左西孟旦新进展

左西孟旦与心力衰竭研究新进展

心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注｡目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿｡中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]｡目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用受到限制｡随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO､RUSSLAN､CASINO､REVIVE､SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述｡

1、左西孟旦研发过程20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床｡左西孟旦(商品名Simdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时

通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]｡对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者｡

2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎､抗氧化､抗凋亡､抗心肌顿抑等作用｡

2.1作用机制

2.1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]｡

2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管､肺血管､脑血管等许多组织血管,机制不明确｡目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状｡

2.1.3抗炎症､抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)､肿瘤坏死因子､脂质过氧化物丙二醛､脑

钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎､抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]｡此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]｡

2.1.4具选择性磷酸二酯酶-3抑制剂(PDEs-3)的作用:体外试验证明:高浓度时LS能抑制血管平滑肌的磷酸二酯酶(PDE,主要是DE3)活性,阻止cAMP降解,cAMP含量增加,激活多种蛋白酶,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,发挥正性肌力作用[5]｡但高浓度(超过治疗推荐剂量)时才发挥PDEs-3作用,临床较少显现[7],临床相关剂量(治疗推荐剂量)仍以正性肌力作用为主｡

2.2药动学及药代学

2.2.1药代动力学特点:较早前国外研究,给予LS0.5mg后,最大血药浓度(Tmax)的时间为(0.7±0.3)h,其血浆峰浓度(Cmax)为(22.4±5.6)μg/L｡口服LS的生物利用度为85%,与静脉给药方式药代动力学参数没有明显的差异[8]｡在中国健康志愿者试验的研究证实:静脉给予左西孟旦注射液后,C0和AUC(曲线下面积)与剂量呈良好的线性相关,与性别无关,本试验中注射左西孟旦的志愿者的耐受性较好,但QTc间期延长了7~18ms,心率轻微增加,这些变化无剂量依赖性,收缩压无明显改变,舒张压却随剂量增加而下降;副作用包括:轻微恶心､腹泻､头痛､体位性低血压等[9]｡

LS血浆清除半衰期为1h,其代谢可产生一种活性物质OR-1896,

与LS具有相似的药理学作用,这类产物的清除半衰期为70~80h,文献报道:在24h静脉给药结束后的2周内都能检测到这种活性产物;持续应用7d,与其能在严重心衰患者延长使用时间的研究一致[10]｡

2.2.2推荐用法及剂量:首剂负荷量6~12μg/kg,缓慢静脉推注,时间不得小于10min,维持剂量每分钟0.05~0.2μg/kg,持续静脉滴注24h。

3、左西孟旦的临床应用

3.1急性心衰:左西孟旦最早应用于临床治疗充血性心衰的有效性和安全性是通过大规模的临床试验LIDO研究证实[11],该研究是一个随机双盲多中心的试验,纳入严重低心输出量的心力衰竭患者203例,分别应用左西孟旦(103例)和多巴酚丁胺(100例)持续静脉输注24h后,比较两组24h的血流动力学变化､31d和180d的病死率｡主要终点为24h的心排出量增加≥30%和肺毛细血管楔压(PCWP)降低≤25%,结果显示:LS与多巴酚丁胺比较,LS可以明显改善心衰症状､增加心输出量和降低肺毛细血管楔压,且不受β受体阻滞剂合用的影响,严重不良反应(心律失常和心肌缺血)明显降低｡LS组180d的病死率(26%)要显著低于多巴酚丁胺组(38%)｡文献报道[12]:51例充血性心力衰竭老年患者,平均年龄为69.8±8.2岁,男女分别为31例､20例,纽约心脏病协会心功能(NY-HA)分级III~IV级,心脏超声测得左室射血分数(LVEF)<40%,经利尿剂､硝酸甘油､血管紧张素受体抑制剂