点不同ꎬ其产生的效应并不相同.当Ｓ１４８０位点被酪蛋白激酶Ⅱ(ＣａｓｅｉｎＫｉｎａｓｅⅡꎬＣＫ２)磷酸化时ꎬ会介导ＧｌｕＮ２Ｂ的内吞效应ꎬ同时增加ＧｌｕＮ２Ａ的表达ꎬ最终导致ＮＭＤＡＲ亚基的组成发生变化[８ꎬ５０－５１].近２０年ꎬ随着科研技术的不断提高ꎬ人们逐渐揭示各个磷酸化位点所对应的激酶ꎬ以及不同位点磷酸化后所产生不同的效应.综上ꎬＧｌｕＮ２Ｂ的磷酸化可能影响ＮＭＤＡＲ的转运ꎬ控制细胞膜上ＮＭＤＡＲ的数量和功能.当ＮＭＤＡＲ膜上的转运数量增多ꎬ或其功能增强ꎬ则会导致痛觉过敏的发生.泛素是一种由７６个氨基酸组成的蛋白质ꎬ可在ＡＴＰ依赖的酶反应中以共价方式连接在底物上使其泛素化[９].泛素化需要泛素活化酶(Ｅ１)㊁泛素结合酶(Ｅ２)和泛素连接酶(Ｅ３)的共同作用.泛素化在所有细胞中都受到严格调控ꎬ具有显著的时空精确度[５２].研究表明ꎬ在培养的皮层神经元中ꎬ突触表达ＮＭＤＡＲ的数量和亚单位组成不仅受刺激依赖的基因表达和蛋白质合成的调节ꎬ还受泛素－蛋白酶体系活性依赖的蛋白质降解的调节[５３－５４].棕榈酰化是蛋白质的另一种翻译后修饰ꎬ在调节蛋白质靶向膜和突触的过程中发挥重要作用[５５].近来研究表明ꎬＧｌｕＮ２Ａ和ＧｌｕＮ２Ｂ亚单位在其Ｃ末端有２个不同的共识半胱氨酸簇(Ｃｙｓ簇Ⅰ和Ⅱ).第一个半胱氨酸簇(Ｃｙｓ簇Ⅰ)的棕榈酰化控制着表面ＮＭＤＡＲ的稳定表达和组成性内化.第二个半胱氨酸簇(Ｃｙｓ簇Ⅱ)被蛋白质酰基转移酶棕榈酰化ꎬ该簇的去醛化作用调节ＮＭＤＡＲ表面的递送.此外ꎬＧｌｕＮ２亚基的棕榈酰化受神经元活动的动态调节[５６].由此ꎬＮＭＤＡＲ的棕榈酰化增强ꎬ该受体的稳定性和膜转运都会增强ꎬ进一步加剧ＮＰ的发生.３㊀ＮＭＤＡＲ的上游调控机制ＮＭＤＡＲ在神经细胞表面并不是孤立存在的ꎬ其激活途径被上游因子调控的同时ꎬ产生了多重效应.Ｋｕｍａｒ等[４５]报道ꎬ当ＮＭＤＡＲ和钙离子门控通道(Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄＣａｌｃｉｕｍＣｈａｎｎｅｌｓꎬＶＧＣＣｓ)激活时ꎬ导致大量Ｃａ２＋涌入胞内激活钙信号.细胞内的钙信号诱导钙/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ(ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅⅡꎬＣａＭＫⅡ)和ＰＫＣ介导ＧｌｕＮ２Ｂ－Ｓｅｒ１３０３的磷酸化ꎬ进一步激活ＮＭＤＡＲꎬ导致兴奋性增强ꎬ则意味着更多的Ｃａ２＋流入细胞内ꎬ形成正反馈环路导致细胞的钙超载.在细胞内ꎬＳｅｒ４７３位蛋白激酶Ｂ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢꎬＰＫＢ)和Ｓｅｒ１３３位环磷腺苷效应元件结合蛋白７７１㊀第２期㊀李金时ꎬ等:背根神经节表达的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用㊀㊀(ｃＡＭＰ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＲＥＢ)的磷酸化是促进细胞存活的信号ꎻ当ＶＧＣＣ或ＮＭＤＡＲ被激活后ꎬ大量的Ｃａ２＋可以螯合胞内的磷酸基团导致ｐ－ＰＫＢ和ｐ－ＣＲＥＢ均降低ꎬ表明ＮＭＤＡＲ过度激活抑制ＰＫＢ与ＣＲＥＢ对细胞的保护作用并产生兴奋性毒性作用[４５ꎬ５７].当ＮＭＤＡＲ的抑制剂处理后ꎬ由于激活了磷酸酶ꎬ从而引起ＮＭＤＡＲ的去磷酸化过程发生ꎬ同时ｐ－ＰＫＢ和ｐ－ＣＲＥＢ的去磷酸途径关闭.由此ꎬ得出当ＮＭＤＡＲ过分磷酸化会导致神经细胞过度兴奋产生毒性作用ꎬ最终导致细胞死亡[４５].与此同时ꎬＳｏｎｇ等[５８]在２０１９年报道ꎬ瞬时受体电位香草酸亚型１(ＴｒａｎｓｉｅｎｔＲｅｃｅｐｔｏｒＰｏｔｅｎｔｉａｌＶａｎｉｌｌｏｉｄ１ꎬＴＲＰＶ１)受体参与了瑞芬太尼术后痛敏反应.ＴＲＰＶ１通过激活ＤＲＧ神经元上的ＣａＭＫⅡ－ＰＫＣ信号通路ꎬ使ＮＭＤＡＲ磷酸化增强ꎬ从而参与瑞芬太尼诱导的术后痛敏的持续.此项研究证明ꎬＮＭＤＡＲ受体并不是独立发挥作用的ꎬ而是可以与其他的膜受体交互ꎬ联合发挥作用进一步加重ＮＰ.由此ꎬ我们猜想若切断痛觉相关受体间的交互作用ꎬ应该可以成为抑制ＮＰ发生的新靶点.与ＣａＭＫⅡα相同ꎬ死亡相关蛋白激酶(ＤｅａｔｈＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅ１ꎬＤＡＰＫ１)也属于钙调蛋白家族的成员ꎬ结合ＧｌｕＮ２Ｂ亚基ꎬ调节ＮＭＤＡＲ通道电导.伴随着ＤＡＰＫ１－ＮＭＤＡＲ的相互作用增加ꎬＮＭＤＡＲ的ＧｌｕＮ２Ｂ在Ｓｅｒ１３０３位点的磷酸化水平增强ꎬＮＭＤＡＲ活性增强.Ｌｉ等[５９]在其研究中指出ꎬ选择性ＧｌｕＮ２Ｂ拮抗剂㊁用腺相关病毒介导的短发夹状ＲＮＡ或药物抑制剂敲除ＤＡＰＫ１以及ＤＡＰＫ１从ＮＭＤＡＲ的ＧｌｕＮ２Ｂ亚基解偶联后ꎬ可迅速产生抗抑郁药样作用.ＮＭＤＡＲ是ｍｉＲＮＡ的靶标[６０－６１].ＧｌｕＮ２Ａ和ＧｌｕＮ２ＢｍＲＮＡ的３ᶄ－ＵＴＲｓ含有许多预测的ｍｉＲＮＡ结合位点ꎬ其中有几个已经得到了实验验证.Ｃｏｒｂｅｌ等[６２]曾经报道ꎬＧｌｕＮ２Ｂ是ｍｉＲ－５３９的靶标ꎬＧｌｕＮ２Ａ是ｍｉＲ－１９ａ的靶点.此外ꎬ同一研究小组表明ꎬｍｉＲ－５３９和ｍｉＲ－１９ａ在发育过程中与ＧｌｕＮ２Ｂ和ＧｌｕＮ２Ａ的表达成反比ꎬ似乎可以周期性地调节ＮＭＤＡＲ表达.根据近年来的报道ꎬｍｉＲ－２２３可以控制ＧｌｕＮ２Ｂ在兴奋性毒性发生时的表达[６３]ꎬ而ＧｌｕＮ２Ａ３ᶄ－ＵＴＲ中的ｍｉＲ－１２５ｂ结合位点赋予该ｍＲＮＡ结合蛋白能力[６４].Ｌｅｅ等[６５]研究表明ꎬＮＭＤＡＲ和ＴＲＰＶ１在大鼠三叉神经感觉神经元中存在功能上的相互作用.其意义在于ꎬ这２个独立参与肌肉疼痛和痛觉过敏的重要配体门控离子通道直接相互作用ꎬ可能作为功能单位发挥作用ꎬ具有重要的科学和临床指导作用.同时也存在着间接作用机制ꎬ即当ＮＭＤＡＲ被激活后会随之增强ＣａＭＫⅡ和ＰＫＣ的作用ꎬ进而增加ＴＲＰＶ１的磷酸化水平.４㊀总结与展望ＮＰ显著影响患者的情绪㊁睡眠㊁饮食等生活中的方方面面ꎬ若难以控制ꎬ严重影响生活质量.而在多年的探索中ꎬＤＲＧ逐渐成为治疗ＮＰ的重要环节ꎬ而ＮＭＤＡＲ也成为了新兴靶标.迄今ꎬ对ＮＭＤＡＲ的功能㊁激活和修饰已经有了较为清晰认识.然而ꎬ对影响ＮＭＤＡＲ基因的转录㊁翻译过程的调控机制鲜有报道.在本文中ꎬ我们较深入地讨论了ＮＭＤＡＲ在ＤＲＧ中的分布㊁分子组成与激活形式以及其上游的调节通路.此外ꎬ在众多ＮＭＤＡＲ的修饰种类中ꎬ我们重点介绍了ＮＭＤＡＲ的磷酸化机制.在ＮＰ中ꎬ最容易通过调节上游机制进而调节ＮＭＤＡＲ的磷酸化减少ꎬ从而抑制该受体的激活作用ꎬ进一步导致Ｃａ２＋内流减少而减轻ＮＰ的发生.在多种ＮＭＤＡＲ的亚基组成中ꎬ研究显示[１１]ꎬ８７１㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀由于ＧｌｕＮ２Ｂ在细胞内存在较长的Ｃ端ꎬ并存在许多丝氨酸㊁苏氨酸或酪氨酸磷酸化位点ꎬ易于进行磷酸化的调控ꎬ从而影响ＮＭＤＡＲ的激活.基于此ꎬ在未来的研究中ꎬ应该深入探讨ＮＭＤＡＲ的上游调节机制网ꎬ进一步为在ＤＲＧ水平中阻断ＮＰ的发生奠定基础.参考文献:[１]㊀ＬｉｅｍＬꎬｖａｎＤｏｎｇｅｎＥꎬＨｕｙｇｅｎＦＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ[Ｊ].ＲｅｇｉｏｎａｌＡｎｅｓｔｈｅｓｉａａｎｄＰａｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１６ꎬ４１(４):５１１－５１９.[２]㊀ＧｕｈａＤꎬＳｈａｍｊｉＭＦ.Ｔｈｅｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙꎬ２０１６ꎬ６３(ｓｕｐ１):１１８－１２６.[３]㊀ＫｒａｍｅｓＥＳ.Ｔｈｅｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎａｎｄａｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ:Ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ:ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｔｔｈｅＮｅｕｒａｌＩｎｔｅｒｆａｃｅꎬ２０１５ꎬ１８(１):２４－３２.[４]㊀ＫｒａｍｅｓＥＳ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ[Ｊ].ＰａｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１４ꎬ１５(１０):１６６９－１６８５.[５]㊀ＢｅｒｔａＴꎬＱａｄｒｉＹꎬＴａｎＰＨꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉａａｎｄｐｒｉｍａｒｙｓｅｎｓｏｒｙｎｅｕｒｏｎｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１７ꎬ２１(７):６９５－７０３.[６]㊀ＺｈｕｏＭ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｐａｉｎ:ＴａｒｇｅｔｉｎｇｆｏｒｅｂｒａｉｎＮＲ２Ｂｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙꎬ２００２ꎬ７(４):２５９－２６７.[７]㊀ＺｈｕｏＭ.ＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＮＲ２Ｂｓｕｂｕｎｉｔｉｎｍｅｍｏｒｙａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｒａｉｎꎬ２００９ꎬ２:４.[８]㊀ＺｈｕｏＭ.Ｎｅｕｒｏｎａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｉｎꎬ２００７ꎬ３:１４.[９]㊀ＬｉｕＨꎬＭａｎｔｙｈＰＷꎬＢａｓｂａｕｍＡＩ.ＮＭＤＡ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｓｔａｎｃｅＰｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｐｒｉｍａｒｙａｆｆｅｒｅｎｔｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９７ꎬ３８６(６６２６):７２１－７２４.[１０]㊀ＧｏｕｄｅｔＣꎬＭａｇｎａｇｈｉＶꎬＬａｎｄｒｙＭꎬｅｔａｌ.ＭｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｇｌｕｔａｍａｔｅａｎｄＧＡＢＡｉｎｐａｉｎ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓꎬ２００９ꎬ６０(１):４３－５６.[１１]㊀ＷｈｉｔｉｎｇＰＪ.ＧＡＢＡ￣Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅｓｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ:ＡｐａｒａｄｉｇｍｆｏｒＣＮＳｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ?[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙꎬ２００３ꎬ８(１０):４４５－４５０.[１２]㊀ＳｉｖｉｌｏｔｔｉＬꎬＮｉｓｔｒｉＡ.ＧＡＢＡｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ１９９１ꎬ３６(１):３５－９２.[１３]㊀ＭａｓｕｏｋａＴꎬＹａｍａｓｈｉｔａＹꎬＹｏｓｈｉｄａＪꎬｅｔａｌ.Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｉｎｂｅｈａｖｉｏｕｒｖｉａｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌＶ１ｕｎｄｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１７７(１８):４２２３－４２４１.[１４]㊀ＢｈａｖｅＧꎬＫａｒｉｍＦꎬＣａｒｌｔｏｎＳＭꎬｅｔａｌ.ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌｇｒｏｕｐＩｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｍｏｄｕｌａｔｅｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００１ꎬ４(４):４１７－４２３.[１５]㊀ＶｉｅｉｒａＭꎬＹｏｎｇＸＬＨꎬＲｏｃｈｅＫＷꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＧｌｕＮ２ｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０２０ꎬ１５４(２):１２１－１４３.[１６]㊀陆文.ＮＭＤＡ受体ＧｌｕＮ２Ｂ亚单位磷酸化修饰对其功能调控的研究[Ｄ].杭州:浙江大学ꎬ２０１４.[１７]㊀ＭａｒｖｉｚóｎＪＣＧꎬＭｃＲｏｂｅｒｔｓＪＡꎬＥｎｎｅｓＨＳꎬｅｔａｌ.ＴｗｏＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｒａｔｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉａｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｕｂｕｎｉｔｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＮｅｕｒｏｌｏｇｙꎬ２００２ꎬ４４６(４):９７１㊀第２期㊀李金时ꎬ等:背根神经节表达的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用㊀㊀３２５－３４１.[１８]㊀苏林.背根神经节ＴＲＰＭ８膜转运和Ｐ２Ｙ１Ｒ调控ＮＭＤＡ受体磷酸化在瑞芬太尼痛觉过敏中的作用研究[Ｄ].天津:天津医科大学ꎬ２０１８.[１９]㊀ＵｌｂｒｉｃｈＭＨꎬＩｓａｃｏｆｆＥＹ.Ｓｕｂｕｎｉｔｃｏｕｎｔｉｎｇｉｎｍｅｍｂｒａｎｅ￣ｂｏｕｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＭｅｔｈｏｄｓꎬ２００７ꎬ４(４):３１９－３２１.[２０]㊀ＫａｒａｋａｓＥꎬＦｕｒｕｋａｗａＨ.ＣｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆａｈｅｔｅｒｏｔｅｔｒａｍｅｒｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４４(６１８７):９９２－９９７.[２１]㊀ＬｅｅＣＨꎬＬüＷꎬＭｉｃｈｅｌＪＣꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｒｅｖｅａｌｓｕｂｕｎｉｔａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔａｎｄｐｏｒｅａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５１１(７５０８):１９１－１９７.[２２]㊀Ｓａｎｚ￣ＣｌｅｍｅｎｔｅＡꎬＮｉｃｏｌｌＲＡꎬＲｏｃｈｅＫＷ.ＤｉｖｅｒｓｉｔｙｉｎＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ:ｍａｎｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓꎬｍａｎｙｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ[Ｊ].ＴｈｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ:ＡＲｅｖｉｅｗＪｏｕｒｎａｌＢｒｉｎｇｉｎｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙꎬＮｅｕｒｏｌｏｇｙａｎｄＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１３ꎬ１９(１):６２－７５.[２３]㊀ＰａｏｌｅｔｔｉＰꎬＢｅｌｌｏｎｅＣꎬＺｈｏｕＱ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｄｉｖｅｒｓｉｔｙ:ｉｍｐａｃｔｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓꎬｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１３ꎬ１４(６):３８３－４００.[２４]㊀ＳｃｏｔｔＤＢꎬＢｌａｎｐｉｅｄＴＡꎬＳｗａｎｓｏｎＧＴꎬｅｔａｌ.ＡｎＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＥＲｒｅｔｅｎｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ:ＴｈｅＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００１ꎬ２１(９):３０６３－３０７２.[２５]㊀ＭｕＹＹꎬＯｔｓｕｋａＴꎬＨｏｒｔｏｎＡＣꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｖｉｔｙ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓＥＲｅｘｐｏｒｔａｎｄｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００３ꎬ４０(３):５８１－５９４.[２６]㊀ＭｏｔｔＤＤꎬＤｏｈｅｒｔｙＪＪꎬＺｈａｎｇＳꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓｉｎｈｉｂｉｔＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｐｒｏｔｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９９８ꎬ１(８):６５９－６６７.[２７]㊀ＴｒａｙｎｅｌｉｓＳＦꎬＢｕｒｇｅｓｓＭＦꎬＺｈｅｎｇＦꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｖｏｌｔａｇｅ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｚｉｎｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｂｙｔｈｅＮＲ１ｓｕｂｕｎｉｔ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ:ＴｈｅＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９９８ꎬ１８(１６):６１６３－６１７５.[２８]㊀ＳｗａｎｇｅｒＳＡꎬＶａｎｃｅＫＭꎬＰａｒｅＪＦꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＧｌｕＮ２Ｄｓｕｂｕｎｉｔｃｏｎｔｒｏｌｎｅｕｒｏｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃｎｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ:ＴｈｅＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１５ꎬ３５(４８):１５９７１－１５９８３.[２９]㊀ＰｒｙｂｙｌｏｗｓｋｉＫꎬＲｕｍｂａｕｇｈＧꎬＷｏｌｆｅＢＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｏｎ５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｌｔｅｒｓｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｃｅｒｅｂｅｌｌａｒｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０００ꎬ７５(３):１１４０－１１４６.[３０]㊀ＲｅｇａｎＭＣꎬＧｒａｎｔＴꎬＭｃＤａｎｉｅｌＭＪꎬｅｔａｌ.ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙｇｅｎｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２０１８ꎬ９８(３):５２１－５２９.ｅ３.[３１]㊀ＰａａｒｍａｎｎＩꎬＦｒｅｒｍａｎｎＤꎬＫｅｌｌｅｒＢＵꎬｅｔａｌ.ＫｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｓｕｂｕｎｉｔｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００５ꎬ９３(４):８１２－８２４.[３２]㊀ＹｉＦꎬＺａｃｈａｒｉａｓｓｅｎＬＧꎬＤｏｒｓｅｔｔＫＮꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｒｉｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｗｏｄｉｓｔｉｎｃｔＧｌｕＮ１ｉｓｏｆｏｒｍｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ９３(５):４５３－４６７.[３３]㊀ＨａｎｓｅｎＫＢꎬＹｉＦꎬＰｅｒｓｚｙｋＲＥꎬｅｔａｌ.ＳｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｆｕｎｃｔｉｏｎꎬａｎｄａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｎｅｒａｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ１５０(８):１０８１－１１０５.[３４]㊀ＴｒａｙｎｅｌｉｓＳＦꎬＷｏｌｌｍｕｔｈＬＰꎬＭｃＢａｉｎＣＪꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ:Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ０８１㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀㊀㊀[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓꎬ２０１０ꎬ６２(３):４０５－４９６.[３５]㊀ＳｔｒｏｅｂｅｌＤꎬＣａｓａｄｏＭꎬＰａｏｌｅｔｔｉＰ.ＴｒｉｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ:Ｆｒｏｍｓｔｒｕｃｔｕｒｅｔｏｓｙｎａｐｔｉｃｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ２:１－１２.[３６]㊀ＨａｎｓｅｎＫＢꎬＹｉＦꎬＰｅｒｓｚｙｋＲＥꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ(ＣｌｉｆｔｏｎꎬＮ.Ｊ.)ꎬ２０１７ꎬ１６７７:１－８０.[３７]㊀Ｓａｎｚ￣ＣｌｅｍｅｎｔｅＡꎬＧｒａｙＪＡꎬＯｇｉｌｖｉｅＫＡꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｅｄＣａＭＫⅡｃｏｕｐｌｅｓＧｌｕＮ２Ｂａｎｄｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ２ｔｏｃｏｎｔｒｏｌｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１３ꎬ３(３):６０７－６１４.[３８]㊀ＬｕｏＪꎬＷａｎｇＹꎬＹａｓｕｄａＲＰꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍａｊｏｒｉｔｙｏｆＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘｅｓｉｎａｄｕｌｔｒａｔｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘｃｏｎｔａｉｎａｔｌｅａｓｔｔｈｒｅｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｕｂｕｎｉｔｓ(ＮＲ１/ＮＲ２Ａ/ＮＲ２Ｂ)[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ１９９７ꎬ５１(１):７９－８６.[３９]㊀ＣｈｏｗｄｈｕｒｙＤꎬＭａｒｃｏＳꎬＢｒｏｏｋｓＩＭꎬｅｔａｌ.ＴｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄｓｕｒｆａｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＧｌｕＮ３Ａ￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ:ＴｈｅＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１３ꎬ３３(９):４１５１－４１６４.[４０]㊀Ｐéｒｅｚ￣ＯｔａñｏＩꎬＬａｒｓｅｎＲＳꎬＷｅｓｓｅｌｉｎｇＪＦ.ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｓｏｆＧｌｕＮ３￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅＣＮＳ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１６ꎬ１７(１０):６２３－６３５.[４１]㊀ＪｏｈｎｓｏｎＪＷꎬＡｓｃｈｅｒＰ.ＧｌｙｃｉｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｔｈｅＮＭＤＡｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｍｏｕｓｅｂｒａｉｎｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９８７ꎬ３２５(６１０４):５２９－５３１.[４２]㊀ＫｌｅｃｋｎｅｒＮＷꎬＤｉｎｇｌｅｄｉｎｅＲ.ＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｆｏｒＧｌｙｃｉｎｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＸｅｎｏｐｕｓｏｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９８８ꎬ２４１(４８６７):８３５－８３７.[４３]㊀ＣｌｅｍｅｎｔｓＪＤꎬＷｅｓｔｂｒｏｏｋＧＬ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｃｓｒｅｖｅａｌｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｇｌｕｔａｍａｔｅａｎｄｇｌｙｃｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓｏｎｔｈｅＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ１９９１ꎬ７(４):６０５－６１３.[４４]㊀ＰａｐｏｕｉｎＴꎬＬａｄéｐêｃｈｅＬꎬＲｕｅｌＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎａｐｔｉｃａｎｄｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｒｅｇａｔｅｄｂｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｃｏａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１５０(３):６３３－６４６.[４５]㊀ＫｕｍａｒＭꎬＪｏｈｎＭꎬＭａｄｈａｖａｎＭꎬｅｔａｌ.ＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２ＢｓｕｂｕｎｉｔｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｂｏｔｈＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＬ￣ｔｙｐｅｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１９ꎬ７０９:１３４３４３.[４６]㊀ＦｕｒｕｋａｗａＨꎬＧｏｕａｕｘＥ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｔｉｖａｔｉｏｎꎬｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ:ＣｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＮＲ１ｌｉｇａｎｄ￣ｂｉｎｄｉｎｇｃｏｒｅ[Ｊ].ＴｈｅＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌꎬ２００３ꎬ２２(１２):２８７３－２８８５.[４７]㊀ＹａｎｇＷꎬＺｈｅｎｇＣＹꎬＳｏｎｇＱＬꎬｅｔａｌ.ＡｔｈｒｅｅａｍｉｎｏａｃｉｄｔａｉｌｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅＴＭ４ｒｅｇｉｏｎｏｆｔｈｅＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＮＲ)２ｓｕｂｕｎｉｔｓｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｒｅｔｅｎｔｉｏｎｏｆＮＲ１－１ａｓｕｂｕｎｉｔ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００７ꎬ２８２(１２):９２６９－９２７８.[４８]㊀ＱｉｕＳꎬＬｉＸＹꎬＺｈｕｏＭ.Ｐｏｓｔ￣ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｂｓｕｂｕｎｉｔａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎａｎｄｍｅｍｏｒｙ[Ｊ].ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＣｅｌｌ＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ２２(５):５２１－５２９.[４９]㊀ＬｉａｏＧＹꎬＷａｇｎｅｒＤＡꎬＨｓｕＭＨꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｄｉｒｅｃｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ￣ＣｍｅｄｉａｔｅｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｃｕｒｒｅｎｔ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２００１ꎬ５９(５):９６０－９６４.[５０]㊀Ｓａｎｚ￣ＣｌｅｍｅｎｔｅＡꎬＭａｔｔａＪＡꎬＩｓａａｃＪＴＲꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｅｉｎｋｉｎａｓｅ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅＮＲ２ｓｕｂｕｎｉｔｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２０１０ꎬ６７(６):９８４－９９６.[５１]㊀ＳｎｙｄｅｒＥＭꎬＮｏｎｇＹꎬＡｌｍｅｉｄａＣＧꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｂｙａｍｙｌｏｉｄ￣β[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅ１８１㊀第２期㊀李金时ꎬ等:背根神经节表达的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经病理性疼痛中的作用２８１㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２２年㊀㊀Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００５ꎬ８(８):１０５１－１０５８.[５２]㊀ＧｌｉｃｋｍａｎＭＨꎬＣｉｅｃｈａｎｏｖｅｒＡ.Ｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｐａｔｈｗａｙ:Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｓａｋｅｏｆｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓꎬ２００２ꎬ８２(２):３７３－４２８.[５３]㊀ＥｈｌｅｒｓＭＤ.Ａｃｔｉｖｉｔｙｌｅｖｅｌｃｏｎｔｒｏｌｓｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｖｉａｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００３ꎬ６(３):２３１－２４２.[５４]㊀ＣｏｌｌｅｄｇｅＭꎬＳｎｙｄｅｒＥＭꎬＣｒｏｚｉｅｒＲＡꎬｅｔａｌ.ＵｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＰＳＤ－９５ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｒｆａｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００３ꎬ４０(３):５９５－６０７.[５５]㊀ＢｉｊｌｍａｋｅｒｓＭＪꎬＭａｒｓｈＭ.Ｔｈｅｏｎ￣ｏｆｆｓｔｏｒｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２００３ꎬ１３(１):３２－４２.[５６]㊀ＨａｙａｓｈｉＴꎬＴｈｏｍａｓＧＭꎬＨｕｇａｎｉｒＲＬ.ＤｕａｌｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎｏｆＮＲ２ｓｕｂｕｎｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｅｓＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００９ꎬ６４(２):２１３－２２６.[５７]㊀ＺｈａｎｇＳＳꎬＸｕｅＲꎬＧｅｎｇＹＰꎬｅｔａｌ.ＦｉｓｅｔｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓＨＴ２２ｃｅｌｌｓｆｒｏｍｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｖｉａＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ＣＲＥＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０２０ꎬ１４:２４１.[５８]㊀ＳｏｎｇＣＣꎬＬｉｕＰꎬＺｈａｏＱꎬｅｔａｌ.ＴＲＰＶ１ｃｈａｎｎｅｌｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｎｄｏｒｓａｌｒｏｏｔｇａｎｇｌｉｏｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１９ꎬ１２:６６７－６７７. [５９]㊀ＬｉＳＸꎬＨａｎＹꎬＸｕＬＺꎬｅｔａｌ.ＵｎｃｏｕｐｌｉｎｇＤＡＰＫ１ｆｒｏｍＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｂｓｕｂｕｎｉｔｅｘｅｒｔｓｒａｐｉｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ￣ｌｉｋｅｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１８ꎬ２３(３):５９７－６０８.[６０]㊀ＬｅｗｉｓＢＰꎬＢｕｒｇｅＣＢꎬＢａｒｔｅｌＤＰ.ＣｏｎｓｅｒｖｅｄｓｅｅｄｐａｉｒｉｎｇꎬｏｆｔｅｎｆｌａｎｋｅｄｂｙａｄｅｎｏｓｉｎｅｓꎬｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｔｈｏｕｓａｎｄｓｏｆｈｕｍａｎｇｅｎｅｓａｒｅｍｉｃｒｏＲＮＡｔａｒｇｅｔｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００５ꎬ１２０(１):１５－２０.[６１]㊀ＷａｎｇＸＷꎬＥｌＮａｑａＩＭ.ＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｂｏｔｈｃｏｎｓｅｒｖｅｄａｎｄｎｏｎｃｏｎｓｅｒｖｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡｔａｒｇｅｔｓｉｎａｎｉｍａｌｓ[Ｊ].Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓꎬ２００７ꎬ２４(３):３２５－３３２.[６２]㊀ＣｏｒｂｅｌＣꎬＨｅｒｎａｎｄｅｚＩꎬＷｕＢꎬｅｔａｌ.ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆＮ￣ｍｅｔｈｙｌ￣Ｄ￣ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡｓ[Ｊ].ＮｅｕｒａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ２０１５ꎬ１０:２０.[６３]㊀ＨａｒｒａｚＭＭꎬＥａｃｋｅｒＳＭꎬＷａｎｇＸＱꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２２３ｉｓｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａꎬ２０１２ꎬ１０９(４６):１８９６２－１８９６７.[６４]㊀ＥｄｂａｕｅｒＤꎬＮｅｉｌｓｏｎＪＲꎬＦｏｓｔｅｒＫＡꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙＦＭＲＰ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡｓｍｉＲ－１２５ｂａｎｄｍｉＲ－１３２[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２０１０ꎬ６５(３):３７３－３８４.[６５]㊀ＬｅｅＪꎬＳａｌｏｍａｎＪＬꎬＷｅｉｌａｎｄＧꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＴＲＰＶ１ｉｎｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｓｅｎｓｏｒｙｎｅｕｒｏｎｓｍｅｄｉａｔｅｍｅｃｈａｎｉｃａｌｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａｉｎｔｈｅｒａｔｍａｓｓｅｔｅｒｍｕｓｃｌｅ[Ｊ].ＰＡＩＮꎬ２０１２ꎬ１５３(７):１５１４－１５２４.(责任编辑㊀李㊀超)㊀㊀。
小针刀疗法在病理性疼痛中的研究进展
小针刀疗法在病理性疼痛中的研究进展刘亚南，杨 双，徐世莲（昆明医科大学基础医学院生理学系，云南 昆明 650500）[ 摘要 ] 病理性疼痛是指各种损伤或疾病导致的疼痛，根据发病原因可分为炎症性疼痛、神经病理性疼痛、癌性疼痛等。
由于其发病机制的复杂性和临床表现的特异性，目前常规镇痛药物治疗效果不佳且副作用明显，寻找和开发镇痛效果显著且副作用小的镇痛药物或手段仍然是研究者们关注的热点。
以小针刀为代表的中医疗法在临床病理性疼痛治疗中发挥着重要作用，其治疗效果好且副作用小，但其在病理性疼痛治疗中的详细机制并不清楚。
对小针刀在病理性疼痛中的作用和机制予以阐述。
[ 关键词 ] 针刀疗法； 炎症性疼痛； 神经病理性疼痛； 癌性疼痛[ 中图分类号 ] R338.8 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 2095 − 610X （2021）02 − 0158 − 04Advances in the Research of Small Needle KnifeTherapy for Pathological PainLIU Ya-nan ，YANG Shuang ，XU Shi-lian（Dept. of Physiology ，School of Basic Medicine ，Kunming Medical University ，Kunming Yunnan 650500，China ）［Abstract ］ Pathological pain refers to the pain caused by various diseases，which can be divided into inflammatory pain，neuropathic pain，cancer pain and so on. Due to the complexity of its pathogenesis and the specificity of clinical features，the analgesic effect of analgesics is not good and the side effects are obvious.Therefore，it is imperative to develop new drugs and tools that do not induce significant side effects. In recent years，studies have shown that small needle knife therapy plays an effective analgesic effect on pathological pain，and its side effects are small. However，the analgesic mechanism of small needle knife on the pathological pain remains unclear. This paper will review the role and mechanism of small needle knife on pathological pain.［Key words ］ Acupotomy；Inflammatory pain；Neuropathic pain；Cancer pain在全世界范围内，由疾病或损伤所引起的病理性疼痛使得患者长期备受折磨，严重影响人类身心健康和生活质量。
PMOP慢性腰背痛“血瘀-不通则痛”机理研究进展
PMOP慢性腰背痛“血瘀-不通则痛”机理研究进展作者：马同赵继荣赵宁薛旭郭培尧张天龙蔡毅杨涛李纬农张立存来源：《甘肃科技纵横》2021年第10期摘要：近年来，绝经后骨质疏松症（PMOP）引起的慢性腰背痛已成为常见的公共卫生问题，对其防治亦是刻不容缓。
然而，慢性腰背痛作为PMOP的先兆症状之一，其产生慢性腰背痛的机理复杂，目前人们对其认识有待进一步提升。
中医“血瘀-不通则痛”理论与现代医学血液动力学等相关研究密切相关，且通过现代分子生物学机制、信号传导通路等路径直接或间接参与复杂的血瘀-PMOP-疼痛环节，直接或间接引起PMOP慢性腰背痛，中医药治疗优势显著，作用机理极其复杂。
本文作者就“血瘀-不通则痛”理论与PMOP引起慢性腰背痛的相关性机理作一探讨，以期对PMOP引起慢性腰背痛相关机理提供新的认识与诊疗思路。
关键词：“血瘀-不通则痛”理论;血瘀;PMOP慢性腰背痛;相关性机理绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指因为绝经后卵巢功能下降、雌激素水平低下导致骨量的迅速流失及骨组织微结构的改变，促使骨的脆性增加的一种代谢性骨病，绝经后中老年妇女为主要好发人群。
有研究表明，全球大约有超过2亿PMOP患者[1]，且PMOP发病呈逐年上升趋势，我国PMOP发病绝对人数居世界首位[2]，而PMOP发病率更高[3]。
PMOP已经成为全球关注的健康问题，早期认识该疾病的发生发展对PMOP的防治有重要意义。
慢性腰背痛作为PMOP早期症状，该症状的发生多呈反复性、渐进性、不可逆性，治疗相对棘手，给患者身心带来伤害，严重影响中老年女性患者生活质量。
近年来，随着对该病认识不断深入及对中医基础理论知识挖掘研究发现，中医药对疾病的防治巨大潜力。
中医“血瘀-不通则痛”理论是中医对疾病疼痛认识、诊疗防治的重要指导思想，该理论与现代医学研究中血液流变学-微循环障碍-血液动力学、分子生物学机制、信号传导通路相印证，对其相关性机理的探讨有益于对PMOP早期症状的发现及防治，从而达到PMOP“早预防、早发现、早治疗”目标。
背根神经节介入治疗带状疱疹后神经痛研究进展
背根神经节介入治疗带状疱疹后神经痛研究进展带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia,PHN）是指因受带状疱疹病毒感染而罹患带状疱疹，在皮损消退后由于周围神经纤维遭到不可逆的破坏，使疼痛持续存在达三个月以上的以烧灼样、放电样疼痛为主要特点的神经病理性疼痛。
PHN是带状疱疹的严重并发症，据统计PHN的发生率在罹患带状疱疹的人群中达5%～30%。
尤其在老年带状疱疹患者群体中罹患PHN的比例更高，60岁以上的老年患者中发生PHN的概率高达50%，在70岁以上的患者中发生PHN的概率更是高达75%。
在带状疱疹后神经痛的形成过程中，带状疱疹病毒对周围神经纤维破坏；神经纤维的再生、修复；以及中枢投射纤维的病变引起的中枢敏化是产生疼痛的主要原因。
带状疱疹病毒具有噬神经性，当其初次感染人体后，通常寄生于人体背根神经节的神经元细胞，并进行增殖。
当人体免疫平衡被打破时，带状疱疹病毒则开始大量破坏周围神经纤维，造成神经纤维的脱鞘改变，裸露的神经纤维之间极易互相交联，使得较小的外界刺激就能引起较大范围的神经反应，从而引起感觉过敏甚至疼痛。
疼痛的长期刺激，促进了神经纤维的自主修复过程，然而在修复过程中出现大量无髓的细小神经纤维的芽生，这种芽生打破了神经传导过程中快、慢传入神经纤维的原有的互相制约的稳态，产生痛觉过敏。
与此同时感觉神经纤维修复过程中，初级传入神经元上的Nav1.8和Nav1.9、伤害性传入神经纤维上Nav1.3的表达上调，钠通道的过分表达使得动作电位的阈值降低，痛觉过敏继而产生。
同时中枢敏化的因素也不容忽视，长期的伤害性刺激向脊髓背角和大脑皮层区域的传递，不仅存在电信号的刺激，同时也有研究证明，在伤害性传入神经纤维的末梢会分泌谷氨酸等兴奋性神经递质，在异常大量神经递质的影响下脊髓背角的神经元会发生改变，进而也会影响到脑区到脊髓的下行抑制与促进途径，从而改变背角神经元活性导致中枢敏化。
青藤碱抗炎镇痛作用及机制的研究新进展
ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－７３８６.２０２０.２０.０２７综述与讲座青藤碱抗炎镇痛作用及机制的研究新进展李修政㊀董家潇㊀许晓东作者单位:２１５０００㊀江苏省张家港市ꎬ苏州大学附属张家港医院通讯作者:许晓东ꎬ２１５０００㊀江苏省张家港市ꎬ苏州大学附属张家港医院ꎻＥ￣ｍａｉｌ:ｘｘｄｘｚｙ＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀青藤碱是一种经济有效的天然生物碱ꎬ主要来源于防己科植物青风藤的根和茎ꎮ因具有多种药理活性在中国和其他亚洲国家延用千年ꎬ本文结合国内外研究现状ꎬ对青藤碱的抗炎㊁镇痛㊁联合用药及其作用机制等方面进行综述ꎮ旨在为进一步的临床研究和应用提供理论依据和科学指导ꎮʌ关键词ɔ㊀青藤碱ꎻ抗炎ꎻ镇痛ꎻ机制ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ９７１.１㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀１００２－７３８６(２０２０)２０－３１４８－０６Ｎｅｗｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎａｌｇｅｓｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅａｎｄｉｔｓａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ㊀ＬＩＸｉｕｚｈｅｎｇꎬＤＯＮＧＪｉａｘｉａｏꎬＸＵＸｉａｏｄｏｎｇ.ＺｈａｎｇｊｉａｇａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｏｏｃｈｏｗＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉａｎｇｓｕꎬＳｕｚｈｏｕ２１５０００ꎬＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｓａｃｏｓｔ￣ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎａｔｕｒａｌａｌｋａｌｏｉｄꎬｍａｉｎｌｙｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｒｏｏｔｓａｎｄｓｔｅｍｓｏｆｔｈｅｇｅｎｕｓＣａｍｐａｎｕｌａ.Ｄｕｅｔｏｉｔｓｍｕｌｔｉ￣ｄｒｕｇａｃｔｉｖｉｔｙｉｎＣｈｉｎａａｎｄｏｔｈｅｒＡｓｉａｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓｆｏｒｔｈｏｕｓａｎｄｓｏｆｙｅａｒｓꎬｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｃｏｍｂｉｎｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｐａｓｔｆｉｖｅｙｅａｒｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅꎬａｎａｌｇｅｓｉａꎬｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｍｅｄｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍꎬｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅꎻａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙꎻａｎａｌｇｅｓｉａꎻｍｅｃｈａｎｉｓｍ㊀㊀青藤碱(Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ)是一种从防几科植物青风藤[Ｓｉｎｏｍｅｎｉｕｍａｃｕｔｕｍ(Ｔｈｕｎｂ.)Ｒｅｈｄ.ｅｔＷｉｌｓ]的根和茎中提取分离出的生物碱ꎬ结构上属于吗啡烷类ꎬ化学名称为(９αꎬ１３αꎬ１４α)￣７ꎬ８￣二脱氢￣４￣羟基￣３ꎬ７￣二甲氧基￣１７￣甲基吗啡喃￣６￣酮ꎮ目前ꎬ青藤碱在中西医临床上应用广泛ꎬ中医认为ꎬ青风藤有祛风止痛㊁通络活血的作用ꎬ常用水煎剂治疗疼痛和风湿及类风湿性关节炎[１]ꎻ西医则通过青风藤的提取物青藤碱来发挥作用ꎬ临床上主要用于治疗风湿病及神经痛等[２]ꎬ代表药为正清风痛宁缓释片[３]ꎮ本文结合近年来的研究现状ꎬ对青藤碱的抗炎镇痛作用及其机制进行综述ꎮ１㊀抗炎作用１.１㊀按作用机制１.１.１㊀青藤碱对核转录因子(ＮＦ￣кＢ)的影响:药理学显示ꎬＮＦ￣кＢ是一种典型的炎症信号通路[４ꎬ５]ꎬ它能和基因片段上某些核苷酸序列相结合ꎬ从而发生基因转录的功能ꎬ是一类重要的转录激活因子ꎬ广泛存在于各种真核细胞中ꎬ包括肿瘤坏死因子(ＴＮＦ￣α)ꎬ白细胞介素￣１β(ＩＬ￣β)和白细胞介素￣６(ＩＬ￣６)等促炎症细胞因子ꎬ而ＳＩＮ通过抑制核转录因子ＮＦ￣кＢ的结合活性来降低炎性因子在ｍＲＮＡ上的表达ꎮ彭玥等[６]发现１００μｍｏｌ/Ｌ的ＳＩＮ本身就有诱导血红素氧合酶￣１(ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ￣１ꎬＨＯ￣１)的功能ꎬ在加用ＳＩＮ处理后可以提高ＬＰＳ诱导的ＨＯ￣１水平ꎬ进而使内源性保护作用减弱ꎬ最终使ＴＮＦ￣α及ＩＬ￣６表达与释放进一步增加ꎬ证实了ＳＩＮ在参与炎性反应过程中的重要作用ꎮＷｕ等[７]发现ＳＩＮ可以通过激活Ｎｒｆ２/ＨＯ￣１信号通路来抑制小鼠软骨细胞中的ＮＦ￣κＢ活性进而抑制炎性反应和细胞外基质(ＥＣＭ)降解ꎮ实验证明ꎬ聚集蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白作为ＥＣＭ的重要成分ꎬ对关节软骨具有润滑和保护作用[８ꎬ９]ꎬ而ＩＬ￣１β的分泌不仅导致ＥＣＭ降解ꎬ还产生过量的促炎性因子和促分解物质ꎮ１.１.２㊀青藤碱对脂多糖(ＬＰＳ)诱导的炎症影响:ＬＰＳ是一种革兰氏阴性菌释放的内毒素ꎬ是引起发热㊁炎症㊁水肿㊁休克和其他革兰氏菌感染有关的重要炎性因子ꎬ其致病机制是激活细胞中的一系列信号转导途径ꎬ并引起病理效应[１０－１２]ꎬ通过促进免疫细胞相关因子的过度分泌来损害微循环和血管内皮细胞ꎬ从而促成炎性反应ꎬ最终引发多器官功能障碍综合征[１３]ꎬ笔者目前尚未发现内毒素血症的根治方法ꎮ研究表明ꎬ通过ＬＰＳ处理的巨噬细胞在体外和体内均可减少前列腺素Ｅ３ꎬ白三烯Ｃ４ꎬＮＯ和ＴＮＦ￣α的合成[１２]ꎮＹａｎｇ等[１３ꎬ１４]首先将ＳＩＮ分为高㊁中㊁低３个小组ꎬ然后对幼猪进行腹腔注射ＬＰＳ(１ｍｇ/ｋｇ)ꎬ３ｈ后以１０㊁５㊁１ｍｇ/ｋｇ剂量给予青藤碱ꎬ而对照组在相同条件下注射０.９％氯化钠溶液ꎬ分别记录１２㊁２４和４８ｈ时采集血液样品ꎬ记录临床体征ꎬ采用ＥＬＩＳＡ试剂分析样本ꎮ结果显示ꎬＳＩＮ能降低ＬＰＳ诱导的炎症发生程度ꎬ可以用作未来抗内毒素疗法的一部分ꎮ该小组近期对该发现进一步研究发现ꎬＬＰＳ攻击的幼猪体温在１２ｈ内达到峰值ꎬ推测ＳＩＮ对ＬＰＳ所致的体温上升的降温作用主要是由于抑制炎性因子产生的热源和促进血管扩张ꎬ加速血液循环ꎬ加快汗液蒸发ꎬ并通过进一步研究表明ꎬ中㊁高剂量的ＳＩＮ分别对ＬＰＳ参与的幼猪血清ＬＢＰ㊁Ｍａｃ￣１㊁Ｌ￣选择素水平都有不同程度的影响ꎬ而低剂量ＳＩＮ均未显示明显区别[１４]ꎮ㊀㊀ＲＡＷ２６４.７是常用的炎症细胞模型之一ꎬ具有较强的细胞吞噬能力ꎬ而ＳＩＮ能显著降低ＬＰＳ诱导的ＲＡＷ２６４.７炎症细胞ꎮ彭玥等[６]通过研究表明ＳＩＮ能显著降低ＬＰＳ诱导的ＲＡＷ２６４.７炎症细胞ꎮ该小组发现１００μｍｏｌ/Ｌ的ＳＩＮ本身就有诱导血红素氧合酶￣１(ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ￣１ꎬＨＯ￣１)的功能ꎬ在加用ＳＩＮ处理后可以提高ＬＰＳ诱导的ＨＯ￣１的水平ꎬ进而使内源性保护作用减弱ꎬ最终使ＴＮＦ￣α及ＩＬ￣６表达与释放进一步增加ꎬ证实了ＳＩＮ在参与炎性反应过程中的重要作用ꎮ易浪等[１５]以ＬＰＳ诱导的炎症为模型ꎬ以ＲＡＷ２６４.７巨噬细胞为研究对象ꎬ研究ＳＩＮ对糖皮质激素受体(ＧＲ)的抗炎作用ꎮ该小组通过米非司酮(Ｒｕ４８６)对地塞米松(Ｄｅｘ)和ＳＩＮ进行干预ꎬ采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法进行检测ꎬ结果表明ꎬＳＩＮ同样可以发挥类皮质激素样功能ꎬ且副作用低于糖皮质激素ꎮ㊀㊀ａ７烟碱乙酰胆碱受体(ａ７ｎＡＣｈＲ)是胆碱能抗炎途径(ＣＡＰ)的关键受体ꎬ是通过迷走神经兴奋和乙酰胆碱(ＡＣｈ)释放调节炎性反应的生理途径[１６]ꎮＺｈｕ等[１７]通过ＳＩＮ对ａ７ｎＡＣｈＲ抑制ＬＰＳ诱导的巨噬细胞炎症的细胞机制时发现ꎬＬＰＳ刺激会诱导ＮＦ￣кＢ的活化ꎬ从而导致产生多种炎症蛋白ꎬ该反应过程需要在表面表达ＣＤ１４/ＴＬＲ￣４信号通路(炎性反应的重要通路)ꎬ而ＳＩＮ抑制ＲＡＷ中ＴＮＦ￣αꎬＭＣＰ￣１ꎬＭＩＦ和ＭＭＰ￣９的产生ꎬ降低ＣＤ１４/ＴＬＲ４的表达ꎬ并抑制细胞内钙的释放ꎬ最终达到拮抗炎症的目的ꎮＹｉ等[１８]同样对ａ７ｎＡＣｈＲ的调节来抑制ＲＡ的表达ꎬ与Ｚｈｕ等[１７]不同的是ꎬ该小组是通过ＥＲＫ/Ｅｇｒ￣１信号通路调节ａ７ｎＡＣｈＲꎬ进而抑制成纤维样滑膜细胞(ＦＬＳ)的增殖ꎮＦＬＳ在ＲＡ的发病机制中至关重要ꎬ被认为参与炎症的发展和关节的破坏等ꎮＹｉ等[１８]发现ꎬＴＮＦ￣α可以诱导ＡＩＡ大鼠中ＦＬＳ增殖ꎬ增加ａ７ｎＡＣｈＲ的表达并激活ＥＲＫ/Ｅｇｒ￣１通路ꎬ而ＳＩＮ可以抑制ＦＬＳ的增殖ꎬ抑制ａ７ｎＡＣｈＲ的表达和ＥＲＫ/Ｅｇｒ￣１信号通路的激活ꎮ此外ꎬＳＩＮ还可以逆转增加ＦＬＳ中ＥＲＫ磷酸化和Ｅｇｒ￣１表达的ＴＮＦ￣α效应ꎮ这表明ＳＩＮ可以通过ＥＲＫ/Ｅｇｒ￣１途径调节α７ｎＡＣｈＲ的表达ꎬ这有助于ＳＩＮ对ＦＬＳ增殖的抑制作用ꎮ㊀㊀研究表明ꎬＣＣＡＴ１可以调节肠道上皮细胞的促炎反应ꎬ在良性结肠疾病患者的结肠组织中ＣＣＡＴ１的水平较高ꎬ在炎症性疾病或严重结肠炎症的患者中的上调更为突出ꎬ这表明ＣＣＡＴ１可能是与炎性反应有关[１９ꎬ２０]ꎮ这与Ｌｉｕ等[２１]的发现一致ꎬ即ＣＣＡＴ１在ＨａＣａＴ细胞中引发了炎症性损伤ꎮ该小组将ＳＩＮ预给药后ꎬ用ＬＰＳ刺激ＨａＣａＴ细胞６ｈꎬ进行转染以诱导ＣＣＡＴ１的过度表达或使其在ＨａＣａＴ细胞中不表达ꎮ结果发现ＬＰＳ显着降低了细胞活力ꎬ并随着ｃａｓｐａｓｅ￣３/￣９的裂解而加剧细胞凋亡ꎬ而ＳＩＮ预给药可维持细胞活力ꎬ阻断细胞凋亡并减轻炎症ꎬ促进炎性因子的分泌ꎬ阻止ＬＰＳ诱导的ｐ６５ꎬＩκＢα和ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化以及ＣＣＡＴ１的过度表达ꎮ另外ꎬＣＣＡＴ１的过度表达本身也会引起炎症性病变ꎬ从而消除ＳＩＮ对ｐ６５ꎬＩκＢα和ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化恢复的积极作用ꎮ１.２㊀按药理作用１.２.１㊀青藤碱对类风湿性关节炎(ＲＡ)的作用:ＲＡ是一种常见的慢性自身免疫性疾病ꎬ其特征在于细胞因子介导的关节滑膜炎症和对软骨㊁骨骼的破坏ꎬ该病病因尚不明确ꎬ普遍认为感染㊁长期风寒㊁自身代谢紊乱㊁退行性病变是发病的主要原因ꎬ目前ꎬ通过增加Ｔ细胞的数量来重建Ｔｈ１７/Ｔｒｅｇ细胞的平衡ꎬ减少Ｔｈ１７细胞数量可能是ＲＡ干预最有效的策略之一[２２ꎬ２３]ꎮＦｅｎｇ等[２４]通过研究青藤碱对胶原诱导的关节炎(ＣＩＡ)小鼠模型中血管生成的抑制作用ꎬ发现ＳＩＮ可以明显改善关节肿胀和红斑的扩展ꎬ降低关节炎指数ꎬ减少软骨损伤和骨侵蚀的发生ꎬ并降低滑膜上血小板￣内皮细胞粘附分子(ｐｌａｔｅｌｅｔｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ￣１ꎬＰＥＣＡＭ￣１/ＣＤ３１)的数量ꎬ为ＳＩＮ治疗ＲＡ提供了可参考的实验基础ꎮＴｏｎｇ等[２５]研究胶原诱导的大鼠ＣＩＡ的机制ꎬ结合ＣＩＡ大鼠的临床体征发现ꎬＳＩＮ可以降低ＣＩＡ大鼠的足爪体积和关节炎程度ꎬ并且使调节性Ｔ细胞的频率增加和Ｔｈ１７细胞的频率减少ꎮ该小组推测可能是通过调节肠淋巴结中调节性Ｔ细胞和辅助性Ｔ细胞１７(Ｔｈ１７)的频率并产生从肠道到关节的淋巴细胞(特别是Ｔ细胞)运输来发挥抗关节炎作用ꎮ㊀㊀近年来ꎬ研究人员发现受体相互作用蛋白(ＲＩＰ１４０)是与多种配体结合的核受体ꎬ主要调节脂肪组织ꎬ骨骼肌ꎬ肝脏和其他代谢组织ꎮ然而ꎬ很少报道ＲＩＰ１４０在滑膜组织中的作用ꎮＬａｎ等[２６]对弗氏完全佐剂(ＣＦＡ)刺激的大鼠进行试验并探索相应的潜在分子机制ꎬ分别在０㊁７㊁１４㊁２１㊁２８ｄ观察注射ＣＦＡ后的关节肿胀程度ꎬ结果发现ꎬ在第２１天时小鼠足肿胀到达峰值ꎬ并在此峰值注射不同浓度的青藤碱ꎬ当青藤碱的浓度为１０ｍｇ/ｋｇ和２０ｍｇ/ｋｇ时ꎬ小鼠足肿胀程度明显减轻ꎬ该小组继续进行蛋白印迹分析显示ＴＮＦ￣αꎬＩＬ￣１ｂ和ＩＬ￣６等异常变化ꎬ这与ＮＦ￣κＢ转录活性变化和丰富的ＲＩＰ１４０一致ꎮＺｈａｎｇ等[２７]同样对ＳＩＮ作用的关节滑膜组织进行研究ꎬ发现ＳＩＮ对Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)信号转导通路以及ＭｙＤ８８和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)受体相关因子６(ＴＲＡＦ６)有抑制作用ꎬ并推测这可能是ＲＡ治疗以及预防软骨和软骨下骨破坏的重要分子机制之一ꎮ㊀㊀众所周知ꎬ前列腺素(ＰＧＥ２)是一种重要的炎性介质ꎬ而环氧合酶(ＣＯＸ)是ＰＧＥ２合成过程中一个重要的限速酶ꎮＺｈｏｕ等[２８]报道ＳＩＮ通过选择性抑制膜结合型前列腺素Ｅ２合酶￣１(ｍＰＧＥＳ￣１)的表达来降低ＰＧ水平并且不影响其合成代谢ꎮ另外ꎬｍＰＧＥＳ￣１可以下调大鼠角叉菜胶诱导的水肿模型和ＤＢＡ小鼠Ⅱ型胶原诱导的ＣＩＡ模型发炎的程度ꎮ牟慧等[２９]发现髓样分化因子(ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ８８ꎬＭｙＤ８８)在炎性细胞因子(ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣β㊁ＩＬ￣６)中发挥重要作用ꎬ通过佐剂性关节炎实验得以证明ꎬ该小组采用与Ｌａｎ等[２６]类似的方法ꎬ最后使用ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ法分析ＭｙＤ８８在佐剂大鼠关节炎中蛋白的分布与表达情况ꎮ结果表明ꎬ青藤碱可以显著降低ＭｙＤ８８在大鼠关节炎中的表达ꎮ１.２.２㊀青藤碱对器官损伤所致炎症的作用:细菌性肺炎是世界上引起死亡的第三大疾病ꎬ它可以诱发急性肺损伤(ＡＬＩ)ꎬ从而导致急性呼吸窘迫综合征(ＡＲＤＳ)ꎬ全球之一公共卫生问题ꎬ而ＡＬＩ的特征是内皮细胞和上皮细胞的破坏ꎬ导致肺部炎性反应ꎬ包括中性粒细胞炎症ꎬ血管周围和间质水肿ꎬ气体交换障碍和表面活性剂功能障碍等[３０]ꎮＬｉｕ等[３１]在探索大肠杆菌诱导的ＡＬＩ时发现ꎬ刺激巨噬细胞ꎬ嗜中性粒细胞和其他免疫细胞时会导致促炎性因子的释放ꎬ如ＴＮＦ￣αꎬＩＬ￣６和ＩＬ￣１β等ꎬ而ＳＩＮ通过抑制氧化应激和炎症细胞因子的表达可以显著减弱大肠杆菌诱导的ＡＬＩꎬ该小组推测ＳＩＮ减轻ＡＬＩ的机制与Ｎｒｆ２￣Ｋｅａｐ１和ＮＦ￣κＢ核转录因子有密切联系ꎬ是治疗大肠杆菌诱导的ＡＬＩ和其他炎性因子参与的疾病的潜在药物ꎮ杨友庆[３２]对此做了类似的研究ꎬ与Ｌｉｕ等[３１]不同的是ꎬ该小组对创伤性脑损伤(ＴＢＩ)中的继发性病因进行研究ꎬ结果发现ꎬＳＩＮ处理后的小鼠模型中ꎬ脑组织中的丙二醛(ＭＤＡ)㊁神经元凋亡指数(Ｐ<０.００１)和脑水含量(Ｐ<０.００１)明显降低ꎬ并证明该结果与Ｎｒｆ２￣ＡＲＥ信号通路有关ꎮ除此之外ꎬＳＩＮ对大鼠肾缺血再灌注损伤也有保护作用ꎬ对照试验显示ꎬ加用ＳＩＮ组可以降低受损伤大鼠的血肌酐和尿素氮水平ꎬ该过程可能是通过调节肾脏Ｂｃｌ￣２㊁Ｂａｘ蛋白的表达ꎬ最终抑制损伤细胞凋亡ꎬ达到保护肾脏器官的作用[３３]ꎮ㊀㊀创伤性脊髓损伤(ＳＣＩ)是一种可增加残疾率的严重中枢神经系统(ＣＮＳ)疾病[３４]ꎬ原发性损伤发生后的继发性病变增加了疾病的复杂性ꎬ包括局部缺血ꎬ局灶性出血ꎬ自由基应激和炎性反应等ꎬ都阻碍了ＳＣＩ的恢复[３５]ꎮ目前对继发性损伤的分子机制仍不清楚ꎬ但已知氧化应激和炎症在细胞死亡和病变扩展中起着至关重要的作用ꎬ并普遍认为继发性损伤阶段保存存活细胞是ＳＣＩ的主要治疗靶点之一[３６]ꎮ大量实验证明ꎬＳＮ具有明显的炎症抑制作用ꎬ例如ＳＮ可抑制视网膜小胶质细胞培养物中炎症细胞因子的产生㊁ＳＮ介导的Ｎｒｆ２激活可通过巨噬细胞中ＮＦ￣ｋＢ信号在炎性反应中发挥调节作用等ꎮＺｈａｎｇ等[３７]发现ＳＮ可以减轻神经系统缺陷ꎬ并增强对神经元的保存ꎬ同时减少了细胞凋亡ꎮ此外ꎬ青藤碱还显着降低炎症细胞因子和氧化应激因子ꎬ从而减轻ＳＣＩ的程度ꎮ该小组为了证实这一点ꎬ将Ｈ２Ｏ２加入到ＰＣ１２细胞中来模拟氧化损伤ꎬ结果发现ꎬＳＮ可以保护ＰＣ１２细胞免受Ｈ２Ｏ２诱导的氧化损伤ꎬ并且Ｎｒｆ２途径被ＳＮ激活ꎮ总之ꎬＳＮ对创伤性脊髓损伤后的功能恢复ꎬ细胞凋亡ꎬ氧化应激和炎症都有密切关系ꎬ可以提供潜在的治疗干预措施ꎬ以预防氧化应激和炎症达到减轻ＳＣＩ的目的ꎮ２㊀镇痛作用㊀㊀疼痛是最常见的临床表现ꎬ常给患者带来巨大的身体和心理痛苦ꎬ目前常用的镇痛药主要有非甾体抗炎药㊁阿片类等ꎬ但其不良反应明显ꎬ大大降低了患者的依从性ꎬ而天然产物所表现出的极佳潜力引起研究人员的广泛关注ꎮＳＩＮ的中等镇痛作用主要归因于其化学结构与吗啡相似[３８]ꎬ但其作用机制尚不清楚ꎮ２.１㊀对神经痛的影响㊀ＳＩＮ可以显着抑制动物的自发和被动行为ꎬ具有影响中神经系统的潜在作用ꎮ研究表明ꎬＳＩＮ对纳洛酮诱导的吗啡依赖型豚鼠挛缩行为具有明显的抑制和阻断作用ꎬ并对阿片类药物产生的身体依赖性行为具有预防和治疗作用[３９]ꎮＳＩＮ在对消除吗啡产生的位置偏爱效应(ＣＰＰ)也有一定效果ꎬ推测其潜在的作用机制与降低中央ｃＡＭＰ水平有关[４０]ꎮ吴英等[４１]为探索ＳＩＮ对大鼠神经痛的影响ꎬ将８１只大鼠随机分为３组ꎬ其中模型组和实验组对大鼠实施手术ꎬ不切断血管与神经并轻度结扎ꎬ而假手术组则游离神经不进行结扎ꎮ术后对实验组注射ＳＩＮꎬ其他组注射０.９％氯化钠溶液参考ꎬ持续２周后发现ＳＩＮ可以有效减少神经元凋亡ꎮ㊀㊀有关报道指出ꎬ谷氨酸(ｇｌｕｔａｍａｔｅꎬＧｌｕ)是存在于哺乳动物中枢神经系统(ＣＮＳ)内的一种兴奋性神经递质ꎬ主要对大脑皮层产生强烈的兴奋作用ꎮ兴奋性氨基酸转运体(ＥＡＡＴｓ)可以快速拦截Ｇｌｕ信号ꎬ使其子突触间隙保持较低浓度ꎬ而谷氨酸转运体￣１(ＧＬＴ￣１)ｍＲＮＡ和谷氨酸－天冬氨酸转运体(ＧＬＡＳＴ)ｍＲＮＡ是ＥＡＡＴｓ的主要表达形式ꎮ于洁[４２]在探讨ＳＩＮ对坐骨神经慢性压迫损伤模型(ＣＣＩ)的作用时发现ꎬ与神经病理性疼痛组相比ꎬＳＩＮ组在１４ｄ后的ＣＣＩ大鼠机械缩足反应阈(ＭＷＴ)和热缩足潜伏期(ＴＷＬ)明显延长ꎬＧＬＴ￣１和ＧＬＡＳＴ的ｍＲＮＡ水平明显升高(Ｐ<０.０５)ꎬ表明ＳＩＮ可以通过调节ＧＬＴ￣１和ＧＬＡＳＴｍＲＮＡ水平来减轻ＣＣＩ大鼠的神经性疼痛ꎮ李鹏等[４３]同样对脑内兴奋Ｇｌｕ进行探讨ꎬ该小组利用部分坐骨神经损伤(ＳＳＮＩ)大鼠模型为研究对象ꎬ以加吧喷丁作对照试验ꎬ发现ＳＩＮ在４０ｍｇ/ｋｇ时的镇痛作用强于对照组(１００ｍｇ/ｋｇ)ꎬ效应￣时间曲线在１２０ｍｉｎ内青藤碱组达到８１.２８％ꎬ而对照组仅有５０.５６％ꎬ并且在相同的时间范围内Ｇｌｕ的纹状体细胞外液与被干预后的形态学变化相一致ꎬ说明ＳＩＮ与加吧喷丁有类似作用机制的可能ꎮ㊀㊀ＳＩＮ除了对中枢神经系统具有镇痛作用外ꎬ还可作用于外周系统ꎮＬｅｅ等[４４]利用甲醛诱导的小鼠炎症疼痛来探讨ＳＩＮ是否具有外周镇痛作用ꎬ该小组将实验分为２个阶段ꎬ通过构建疼痛模型可以发现ＳＩＮ能降低对神经元的兴奋性ꎬ产生镇痛作用ꎬ但仅用于第一阶段ꎬ对第二阶段无效ꎮ２.２㊀对炎性疼痛的影响㊀疼痛是炎症发生时最常见的临床特征ꎬ研究表明ꎬ抑制炎症的发生发展可以有效缓解机体疼痛ꎮＹｕａｎ等[４５]建立炎症疼痛(ＩＰ)小鼠模型ꎬ并用ＳＩＮ(３０ｍｇ/ｋｇ)处理小鼠ꎬ通过小鼠的行为测试和ＥＬＩＳＡ法检测炎症细胞因子的水平发现ꎬＳＩＮ可以降低ＴＮＦ￣αꎬＩＬ￣１ｂ和ＩＬ￣６的水平ꎬ抑制ＩＰ小鼠的Ｃｏｘ￣２和ＰＧＥ２表达ꎬ对炎症疼痛具有明显保护作用ꎮＧａｏ等[４６]在正常大鼠和小鼠的甩尾实验中发现ＳＩＮ具有中等程度的镇痛作用ꎬ并且发现在角叉菜胶诱发炎症后ꎬＳＩＮ对小鼠的机械和热敏反应有抑制作用ꎬ该小组表明ꎬＳＩＮ的镇痛作用与其不良反应无关ꎬ并且阿片受体拮抗剂纳洛酮无逆转作用ꎮ揭金阶等[４７]在探讨丙酰基青藤碱对炎症的影响时发现ꎬ４位引入丙酰基的青藤碱对经过小鼠扭体法㊁小鼠耳肿胀法和大鼠足趾肿胀法等所致的炎症疼痛具有抑制作用ꎬ对ＳＩＮ的结构修饰提供参考ꎮ３㊀联合用药抗炎镇痛研究３.１㊀与抗炎药合用㊀近年来ꎬ随着各种炎性因子被不断发现ꎬ人们对于炎症的作用机制也越来越清楚ꎬＲＡ的传统治疗方案众多[４８]ꎬ其中以非甾体抗炎药(ＮＳＡＩＤｓ)合用抗风湿药(ＤＭＡＲＤｓ)为典型代表ꎬ但由于其具有明显的不良反应ꎬ使科研人员致力于寻找高效低毒的代替品ꎮ与ＮＳＡＩＤｓ相比ꎬＳＩＮ有更少的不良反应ꎬ且具备以上两种抗炎药共同优点ꎬ但是其半衰期短ꎬ不稳定等缺点限制了临床应用ꎬ目前ꎬ研究联合用药是解决临床应用问题的主要方案ꎮ蔡强等[４９]通过ＳＩＮ与甲氨蝶呤(ＭＴＸ)合用时发现ꎬ二者合用可明显降低血清中ＭＭＰ￣３水平ꎬ改善破骨细胞因子(ＲＡＮＫＬ和ＯＰＧ)的表达ꎬ最终起到保护软骨ꎬ延缓病情的目的ꎮ戴璐等[５０]同样对ＳＩＮ合用ＭＴＸ后的ＲＡ患者血清中的炎性因子含量进行统计学分析ꎬ结果表明联合用药组比ＳＩＮ和ＭＴＸ单用组的炎性因子水平和临床体征具有明显改善ꎮＸｕ等[５１]对ＳＩＮ和ＮＳＡＩＤｓ治疗ＲＡ的疗效和安全性等方面进行一项Ｍｅｔａ分析ꎬ发现４３个数据库中的１１８５名患者符合统计标准ꎬ与ＮＳＡＩＤｓ相比ꎬＳＩＮ在改善晨僵(Ｐ<０.００００１)ꎬ关节疼痛(Ｐ＝０.０３)和红细胞沉降率(Ｐ<０.００００１)方面更有效ꎬ但两种疗法之间没有显著差异ꎮＳＩＮ在消化系统中的不良反应发生率较低(Ｐ＝０.０００３)ꎬ但在皮肤粘膜系统中的发生率较高(Ｐ＝０.０３)ꎬ两种治疗方法对神经系统的不良反应相似(Ｐ＝０.３１)ꎬ更多研究表明ＳＩＮ可能是临床上治疗ＲＡ的有价值药物ꎮ㊀㊀除了与ＮＳＡＩＤｓ合用外ꎬＳＩＮ还可以与其他抗关节炎药合用ꎮ罗慧臣等[５２]随机抽选９８例ＲＡ患者ꎬ随机分为２组ꎬ对照组给予盐酸氨基葡萄糖ꎬ观察组在此基础上家用ＳＩＮꎬ观察１２周后发现ꎬ加用ＳＩＮ组抗炎效果优于对照组ꎬ且未发现不良反应ꎮ李德明[５３]为了探讨ＳＩＮ与异恶唑类化合物来氟米特的联合抗风湿作用ꎬ取某院收治的８０例ＲＡ患者ꎬ随机均匀分为２组ꎬ对照组患者采用２０ｍｇ/ｄ来氟米特常规治疗ꎬ治疗组在此基础上加用６０ｍｇ/ｂｉｄꎬ以２４周为一疗程ꎬ结果表明ꎬ治疗组患者的临床表征ꎬ检验学数据均优于对照组ꎬ具有统计学意义ꎮ３.２㊀与镇痛药合用㊀临床上常用的镇痛药主要分为阿片生物碱类㊁人工合成类镇痛药和镇痛中草药等ꎮ阿片类和合成类镇痛药效果明显ꎬ长期服用易产生依赖性ꎬ戒断症状明显ꎬ而ＳＩＮ作为天然生物碱ꎬ独特的性质可以在一定程度上缓解临床应用镇痛药的弊端ꎮＧａｏ等[５４]证实了ＳＩＮ联合加巴喷丁或盐酸川芎嗪在治疗周围和中枢慢性神经性疼痛中的疗效ꎬ值得注意的是ꎬ在预先服用ＳＩＮ１ｈ后加用加巴喷丁或盐酸川芎嗪能起到明显的镇痛作用ꎬ而先服用加巴喷丁或盐酸川芎嗪则无效ꎬ并且不受阿片受体的影响ꎬ经反复实验证明ꎬ二者联用不会引起耐受性或其他明显的不良反应ꎮＫｏｍａｔｓｕ等[５５]通过甲醛诱导的小鼠伤害性行为发现ꎬμ阿片受体可能参与ＳＩＮ的镇痛作用ꎬ该小组发现口服单一剂量的ＳＩＮ能以剂量依赖性方式抑制甲醛诱导的小鼠舔趾反应ꎬ而腹腔内使用阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮和选择性μ￣阿片受体拮抗剂β￣氟纳曲胺盐酸盐(β￣ＦＮＡ)进行腹膜内预处理可显著减轻青藤碱诱导的镇痛作用ꎮ蛋白质印迹分析显示ꎬ青藤碱的口服给药导致福尔马林诱导的脊髓细胞外信号调节蛋白激酶(ＥＲＫ１/２)活化受到显著阻碍ꎮ盐酸纳洛酮和β￣ＦＮＡ可明显逆转青藤碱诱导的脊髓ＥＲＫ１/２活化的阻滞ꎮ这些结果表明ꎬμ￣阿片受体的激活可能触发青藤碱诱导的抗伤害作用和脊髓ＥＲＫ１/２激活的阻滞ꎮ３.３㊀与直接作用于发病部位药物合用㊀ＳＩＮ除与抗炎镇痛药合用外ꎬ还可以根据中医理论ꎬ对疼痛部位进行直接注射给药ꎬ该方法可以明显降低ＳＩＮ的全身不良反应ꎬ适用于关节炎大范围发作患者ꎮＬｉａｎｇ等[５６]将ＳＩＮ与原位六角相液晶(ＩＳＨ２)混合ꎬ可以在一定程度上延长ＳＩＮ半衰期ꎬ提高生物利用度ꎬ经研究人员不断优化ꎬ最终确定ＩＳＨ２在植物三醇(ＰＴ):醋酸维生素Ｅ(ＶＥＡ)ʒ乙醇(ＥＴ)ʒ水为６０.８ʒ３.２ʒ１６.０ʒ２０.０时ꎬＳＩＮ的释放度最优ꎮＬｉｕ等[５７]同样采取关节腔内注射ＳＩＮ￣透明质酸(ＨＡ)缀合物的方式来提高ＳＩＮ的生物利用度ꎬ并且通过ＨＰＬＣ￣ＭＳ/ＭＳ测定大鼠滑膜中的ＳＩＮ含量ꎮ结果表明ꎬ与ＨＡ共轭后ꎬ实验数据的稳定性ꎬ特异性等相比单体ＳＩＮ得到了明显的升高ꎬ这为ＳＩＮ的局部给药提供了强有力的证据ꎮ除此之外ꎬ朱满华等[５８]还通过新型微创手段(微针定点松解)结合ＳＩＮ的介入ꎬ以达到解除关节粘连的效果ꎬ使用该技术可以有效减少新的粘连生成ꎬ降低ＲＡ患者二次手术的风险ꎮ４㊀总结与展望㊀㊀许多抗炎镇痛药物都有局限性ꎬ包括为胃肠道反应㊁免疫抑制和生长抑制等ꎮ因此ꎬ寻找新的抗炎镇痛药物是目前的研究热点ꎮ青藤碱是传统的中药材ꎬ其丰富的资源和低廉的价格使它受到广泛关注ꎮ国内外的研究表明ꎬ青藤碱在多领域具有确切的生物学作用ꎬ包括抗炎镇痛㊁抗肿瘤㊁神经系统作用等ꎬ并且明确ＳＩＮ参与多种疾病的细胞转导ꎬ但是对于疾病的具体作用机制尚不能完全清楚ꎬ需要进一步研究发现ꎮ本文结合国内外研究现状ꎬ对青藤碱在炎症的不同作用途径进行综述ꎬ以期寻找到某一确切的作用机制ꎬ使这一传统药得到广泛应用ꎬ对我国传统中药材的利用和开发具有重要意义ꎮ参考文献１㊀徐佳.青风藤醇提物治疗类风湿性关节炎的疗效及其作用机制的探究.南京中医药大学ꎬ２０１５.２㊀ＬｏｕＹＴꎬＺｈｏｕＨＢꎬＺｏｕＪꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｏｏｒｌｙｂｉｏａｃｔｉｖｅｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｎｔｏｍｏｒｅｐｏｔｅｎｔｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｇｅｎｔｓｂｙｅｍｂｅｄｄｉｎｇｏｆｄｒｕｇ￣ｌｉｋｅｆｒａｇｍｅｎｔｓ.ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ５１ꎬ４８５￣４８８.３㊀ＨｕａｎｇＬꎬＬｉＴꎬＺｈｏｕＨꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｏｆＲＢＬ￣２Ｈ３ｂａｓｏｐｈｉｌｓｖｉａｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｂｙＡｎｎｅｘｉｎＡ１ｃｌｅａｖａｇｅａｎｄＥＲＫｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｏｎｃａｌｃｉｕｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ２８:９４５.４㊀ＳｈａｒｍａＶꎬＭｏｎｔｉＰꎬＦｒｏｎｚａＧꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍａｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｙｅａｓｔ:ｔｈｅｆｒｕｉｔｆｕｌｅｘａｍｐｌｅｓｏｆＰ５３ａｎｄＮＦ￣кＢ.ＦＥＭＳｙｅａｓｔｒｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１６ꎬ１６.５㊀ＯｅｃｋｉｎｇｈａｕｓＡꎬＧｈｏｓｈＳ.ＴｈｅＮＦ￣κＢｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ.ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎｂｉｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ１:ａ３４.６㊀彭玥ꎬ欧好ꎬ杨明施ꎬ等.青藤碱通过调节血红素氧合酶￣１表达和自噬抑制脂多糖诱导的ＲＡＷ２６４.７巨噬细胞炎症.中南大学学报(医学版)ꎬ２０１８ꎬ４３:９６４￣９７０.７㊀ＷｕＹꎬＬｉｎＺꎬＹａｎＺꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｍｏｕｓｅ￣ｃａｒｔｉｌａｇｅｃｅｌｌｓｂｙａｃｔｉｎｇｏｎｔｈｅＮｒｆ２/ＨＯ￣１ａｎｄＮＦ￣κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ.Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ７５:１０５７１５.８㊀ＪａｎｓｅｎＩＤＣꎬＨｏｌｌａｎｄｅｒＡＰꎬＢｕｔｔｌｅＤＪꎬｅｔａｌ.ＴｙｐｅＩＩａｎｄＶＩｃｏｌｌａｇｅｎｉｎｎａｓａｌａｎｄａｒｔｉｃｕｌａｒｃａｒｔｉｌａｇｅａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＩＬ￣１αｏｎｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｃｏｌｌａｇｅｎｓ.Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ４１:９￣１７.９㊀ＣｏｎｇＬꎬＴｕＧꎬＬｉａｎｇＤ.ＡｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆａｇｇｒｅｃａｎｇｅｎｅＶＮＴＲｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｃｄｉｓｅａｓｅ/ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ.Ｂｏｎｅ＆ｊｏｉｎｔｒｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１８ꎬ７:３０８￣３１７.１０㊀ＭａｃｋｍａｎＮ.Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｉｃｃｅｌｌｓ.ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０００ꎬ１１:２４７￣２５１.１１㊀ＤａｕｐｈｉｎｅｅＳＭꎬＫａｒｓａｎＡ.Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ.ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎꎬ２００６ꎬ８６:９￣２２.１２㊀ＷａｎｇＱꎬＬｉＸＫ.Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｎｄａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ.Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ１１:３７３￣３７６.１３㊀ＹａｎｇＨꎬＪｉａｎｇＣꎬＣｈｅｎＸꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅａｇａｉｎｓｔＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｐｉｇｌｅｔｓ.Ｍｉｃｒｏｂｉａｌｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬ２０１７ꎬ１１０:５７３￣５７７.１４㊀ＹａｎｇＨꎬＷａｎｇＪꎬＣｈｅｎＸꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｎＬＰＳ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓａｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＬＢＰꎬＭａｃ￣１ꎬａｎｄＬ￣ｓｅｌｅｃｔｉｎｌｅｖｅｌｓ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ.１５㊀易浪ꎬ朱瑞丽ꎬ谢冰冰ꎬ等.青藤碱通过糖皮质激素受体发挥抗炎作用的研究.中药新药与临床药理ꎬ２０１５.１６㊀ＴｒａｃｅｙＫＪ.Ｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｆｌｅｘ.Ｎａｔｕｒｅꎬ２００２ꎬ４２０:８５３￣８５９.１７㊀ＺｈｕＲＬꎬＺｈｉＹＫꎬＹｉＬꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｅｓＣＤ１４/ＴＬＲ４ꎬＪＡＫ２/ＳＴＡＴ３ｐａｔｈｗａｙａｎｄｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｖｉａα７ｎＡＣｈＲｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＬＰＳ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ.Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ４１:１７２￣１７７.１８㊀ＹｉＬꎬＬｙｎＹꎬＰｅｎｇＣꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ￣ｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇα７ｎＡＣｈＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＥＲＫ/Ｅｇｒ￣１ｐａｔｈｗａｙ.ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ４２:６５￣７０.１９㊀ＬａｗＩＫＭꎬＰａｄｕａＤＭꎬＩｌｉｏｐｏｕｌｏｓＤＰꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎＬｏｎｇＮｏｎ￣ＣｏｄｉｎｇＲＮＡ(ＬＮＣＲＮＡ)ＣＣＡＴ１ａｎｄＵＣＡ１ＲｅｇｕｌａｔｅＰｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅａｎｄＣｅｌｌＭｉｇｒａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎａｎｄＭｏｕｓｅＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓ.Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ１５４:Ｓ￣１８３￣Ｓ￣４.２０㊀ＡｒｕｎｋｕｍａｒＧꎬＭｕｒｕｇａｎＡＫꎬＰｒａｓａｎｎａＳｒｉｎｉｖａｓａＲａｏＨꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇｎｏｎ￣ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＣＣＡＴ１ｉｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ.Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｒｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ６:４５５￣６６２.２１㊀ＬｉｕＹꎬＺｈａｏＣꎬＭａＱꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｒｅｔａｒｄｓＬＰＳ￣ｅｌｉｃｉｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎｖｉａｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＣＣＡＴ１ｉｎＨａＣａＴｃｅｌｌｓ.Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１９ꎬ１１:６７０３.２２㊀ＳｍｏｌｅｎＪＳꎬＡｌｅｔａｈａＤꎬＭｃＩｎｎｅｓＩＢ.Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ.ＬａｎｃｅｔＬｏｎｄＥｎｇｌꎬ２０１６ꎬ３８８:２０２３￣２０３８.２３㊀ＰａｒｋＪＳꎬＫｗｏｋＳＫꎬＬｉｍＭＡꎬｅｔａｌ.ＳＴＡ￣２１ꎬａｐｒｏｍｉｓｉｎｇＳＴＡＴ￣３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈａｔｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｈ１７ａｎｄＴｒｅｇｃｅｌｌｓꎬｉｎｈｉｂｉｔｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅａｎｄｈｕｍａｎｓａｎｄａｌｌｅｖｉａｔｅｓａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ.Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ６６:９１８￣９２９.２４㊀ＦｅｎｇＺꎬＹａｎｇＴꎬＨｏｕＸꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｍｉｔｉｇａｔｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｍｉｃｅｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ.Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１１３:１０８７５９.２５㊀ＴｏｎｇＢꎬＹｕＪꎬＷａｎｇＴꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｂｙｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄＴｈ１７ｃｅｌｌｓｉｎｇｕｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅｓ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ６５:９４￣１０３.２６㊀ＬａｎＺꎬＷｅｉＭꎬＣｈｅｎＬꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｏｎＣｏｍｐｌｅｔｅＦｒｅｕｎｄ ｓＡｄｊｕｖａｎｔ￣ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎＲａｔｓ.ＩＵＢＭＢＬｉｆｅꎬ２０１６ꎬ６８:４５１￣４５７.２７㊀ＺｈａｎｇＨＣꎬＬｉｕＭＸꎬＷａｎｇＥＰꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ￣ｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓＭｙＤ８８ａｎｄＴＲＡＦ６.Ｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｓｅａｒｃｈ:ＧＭＲꎬ２０１５ꎬ１４:１８９２８￣１８９３５.２８㊀ＺｈｏｕＨꎬＬｉｕＪＸꎬＬｕｏＪＦꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｍＰＧＥＳ￣１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ.Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ１４２:１３３￣１４４.２９㊀牟慧.佐剂性关节炎大鼠滑膜中ＭｙＤ８８的表达及青藤碱的影响.第二军医大学ꎬ２０１３.３０㊀ＭａｔｔｈａｙＭＡꎬＴｈｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＪＡＭＡ３０７ꎬ２０１５ꎬ３０７:２５４２.３１㊀ＬｉｕＳꎬＣｈｅｎＱꎬＬｉｕＪꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＥ.ｃｏｌｉ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｉｎｍｉｃｅｔｈｒｏｕｇｈＮｒｆ２￣ＮＦ￣κＢｐａｔｈｗａｙ.Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１８ꎬ１０７:６９６￣７０２.３２㊀杨友庆.青藤碱在小鼠创伤性脑损伤中神经保护作用及其机制的研究.南方医科大学ꎬ２０１７.３３㊀闫建涛.青藤碱对大鼠肾缺血再灌注损伤保护作用及可能机制探讨.南华大学ꎬ２０１０.３４㊀ＨｏｎｇＪＹꎬＬｅｅＳＨꎬＬｅｅＳＣꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＩｎｄｕｃｅｄＮｅｕｒａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓｆｏｒＳｐｉｎａｌＣｏｒｄＩｎｊｕｒｙ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１４ꎬ２８９:３２５１２￣３２５２５.３５㊀ＫｈａｙｒｕｌｌｉｎａＧꎬＢｅｒｍｕｄｅｚＳꎬＢｙｒｎｅｓＫＲ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＯＸ２ｒｅｄｕｃｅｓｌｏｃｏｍｏｔｏｒｉｍｐａｉｒｍｅｎｔꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｆｔｅｒｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｊｕｒｙ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１５ꎬ１２:１７２.３６㊀ＯｚｄｅｍｉｒＵＳꎬＮａｚｉｒｏｇｌｕＭꎬＥｎｏｌＮꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｅｒｉｃｕｍｐｅｒｆｏｒａｔｕｍＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＳｐｉｎａｌＣｏｒｄＩｎｊｕｒｙ￣ＩｎｄｕｃｅｄＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅＤｏｒｓａｌＲｏｏｔＧａｎｇｌｉｏｎｏｆＲａｔｓ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＴＲＰＭ２ａｎｄＴＲＰＶ１Ｃｈａｎｎｅｌｓ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ５３:３５４０￣３５５１.３７㊀ＬｉＬꎬＺｈａｎｇＷＪ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＴｒａｕｍａｔｉｃＳｐｉｎａｌＣｏｒｄＩｎｊｕｒｙｂｙＳｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｖｉａＮｒｆ２Ｐａｔｈｗａｙ.ＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１９.３８㊀ＯｕＪꎬＺｈｏｕＹꎬＬｉＣꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅＰｒｏｔｅｃｔｓＡｇａｉｎｓｔＭｏｒｐｈｉｎｅＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＮＭＤＡＲ１/ＣＡＭＫＩＩ/ＣＲＥＢＰａｔｈｗａｙ:ＡＰｏｓｓｉｂｌｅＲｏｌｅｏｆＡｓｔｒｏｃｙｔｅ￣ＤｅｒｉｖｅｄＥｘｏｓｏｍｅｓ.Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１８ꎬ２３.３９㊀ＦａｎｇＭꎬＬｉＪꎬＺｈｕＤꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｏｎｔｈｅＭｏｒｐｈｉｎｅ￣ＤｅｐｅｎｄｅｎｃｅａｎｄＲｅｌａｔｅｄＮｅｕｒａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＭｉｃｅ.ＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１７ꎬ４２:３５８７￣３５９６.４０㊀莫志贤ꎬ周吉银.青风藤及青藤碱对吗啡依赖小鼠位置偏爱效应及脑内组胺水平的影响.中药药理与临床ꎬ２００６ꎬ２２:２０￣２２.４１㊀吴英ꎬ白雪ꎬ赵立志ꎬ等.青藤碱对神经病理性痛大鼠痛阈㊁脊髓氧化应激及背角神经元凋亡的影响.中国临床药理学杂志ꎬ２０１９ꎬ３５:１８０２￣１８０５.４２㊀于洁.青藤碱对神经病理性疼痛大鼠脊髓ＧＬＴ￣１和ＧＬＡＳＴｍＲＮＡ表达的影响.中华麻醉学杂志ꎬ２０１４ꎬ３４:１２１１￣１２１４.４３㊀李鹏ꎬ张美玉ꎬ王丹巧ꎬ等.青藤碱对ＳＳＮＩ模型大鼠镇痛效应及脑内兴奋性氨基酸递质的影响.中国药理学通报ꎬ２０１２ꎬ２８:１３６５￣１３６９.４４㊀ＬｅｅＪＹꎬＹｏｏｎＳＹꎬＷｏｎＪꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｐｒｏｄｕｃｅｓｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎａｌｇｅｓｉｃｅｆｆｅｃｔｓｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｖｏｌｔａｇｅ￣ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｕｒｒｅｎｔｓ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１７ꎬ３５８:２８￣３６.４５㊀ＹｕａｎＹꎬＺｈａｎｇＹꎬＨｅＸꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｏｎＣＦＡ￣ＩｎｄｕｃｅｄＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰａｉｎｉｎＲａｔｓ.Ｍｅｄｉｃａｌｓｃｉｅｎｃｅｍｏｎｉｔｏｒ:ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｍｅｄｉｃａｌｊｏｕｒｎａｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１８ꎬ２４.４６㊀ＧａｏＴꎬＨａｏＪꎬＷｉｅｓｅｎｆｅｌｄ￣ＨａｌｌｉｎＺꎬｅｔａｌ.Ａｎａｌｇｅｓｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｎｒｏｄｅｎｔｓａｆｔｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｎｅｒｖｅｉｎｊｕｒｙ.Ｅｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ７２１:５￣１１.４７㊀揭金阶ꎬ郭咸希.丙酰基青藤碱的镇痛抗炎作用研究.中国药师ꎬ２０１０ꎬ１３:５４￣５６.４８㊀张梦颖.青藤碱联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效及其作用机制的探究.南京中医药大学ꎬ２０１３.４９㊀蔡强ꎬ金书欣ꎬ陈广洁ꎬ等.青藤碱联合甲氨蝶呤治疗早期类风湿关节炎的疗效及对患者ＭＭＰ￣３ꎬＲＡＮＫＬ/ＯＰＧ表达的影响.上海中医药大学学报ꎬ２０１９ꎬ３３:９.５０㊀戴璐ꎬ宋欣丽ꎬ王健.青藤碱联合甲氨蝶呤对类风湿性关节炎患者血清炎性因子的影响及治疗安全性分析.陕西医学杂志ꎬ２０１８ꎬ４７:７０￣７３.５１㊀ＸｕＭꎬＬｉｕＬꎬＱｉＣꎬｅｔａｌ.ＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅＶｅｒｓｕｓＮＳＡＩＤｓｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣Ａｎａｌｙｓｉｓ.ＰｌａｎｔａＭｅｄｉｃａꎬ２００８ꎬ７４:１４２３￣１４２９.５２㊀罗慧臣ꎬ胡丹慧.盐酸氨基葡萄糖联合青藤碱治疗膝骨关节炎的有效性与安全性.中成药ꎬ２０１９ꎬ４１:２３０￣２３２.５３㊀李德明.来氟米特联合青藤碱治疗类风湿关节炎疗效观察.临床医药文献电子杂志ꎬ２０１８ꎬ５:１６２.５４㊀ＧａｏＴꎬＳｈｉＴꎬＷｉｅｓｅｎｆｅｌｄ￣ＨａｌｌｉｎＺꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｇａｂａｐｅｎｔｉｎｏｒｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ.Ｅｕｒｏｐｅａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ８５４:１０１￣１０８.５５㊀ＫｏｍａｔｓｕＴꎬＫａｔｓｕｙａｍａＳꎬＴａｋａｎｏＦꎬｅｔａｌ.Ｐｏｓｓｉｂｌｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅμｏｐｉｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈｅａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｏｎｆｏｒｍａｌｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｌｅｔｔｅｒｓꎬ２０１９ꎬ６９９:１０３￣１０８.５６㊀ＬｉａｎｇＸꎬＣｈｅｎＹꎬＷｕＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｉｔｕｈｅｘａｇｏｎａｌｌｉｑｕｉｄｃｒｙｓｔａｌｆｏｒｉｎｔｒａ￣ａｒｔｉｃｕｌａｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ.Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１１７:１０８９９３.５７㊀ＬｉｕＪꎬＳｈａｏＨꎬＦａｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｃｏｎｊｕｇａｔｅａｆｔｅｒｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１３:６５７.５８㊀朱满华ꎬ熊伟ꎬ林星镇.微针定点松解结合盐酸青藤碱介入治疗膝骨性关节炎的临床研究.当代医学ꎬ２０１８ꎬ２４:１１￣１３.(收稿日期:２０２０－０５－２１)。
炎症反应下SATB1功能的研究进展
炎症反应下SATB1功能的研究进展齐文靖;赵晶华;卜庆盼【摘要】虽然组成人体各个器官和组织的细胞都具有相同的DNA序列,但是却行使着不同的功能,这是由于细胞内的基因差异性表达的结果.真核细胞的DNA被包裹在致密有序的染色质结构中,大约被压缩了10000倍.DNA复制、转录、修复等生命活动都涉及染色质结构的不断变化.核基质结合蛋白SATB1,通过与BURs特异结合促使染色质与核基质结合形成高级环状结构,进而作为一个基因靶向停靠的平台调控大量基因的表达,促使细胞发生大范围的基因表达改变.在炎症反应中涉及大量相关炎症因子快速高效的表达.着重探讨了SATB1在炎症反应中的功能及其调控机制.【期刊名称】《黑龙江科学》【年(卷),期】2018(009)022【总页数】2页(P48-49)【关键词】SATB1;染色质环;基因表达调控【作者】齐文靖;赵晶华;卜庆盼【作者单位】长春师范大学生命科学学院,长春130032;长春师范大学生命科学学院,长春130032;长春师范大学生命科学学院,长春130032【正文语种】中文【中图分类】R459.7虽然组成人体各个器官和组织的细胞都具有相同的DNA序列，但是却行使着不同的功能，这是由于细胞内的基因差异性表达的结果。
某一特定基因的激活或沉默是由一系列顺式作用元件和反式作用因子相互作用实现的。
表观遗传修饰，如DNA 甲基化和组蛋白翻译后修饰，也是真核基因表达调控的一个重要方面。
近年来，越来越多的证据表明染色质自身的三维结构通过调控DNA与转录因子的相互作用影响基因的表达。
由此可见，真核生物的基因表达是一个复杂的多层次的调控过程。
1 染色质环与基因表达研究表明，细胞核内染色质的分布并不是杂乱无章的，而是形成许多个相互分离的染色质区域。
在染色质区域中的染色质折叠形成50～200 kb的小染色质环，有的染色质区域内也存在由几个Mb基因形成的巨型染色质环。
这些染色质环可以向外突出与其他染色质区域的染色质环相互作用，从而促使同一染色体或不同染色体之间相距较远的基因座在空间上相互靠近。
背根神经节脉冲射频对CCI 模型大鼠机械性痛阈及相关炎性因子表达的影响
背根神经节脉冲射频对CCI 模型大鼠机械性痛阈及相关炎性因子表达的影响1. 引言1.1 背景介绍神经病理性疼痛是一种常见的慢性疼痛疾病，给患者带来严重的生活负担。
慢性缺血性疼痛（CCI）模型常被用来研究神经病理性疼痛的发病机制及治疗方法。
CCI模型是通过在大鼠坐骨神经上缠绕线圈，引起神经受损和疼痛行为表现的一种方法。
本研究旨在通过建立CCI模型大鼠，并应用背根神经节脉冲射频治疗，探究其对机械性痛阈及相关炎性因子表达的影响，为神经病理性疼痛的治疗提供新的思路和方法。
【结束】1.2 研究目的研究的目的是探究背根神经节脉冲射频对慢性缺血性肌肉疼痛（CCI）模型大鼠机械性痛阈及相关炎性因子表达的影响。
通过该研究，我们旨在验证背根神经节脉冲射频在疼痛治疗中的作用机制，并为开展更有效的疼痛治疗方法提供实验依据。
具体来说，我们将通过建立CCI模型大鼠，进行背根神经节脉冲射频治疗，检测机械性痛阈的变化以及相关炎性因子的表达水平，从而探究背根神经节脉冲射频对机械性痛阈及炎性因子表达的影响机制。
这一研究具有重要的临床意义，可以为疼痛治疗提供新的思路和方法，并为相关领域的研究和临床实践提供参考和借鉴价值。
1.3 研究意义本研究旨在探究背根神经节脉冲射频对CCI模型大鼠机械性痛阈及相关炎性因子表达的影响，为神经痛的治疗提供新的治疗方法和理论依据。
通过深入研究神经痛的发病机制，为神经痛的临床治疗提供新的思路和方法，具有重要的临床意义和应用价值。
希望通过本研究可以为神经痛患者提供更有效的治疗手段，提高其生活质量，减轻其痛苦。
2. 正文2.1 CCI 模型大鼠的建立CCI 模型大鼠是研究慢性疼痛的常用动物模型。
CCI（chronic constriction injury）模型是通过在大鼠坐骨神经周围缠绕线绳或者外科其他方法，造成神经受损和炎症反应，从而导致慢性神经病理性疼痛的模型。
这个模型可以模拟人类神经病理性疼痛的特点，如持续性、全身性以及对镇痛药物治疗的不敏感性。
缓激肽_离子通道与炎症性疼痛（1）
·1066·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (10): 1066−1071缓激肽、离子通道与炎症性疼痛刘伯一, 张海林*(河北医科大学基础医学院药理学教研室, 河北石家庄 050017)摘要: 机体损伤或发生炎症时, 受损或者发炎的组织释放诸多炎症介导因子。
缓激肽是一种重要的炎症介导因子, 在介导炎症性疼痛方面发挥重要作用。
众所周知, 痛觉的产生依赖于痛觉感受器表面分布的诸多离子通道的参与。
近年来的研究显示, 缓激肽在调控这些痛觉相关离子通道的功能与表达方面发挥重要作用, 因此本文就缓激肽对痛觉相关离子通道调控作用的研究进展进行总结, 并探讨治疗炎症性疼痛的未来方向。
关键词: 缓激肽; 离子通道; 炎症性疼痛中图分类号: R963 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 10-1066-06Bradykinin modulates ion channel in inflammatory painLIU Bo-yi, ZHANG Hai-lin*(Department of Pharmacology, School of Basic Medicine, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China)Abstract: Injury or inflammation induces release of a range of inflammatory mediators. Bradykinin is one of the most important inflammatory mediators and plays a crucial role in mediating inflammatory pain. It is well known that multiple ion channels located in the nociceptors participate in pain sensation. Recent studies demonstrate an important role of bradykinin in regulating the function and expression of pain-related ion channels. This paper summarizes the recent advances in the understanding of the role of bradykinin in modulation of the channels and discusses future possibilities in the treatment of inflammatory pain.Key words: bradykinin; ion channel; inflammatory pain外周感觉神经系统中, 感受和传递痛觉信息的初级感觉神经元的外周部分称为痛觉感受器, 在形态学上是无特化的游离神经末梢。