左西孟旦新进展

左西孟旦与心力衰竭研究新进展心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注｡目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿｡中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]｡目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用受到限制｡随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO､RUSSLAN､CASINO､REVIVE､SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述｡1、左西孟旦研发过程20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床｡左西孟旦(商品名Simdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]｡对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者｡2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎､抗氧化､抗凋亡､抗心肌顿抑等作用｡2.1作用机制2.1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]｡2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管､肺血管､脑血管等许多组织血管,机制不明确｡目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状｡2.1.3抗炎症､抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)､肿瘤坏死因子､脂质过氧化物丙二醛､脑钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎､抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]｡此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]｡2.1.4具选择性磷酸二酯酶-3抑制剂(PDEs-3)的作用:体外试验证明:高浓度时LS能抑制血管平滑肌的磷酸二酯酶(PDE,主要是DE3)活性,阻止cAMP降解,cAMP含量增加,激活多种蛋白酶,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,发挥正性肌力作用[5]｡但高浓度(超过治疗推荐剂量)时才发挥PDEs-3作用,临床较少显现[7],临床相关剂量(治疗推荐剂量)仍以正性肌力作用为主｡2.2药动学及药代学2.2.1药代动力学特点:较早前国外研究,给予LS0.5mg后,最大血药浓度(Tmax)的时间为(0.7±0.3)h,其血浆峰浓度(Cmax)为(22.4±5.6)μg/L｡口服LS的生物利用度为85%,与静脉给药方式药代动力学参数没有明显的差异[8]｡在中国健康志愿者试验的研究证实:静脉给予左西孟旦注射液后,C0和AUC(曲线下面积)与剂量呈良好的线性相关,与性别无关,本试验中注射左西孟旦的志愿者的耐受性较好,但QTc间期延长了7~18ms,心率轻微增加,这些变化无剂量依赖性,收缩压无明显改变,舒张压却随剂量增加而下降;副作用包括:轻微恶心､腹泻､头痛､体位性低血压等[9]｡LS血浆清除半衰期为1h,其代谢可产生一种活性物质OR-1896,与LS具有相似的药理学作用,这类产物的清除半衰期为70~80h,文献报道:在24h静脉给药结束后的2周内都能检测到这种活性产物;持续应用7d,与其能在严重心衰患者延长使用时间的研究一致[10]｡2.2.2推荐用法及剂量:首剂负荷量6~12μg/kg,缓慢静脉推注,时间不得小于10min,维持剂量每分钟0.05~0.2μg/kg,持续静脉滴注24h。

3、左西孟旦的临床应用3.1急性心衰:左西孟旦最早应用于临床治疗充血性心衰的有效性和安全性是通过大规模的临床试验LIDO研究证实[11],该研究是一个随机双盲多中心的试验,纳入严重低心输出量的心力衰竭患者203例,分别应用左西孟旦(103例)和多巴酚丁胺(100例)持续静脉输注24h后,比较两组24h的血流动力学变化､31d和180d的病死率｡主要终点为24h的心排出量增加≥30%和肺毛细血管楔压(PCWP)降低≤25%,结果显示:LS与多巴酚丁胺比较,LS可以明显改善心衰症状､增加心输出量和降低肺毛细血管楔压,且不受β受体阻滞剂合用的影响,严重不良反应(心律失常和心肌缺血)明显降低｡LS组180d的病死率(26%)要显著低于多巴酚丁胺组(38%)｡文献报道[12]:51例充血性心力衰竭老年患者,平均年龄为69.8±8.2岁,男女分别为31例､20例,纽约心脏病协会心功能(NY-HA)分级III~IV级,心脏超声测得左室射血分数(LVEF)<40%,经利尿剂､硝酸甘油､血管紧张素受体抑制剂(ACEI)､洋地黄类药物治疗,效果不佳,经患者家属同意后,选26例患者应用小剂量左西孟旦治疗,25例应用多巴酚丁胺治疗｡治疗期间监测血压(BP)､心率(HR)及心电图(ECG)｡分别记录治疗前30min､治疗后24h的BP､心率(HR)､呼吸频率(RR)､呼吸困难程度评估､LVEF､每搏量(SV)､BNP､血钾､肝肾功能等指标;经统计学处理结果显示:LS与多巴酚丁胺组治疗前30min与治疗后24h比较,BP､HR和RR均无显著性差异;LS组内用药前､后相比较,呼吸困难程度评分下降､LVEF和SV均升高,BNP浓度下降;LS组与多巴酚丁胺组比较,呼吸困难程度评分､LVEF和SV､BNP改变更明显｡不良反应:LS与多巴酚丁胺组用药前后比较,肝肾功能无明显变化;LS组给药后24h发生8例低血钾给予口服补钾症状缓解,2例室早给予补钾后症状消失;多巴酚丁胺组有6例心悸,停药后24h自行消失,未特殊干预｡以上研究进一步证实:左西孟旦改善心功能较多巴酚丁胺有显著优势,而且作用持续,不增加心律失常的风险,对血压､心率及肝肾功能均无影响,特别对治疗急性心衰的老年患者使用更安全有效,但是使用LS期间应监测血钾水平｡左西孟旦对于顽固性心衰的治疗也有很好的效果,顽固性心力衰竭也称难治性心衰,是指经常规休息､限制水钠摄入､给予利尿剂和强心剂之后,心力衰竭仍难以控制者｡顽固性心衰是心脏疾病发展至终末期的结果[13]｡刘子文､张登庆等[14~15]报道:选择顽固性心衰患者心功能III~IV级(NYHA分级),LVEF<40%,血N端脑钠肽前体(NTpro-BNP)≥1000μg/L,在常规治疗(利尿剂､硝酸酯类､ACEI､洋地黄)效果不佳后,以LS与米力农对照治疗,治疗组加用LS(用法为推荐剂量),对照组加米力农,对比治疗前及治疗后NTpro-BNP､LVEF､心脏指数(CI)､左室舒张期E峰/A峰比值(E/A)等各项指标评价心功能改善的疗效,两报道结果显示:治疗48及72h后,治疗组总有效分别为87.5%和90%(心功能改善为I~II级),经统计学分析NTpro-BNP､LVEF､CI指标较治疗前均有改善;不良反应:频发房性早搏,未做特殊处理,停药后症状自行消失,有血压下降经对症处理后,未中断治疗｡张喆､张绍武等研究证实[16,17]:血清Ntpro-BNP水平与心功能分级呈正相关,与心衰严重程度相关,对心衰患者心功能的评价､近期疗效的评价及预后具临床指导意义｡以上研究均证实:LS对于顽固性心力衰竭的心功能指标均有显著改善,LS较传统正性肌力药物治疗顽固性心衰有很大优势｡3.2急性缺血性心衰:由于LS具有扩张冠脉,抗炎症､抗氧化应激及抗细胞凋亡作用,RUSSLAN研究[18]也证实:LS治疗急性心肌梗死患者左心室功能不全疗效显著且安全性好｡该研究入选了504例急性心肌梗死5d内出现急性肺水肿的患者,随机分为左西孟旦(402例)和安慰剂组(102例),用药6h后左西孟旦组心力衰竭症状明显改善,与安慰剂组相比,14d病死率明显下降｡临床也有报道[19]:急性心肌梗死(AMI)伴左心衰(HF),给予利尿剂､血管扩张剂及ACEI等标准治疗后但效果不佳,40例AMI伴HF患者,入选标准为:有明显的收缩性左心衰症状,心功能IV级(NYHA 分级),床旁胸片提示肺静脉瘀血或肺水肿,LVEF<40%,收缩压>90mmHg,血钾正常,经传统治疗效不佳,需静脉正性肌力药物治疗;随机分两组,LS组(推荐剂量)和多巴酚丁胺组,分别观察给药前后呼吸困难及肺部罗音､BNP､LVEF､SV､床旁胸片等指标,结果显示:LS 组与多巴酚丁胺组临床有效率有显著性差异,获益率有显著性差异;呼吸困难及全身症状改善有显著性差异;LVEF､SV均上升;LS组不良反应有低血钾､低血压､室性早搏各1例,这与LS常见的不良反应一致,多巴酚丁胺组不良反应有低血压､室速及胸痛各2例｡以上研究均证实:LS与传统正性肌力药物比较治疗AMI伴HF,心功能明显改善,心衰加重危险度较低及病死率下降｡3.3心脏手术后急性心衰:心脏手术后的患者易发生急性心力衰竭｡王显悦[20]报道,50例心脏术后LVEF<35%的患者,应用LS后心功能不全的发生率明显减少｡把上述患者随机分成两组,对照组25例用常规药物(如多巴胺或多巴酚丁胺､利尿剂等)治疗,LS治疗组25例在用常规HF治疗药物的基础上加用LS治疗,LS的具体用法是初始给予的负荷量为10μg/kg(10min内缓慢静推),再以0.1~0.2μg/(kg·min)维持泵入23h,监测心电､血压､尿量等指标｡治疗后,LS组LVEF增长到(40.4±5.7)%､LV-FS增长到(30.5±8.5)%,HF 的症状改善,血流动力学参数明显好转,未见药物不良反应,本研究表明:LS对改善HF症状､增加心输出量､改善血流动力学及安全性方面均优于多巴酚丁胺,与临床试验LIDO研究报道一致｡3.4慢性心衰的治疗:LS对急性心衰疗效在临床上已得到证实及肯定,但是近年来,其对于治疗慢性心衰也有显著的效果,LS能降低BNP及改善心室收缩同步性及LVEF,从而改善心衰的预后｡胡圣等[21]研究发现:LS可以降低BNP同时改善心衰的症状,选择24例慢性心衰住院患者,LVEF≤40%,经常规利尿､ACEI､洋地黄和血管扩张剂治疗无效后,给予LS负荷剂量后维持剂量23h治疗,比较治疗前及治疗后24h患者呼吸困难及全身症状､LVEF和BNP变化,经统计学处理,结果显示:治疗后24h呼吸困难及全身临床症状改善,BNP明显下降,LVEF显著上升｡不良反应:比较治疗前后血钾水平下降有明显下降,提示临床中应注意监测血钾水平,频发室早2例｡该研究表明:LS通过增加心肌收缩力及扩张外周血管,使LVEF上升､BNP下降,改善慢性心衰的症状,但本研究未与常规抗心衰药物对照,小样本的非随机临床研究,结果有局限性｡郭拥军等[22]也报道了LS对可降低慢性心衰的BNP,改善心室收缩同步性,增加心脏射血分数｡随机分配38例慢性心衰患者(LVEF≤30%且左右心室收缩不同步),为常规治疗组(洋地黄､利尿剂､ACI､β受体阻滞剂､血管扩张剂)19例,LS组19例,LS组在常规治疗基础上静脉用LS5ml(12.5mg)加入45ml0.9%氯化钠注射液共50ml,持续以2ml/h微量泵入,每周1次,共4次,监测BP､HR､RR及血氧饱和度,用药前记录心命体征､心电图､LVEF､BNP､血常规及呼吸困难程度和肝肾功能指标,第1次用药后分别于第4､8､12周记录上述指标,治疗前后血常规､肝肾功能无显著性差异,治疗4周后与治疗前比较,LS组呼吸困难明显改善,BNP明显下降,LVEF及心室收缩同步性明显改善,而且在连续用药4周时最显著｡不良反应:LS组发生低血钾2例,其中1例发生室颤经停用LS､补钾和非同步除颤后转为窦性心律;低血压(70/50mmHg)1例,患者一般情况良好,经停药､补液及血管活性药物治疗3d后血压恢复正常;常规治疗组1例发生室颤死亡｡心室收缩不同步性对心衰有两个影响,一方面可以引起心律失常,另一方面使心肌灌注血流再分布,加重心衰该研究显示:而持续使用4周LS治疗,能显著改善心室收缩不同步及LVEF,其机制可能为:①心功能不全的心肌细胞代谢低下,由于LS进出细胞不需耗能,不加重心肌的能量代谢;②LS的药物代谢产物半衰期长有关,LS作用持续时间长达7d｡LS的“选择性收缩期钙离子增敏作用”使心衰症状减轻,其抗炎､抗氧化和抗凋亡作用在心衰后心肌重构方面起到了预防作用｡以上均表明LS对于慢性心衰的治疗可以改善心衰症状及预后,且不影响β受体阻滞剂的同时治疗｡但目前临床应用有限,还需大规模的研究。