抗菌药物在特殊人群应用原则及治疗药物浓度监测——张菁
抗菌药物分级使用原则及依据
抗菌药物分级使用原则及依据抗菌药物分级使用原则是一项重要的医疗管理措施，旨在合理使用抗菌药物，减少耐药性的发生和传播。
以下是抗菌药物分级使用的原则及其依据：1. 根据病原体的敏感性选择药物：在使用抗菌药物之前，必须对病原体进行敏感性测试以确定最佳治疗选择。
这些测试涉及在实验室中评估不同抗菌药物对病原体的杀菌或抑菌效果。
根据敏感性测试结果，将抗菌药物分为不同级别，指导医生在治疗时选用适当的药物。
2. 选择窄谱抗菌药物优先于广谱抗菌药物：窄谱抗菌药物仅能对特定类型的细菌产生杀菌或抑菌作用，而广谱抗菌药物可以对多种细菌起作用。
窄谱抗菌药物的优先使用可以限制广谱抗菌药物的使用，减少对正常菌群的干扰，避免耐药性的增加。
3. 根据疾病严重程度选择合适的药物：某些抗菌药物对严重感染具有更强的杀菌作用，因此在治疗重症感染时，应优先选用具有强效抗菌活性的药物。
一般情况下，治疗轻微感染可选择效果更温和的抗菌药物，以减少不必要的药物暴露。
4. 根据药物的毒副作用和安全性选择合适的药物：每种抗菌药物都有其独特的毒副作用。
在药物选择时，应该根据患者的个体特征和病情，考虑药物的不良反应和安全性。
例如，某些抗菌药物可能对肝脏或肾脏功能有不利影响，因此在患者存在肝肾功能损害的情况下，需慎重选择药物。
5. 合理确定抗菌药物的剂量和疗程：使用抗菌药物时，剂量的准确性和疗程的合理性十分重要。
剂量过低可能导致治疗无效，剂量过高则可能增加药物的毒性反应。
合理的疗程持续时间可确保足够的药物浓度杀死病原体，避免疾病复发或耐药性的发生。
综上所述，抗菌药物分级使用原则是根据病原体敏感性、抗菌药物的药效、毒副作用和患者的情况综合考虑，旨在优化抗菌药物的使用，维护药物疗效，减少耐药性的发生。
医疗工作者在临床实践中应密切关注并严格遵守抗菌药物分级使用的原则，以实现最佳治疗效果。
抗菌药物在特殊人群中的应用原则
抗菌药物在特殊人群中的应用原则
抗菌药物在特殊人群中的应用是一个复杂而关键的问题。
特殊人群包括孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人和免疫功能低下者等，他们对药物的反应和普通人群往往存在显著差异。
以下是针对这些特殊人群的抗菌药物应用原则：
1. 孕妇和哺乳期妇女：在选择抗菌药物时，应首选对胎儿和婴儿无害的药物，避免使用可能对胎儿或婴儿造成不良影响的药物。
同时，应根据感染的严重程度和孕妇的临床状况，权衡利弊，谨慎用药。
2. 儿童：儿童的身体发育尚未成熟，对抗菌药物的反应和成人不同。
应选用适合儿童的药物剂型，并按照儿童的年龄和体重调整药物剂量。
此外，应尽量避免使用对儿童生长发育可能有不良影响的药物。
3. 老年人：老年人的生理功能逐渐减退，对抗菌药物的代谢和排泄能力下降。
因此，在选择抗菌药物时，应选用毒性低、副作用小的药物，并根据老年人的肾功能调整药物剂量。
4. 免疫功能低下者：这类人群的免疫力降低，容易发生感染。
在选择抗菌药物时，应选用广谱、强效的药物，以迅速控制感染。
同时，应注意预防二重感染的发生，避免使用可能导致菌群失调的药物。
总之，在特殊人群中使用抗菌药物时，应遵循安全、有效、经济的原则，根据患者
的具体情况制定个体化的治疗方案。
同时，应加强对特殊人群的用药监护，及时发现并处理可能出现的药物不良反应。
2015版《抗菌药物临床应用指导原则》围手术期用药更新
《围手术期预防使用抗菌药物4大新变化》抽查点评围手术期抗菌药物预防应用病历，对其不合理用药问题进行监督干预，促进抗菌药物预防性合理应用是临床药师的重要工作。
临床药师点评围手术期抗菌药物预防应用的参考依据主要有《抗菌药物临床应用指导原则》、《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发[2009]38 号文、《抗菌药物在围手术期的预防应用指南》等。
为进一步规范抗菌药物临床应用，国家对2004年印发的《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发[2004] 285号）进行了修订，出版了2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》。
在工作期间，对比新、旧《抗菌药物临床应用指导原则》和卫办医政发[2009] 38 号文，发现围手术期预防应用抗菌药物选用的品种有以下明显变化，对此进行简单的对比总结以供广大临床药师一起交流学习。
（一）个别手术取消了头孢曲松的推荐2014 年中华医学杂志发表中国产超广谱B -内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识 1 :限制三代头孢菌素在围手术期预防用药的使用。
研究表明对污染手术头孢曲松优于其他头孢菌素，对其他手术，则无显著差异。
因此应该限定包括头孢曲松在内的三代头孢菌素只用于污染手术的预防用药。
2015新版《抗菌药物临床应用指导原则》对以下手术取消了头孢曲松的推荐。
（二）个别手术增加了头霉素的推荐由于耐药菌的增加，在涉及到消化系统和妇科H或川类切口的手术时，2015新版《抗菌药物临床应用指导原则》增加了头霉素作为手术预防感染用药的推荐。
（三）取消了剖宫产结扎脐带后给药的推荐传统观点认为，剖宫产围手术期预防性抗菌药物的应用时机应为断脐后，我国多数医院也实行断脐后预防性应用抗菌药，38号文同样推荐剖宫产在结扎脐带后给予第一代头孢菌素。
而新版指导原则关于剖宫产预防用药推荐第一、二代头孢菌素土甲硝唑，未见标明为结扎脐带后给药。
近年来，随着国外对剖宫产预防性抗菌药物应用时机进行的深入研究，2011年美国妇产科医师协会（ACOG发表的《临产和分娩时预防性抗生素使用》给出A级建议：所有剖宫产患者推荐使用预防性抗生素，除非患者已接受足量的抗生素治疗（如，绒毛膜羊膜炎），预防性应用应当在剖宫产开始前60分钟内使用2。
关注PKPD优化抗菌药物应用—张菁
Cmin(血药谷浓度)
AUC0-24h（药时曲线下面积） T1/2（消除半衰期） V(分布容积)
CL(清除率)
PK/PD优化给药方案
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24h/MIC %T>MIC
抗菌药物PK/PD分类
分 类
浓度依赖性 （长PAE）
PK/PD 参数
fAUC0-24h/MIC fCmax/MIC
PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较 PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药 方案最佳 能达到最高PTA或CFR (≥≥90％)的抗生素给药 方案可能是抗生素经验治疗的合理选择，因为 它能提供何种给药方案可以取得最大可能的杀
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％） 总计 63/56 86/81 80/75 78/67 肠杆菌科细菌 97/95 100/97 89/85 87/78 铜绿假单胞菌 22/8 79/70 84/78 82/67 鲍曼不动杆菌 29/11 89/72 53/46 49/39
临床和微生物学疗效 (outcome）
减少耐药(Minimal resistance)
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药 治疗方案
患者发病情况、发病场所、原发
病灶的可能性
当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）
疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
2015年版抗菌药物临床应用指导原则解读
非手术患者抗菌药物的预防性应用
2004版 普通感冒、麻疹、水痘等 病毒性疾病；昏迷、休克 、中毒、心力衰竭、肿瘤 、应用肾上腺皮质激素等 患者；不宜常规使用
2015版
以下情况原则上不应预防 使用抗菌药物 普通感冒、麻疹、水痘等 病毒性疾病；昏迷、休克 、中毒、心力衰竭、肿瘤 、应用肾上腺皮质激素等 患者；留置导尿管、留置 深静脉导管以及建立人工 气道（包括气管插管或气 管切口）患者。（新增）
预防用药适应证
清洁手术（Ⅰ类切口）：手术脏器为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤， 也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官 • 手术部位无污染，通常不需预防用抗菌药物。（≤30%） • 但在下列情况时可考虑预防用药：
①手术范围大、手术时间长、污染机会增加；
②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、 心脏手术等；
（三）给药途径（新增）
对于轻、中度感染的大多数患者，应予口服治疗。
仅在下列情况下可先予以注射给药 ：
不能口服或不能耐受口服
病情影响口服吸收
抗菌谱合适但无口服剂型
需迅速达到高药物浓度
感染严重、病情进展迅速，需紧急治疗
患者对治疗的依从性差
给药次数
根据药动学和药效学相结合的原则给药
时间依赖型 应一日多次给药 浓度依赖型 氟喹诺酮类、氨基糖苷类 等抗菌药可一日给药一次(新增)。
Ⅰ 金黄色葡萄球菌，凝 第一、二代头孢菌素[3]，MRSA感染 固酶阴性葡萄球菌 高发医疗机构的高危患者可用（去 甲）万古霉素
脑外科手术 （经鼻窦、鼻 腔、口咽部手 术） 脑脊液分流术
Ⅱ 金黄色葡萄球菌，链 第一、二代头孢菌素[3] ± [5]甲硝唑， 球菌属，口咽部厌氧 或克林霉素+庆大霉素 菌（如消化链球菌） Ⅰ 金黄色葡萄球菌，凝 第一、二代头孢菌素[3] ，MRSA感染 固酶阴性葡萄球菌 高发医疗机构的高危患者可用（去 甲）万古霉素
德拉沙星药品说明书
.96.World Notes on Antibiotics,2019,Vol.40,No.2德拉沙星药品说明书卞星晨"编译，张菁I审校（1复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海200040；2上海师范大学生命与环境科学学院，上海200234）摘要：随着耐药菌的不断增多，开发新型有效的抗生素迫在眉睫，德拉沙星片剂与注射剂于2017年6月19日经FDA批准上市，我们对其说明书进行翻译，以供大家阅读和参考。
内容包括适应证，用法用量，不良反应，特殊人群使用，药物相互作用，药理毒理，药代动力学，微生物学及临床研究。
关键词：德拉沙星；氟座诺酮类抗菌药；适应证；用法用量中图分类号：R97&L9文献标识码：A文章编号：1001-8751（2019）02-0096-101成分德拉沙星注射剂和德拉沙星片剂由葡甲胺德拉沙星组成，是一种氟座诺酮类抗菌药物。
葡甲胺德拉沙星化学名全称为1-脱氧-1（甲基氨基）-D-葡萄糖醇,1-（6-氨基-3,5-二氟毗噪-2-基）-8-氯-6-氟-7-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧代-1,4-二氢唾卩林-3-竣酸乙酯（盐），其化学结构如下所示。
葡甲胺盐的分子量为635.97g/mol,而德拉沙星的游离酸的分子量为440.76g/moL2适应证及用途2.1急性细菌性皮肤及皮肤结构感染德拉沙星可用于以下敏感菌引起的成人急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI）：革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株）、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌组（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌），化脓性链球菌以及粪肠球菌，革兰阴性菌包括大肠埃希菌，阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌。
2.2用途为了减少细菌耐药性的发展并保证德拉沙星和其他抗菌药物的有效性，只有被证实或极有可能是由敏感菌引起的感染，才可用该药治疗。
3用法用量3.1剂量和给药方法德拉沙星片剂应在使用下述药物前2h或后6h服用：含镁抗酸剂、铝、金属阳离子如铁离子、含锌或铁的复合维生素制剂、去羟肌昔咀嚼片/分散片或儿科冲剂。
抗菌药物在特殊人群应用原则及治疗药物浓度监测——张菁
物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上 血 清 转 氨 酶 ↑ 者 ±10 ％ ， 亚 临 床 型 肝 毒 性 10-15％），避免应用具肝毒性药物。
临床药理
13
妊娠期药动学改变
消
• 血流↑ 25-30%，肾小球滤过率↑25-50 %；
除
肌酐清除率均↑ ，主要通过肾排出药物
清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血
对
吸
肾功能衰竭时吸收速率及程度均
收
的
一般情况差口服或肌注者均减少
影
响
宜静脉给药
临床药理
32
肾功能减退时抗菌药物的药动学
对
• 水肿等因素可使细胞外液↑，Vd↑
分
布
• 小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药
的
物流离部分↑, Vd↑致血药浓度较正常肾功能
影
响
者略低
临床药理
33
肾功能减退时抗菌药物的药动学
不大
分
布
血浆容量增加50%，体重10-20%，血
浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较
正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓
度胎儿体内药物浓度毒性反应
临床药理
12
妊娠期药动学改变
代
谢
肝脏负荷↑，高雌激素水平胆汁淤积排
泄减缓肝损害。如静滴四环素＞2g/日时，
严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化
的
影
Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),
响
血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，
T1/2Ke↑明显，毒性反应增加
临床药理
35
肾功能减退时剂量调整根据
肾功能损害程度 抗菌药物对肾毒性的大小 药物体内过程，即药动学特点 抗菌药物经血透或腹透的清除情况 血药浓度监测结果
关注PKPD优化抗菌药物应用
左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在 不同MIC值下PTA
Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7 fCmax/MIC ≥ 5 and fAUC24h/MIC ≥ 30
最宜给药方案给药方案（给药剂量、间
期、给药方式、疗程）
JAC 2005，56，p893
•PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
•首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的 －内酰胺类药物的给药方案
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性
治疗方案
➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） ➢ 疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
两个重要评估指标：
➢ PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E)
抗菌药物特殊人群使用原则
抗菌药物特殊人群使用原则引言抗菌药物是一类用于治疗感染性疾病的药物，在临床上具有广泛的应用。
然而，由于其特殊的抗菌机制和药理特点，抗菌药物的使用需要遵循一定的原则。
特殊人群包括妊娠、哺乳期妇女、儿童、老年人和肝肾功能不全的患者，他们对抗菌药物的代谢和排泄有一定差异，因此需要采取特殊的使用原则。
1. 妊娠期妇女的抗菌药物使用妊娠期妇女的抗菌药物使用需要尽量避免对胎儿的不良影响。
在选择抗菌药物时，应根据具体的感染类型、感染部位和临床症状来进行合理的选择。
一般而言，应优先选择对胎儿影响较小的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类等。
而应避免使用对胎儿具有潜在风险的药物，如氯霉素、四环素类等。
2. 哺乳期妇女的抗菌药物使用哺乳期妇女在使用抗菌药物时需要考虑药物对婴儿的安全性。
通常情况下，哺乳期妇女可以继续哺乳，而在选择抗菌药物时应尽量选择经过临床验证安全性高的药物。
一般而言，青霉素类、头孢菌素类等药物在哺乳期妇女中使用相对较安全，而氯霉素、四环素类等药物应避免使用。
3. 儿童的抗菌药物使用儿童是特殊的人群，他们的身体发育尚未完全成熟，药物的代谢和排泄功能相对不足。
因此，在使用抗菌药物时需要注意给药剂量的调整。
一般而言，需要根据儿童的体重、年龄和肝肾功能等因素来确定适当的剂量。
同时，还需要特别注意药物的不良反应，避免给儿童造成不必要的伤害。
4. 老年人的抗菌药物使用老年人的药物代谢和排泄功能随着年龄的增加而下降，因此，在使用抗菌药物时需要注意药物的剂量调整。
一般而言，老年人应适当减少药物的剂量，以避免药物的积累和不良反应的发生。
此外，还需要注意老年人常见的药物相互作用，以避免不必要的风险。
5. 肝肾功能不全患者的抗菌药物使用肝肾功能不全患者是一类特殊的人群，他们的药物代谢和排泄功能受到损害，因此在使用抗菌药物时需要特别谨慎。
需要根据患者的具体情况，调整药物的剂量和给药间隔。
同时，还需要注意选择不依赖肝肾代谢的药物，以避免药物的积累和不良反应的发生。
伏立康唑治疗药物浓度监测的探讨
基 金项目： 国家科 技部 重 大 新 药 创 制科 技 重 大 专 项 （ ２ ０ １ ２ Ｚ Ｘ ０ ９ ３ ０ ３ ０ ０ ４ －
０ ０ １ ） 。
和伊 曲康 唑对 临床 分 离 的烟 曲 霉 的体 外 活 性 ， 结 果
显示 ， 与 两性霉 素 Ｂ相 比， 伏 立康 唑对 烟 曲霉 ＭＩ Ｃ 。
和 ＭＩ Ｇ。 分别 为 ０ ． ５ ｍｇ ／ Ｌ和１ ｍｇ ／ Ｌ ， 杀 菌活 性是 两 性 霉素 Ｂ （ ＭＩ Ｃ ｓ ， 和 ＭＩ Ｇ ， 分别为 １ ｍｇ ／ Ｌ 和２ ｍｇ ／ Ｌ ） 的
ｂ ａ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｐｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｏ ｆ Ａｎ ｔ ｉ ｂ ｉ ｏ ｔ ｉ ｃ ｓ ，Ｍ ｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｈｅ ａ ｌ ｔ ｈ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ ２ ０ ０ ０ ４ ０，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
相关 。近 年 ， 专家建 议 在 给 药 １周 后应 监 测 伏 立 康 唑血 药谷 浓度 ， 以指 导剂 量调 整 ， 使 谷浓 度水 平达 到 有效 治疗 范 围＿ ４ ｊ 。国外文献 报 道伏立 康 唑可能 的安 全浓 度 范 围 为 １ ～５ ． ５ ｍｇ ／ Ｌ ｌ ５ ］ ， 当 血 药 浓 度 高 于 ５ ． ５ ｍｇ ／ Ｌ 时， 肝 功 能损伤 、 视觉 改 变 发生 率 升 高 ； 当 血药浓 度 低 于 １ ｍｇ ／ Ｌ 时可 能 出 现疗 效 不 佳 ， 甚 至
感 染发 挥免 疫作 用 的 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样 受体 ２ 、 核 因子 Ｂ和 肿 瘤坏 死 因子 ａ等 Ｊ 。
伏 立 康 唑 主要 用 于治 疗 侵袭 性 曲霉病 、 念珠 菌 引起 的严 重 侵袭 性 感 染 等 。 目前 ， 侵 袭 性 曲霉 病 具
万古霉素临床应用中国专家共识2011
万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)万古霉素(vancomycin)已问世半个多世纪了，随着其临床应用的日益广泛，人们对该药的认识也日益加深。
近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升趋势，特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的感染更加引人瞩目，其治疗也颇为棘手。
众所周知，万古霉素至今依然是治疗MRS的首选药物。
但是如何规范合理地应用万古霉素，如何用新近获得的临床微生物学、临床药理学及相关的循证医学证据来指导治疗，依然存在较多的问题。
为此，由《中国新药与临床杂志》发起，组织国内临床微生物学、临床药学和各临床相关学科的专家共同起草和制定《万古霉素临床应用中国专家共识》，以供临床医师、药师在临床工作中参考。
本共识共包括药学、抗菌作用与药敏检测及临床应用三大部分。
药学部分主要阐述了本品药学特点、注射用溶液配制、配制各溶液稳定性、药物PK／PD、肾功能不全剂量调整以及药物相互作用；抗菌作用与药敏检测部分介绍了本品抗菌作用机制、药敏检测及其临床意义、折点改变及其影响以及当前细菌敏感检测状况；临床应用部分包括在呼吸、血液、中枢神经系统，骨关节感染，心内膜炎，皮肤软组织感染以及在新生儿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染及儿童患者在以上各系统感染中应用方法与经验。
药学药学特点美国礼来公司1956年天然产品筛选计划从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线菌“东方链霉菌”产生的活性成分，其杀菌活性强，几乎可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。
该活性成分最初命名为化合物05865，后定名为万古霉素。
1958年美国FDA批准了其临床使用。
1 化学结构万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式为C66N75C12N9024，分子质量为148 5.74。
现临床应用为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，在pH3~5酸性环境中本品稳定，其万古霉素B含量不低于95%，发酵中其他杂质＜4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。
伏立康唑治疗药物浓度监测方法的建立
伏立康唑治疗药物浓度监测方法的建立武晓捷;董晓易;陈轶坚;张菁;施耀国;吴菊芳;张婴元【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》【年(卷),期】2009(009)002【摘要】目的建立一种快速、灵敏、准确测定人血浆中伏立康唑浓度的方法,用于临床上该药的治疗药物浓度监测(TDM).方法采用高效液相色谱(HPLC)荧光检测法,以地西泮为内标,蛋白沉淀法处理血浆样品,验证方法的特异性、准确度.建立的方法用以测定5例口服或静脉滴注伏立康唑的肺部侵袭性真菌感染患者的血药浓度.结果血浆样品线性范围为0.1~50 mg/L,r2=0.9993;平均萃取回收率为107.6%;低、中、高浓度血浆样品日内、日间RSD≤4.8%和≤6.3%;血浆样品处理前、后放置24 h后的回收率为95.7%~102.3%,92.7%~101.2%;-80 ℃冻融3次后回收率为81.0%~97.0%,-40 ℃冻融3次后回收率为88.3%~98.8%;测定5例患者伏立康唑谷浓度范围为0.348～3.596 mg/L.结论建立的方法准确灵敏、特异性强、快速,适用于伏立康唑的治疗药物浓度监测和药动学研究.以该方法测定5例患者血药浓度,结果差异大,提示应进行伏立康唑治疗药物浓度监测,个体化给药实属必要.【总页数】5页(P118-122)【作者】武晓捷;董晓易;陈轶坚;张菁;施耀国;吴菊芳;张婴元【作者单位】复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学药学院;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040;复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海,200040【正文语种】中文【中图分类】R978.5【相关文献】1.伏立康唑治疗药物浓度监测的探讨 [J], 何高丽;张菁2.伏立康唑治疗药物浓度监测范围 [J], 武晓捷;汪复3.伏立康唑治疗药物浓度监测在重症监护病房患者抗真菌治疗中的应用 [J], 李昊;杨志勇;霍康;李奇;王陶陶;董亚琳;高兰;石秦东4.超高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中伏立康唑的浓度及其在深部真菌感染患者伏立康唑血药浓度监测中的应用 [J], 葛欣;刘妍妍;刘平5.伏立康唑的多中心药动学研究和治疗药物浓度监测 [J], 曹钰然;郭蓓宁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
两性霉素B临床药理研究概述
㊃继续教育㊃两性霉素B临床药理研究概述黄志伟张菁(复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海200040)ʌ关键词ɔ两性霉素B;药动学;特殊人群;不良反应;给药方式ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2021)16-0188-06近年来,随着免疫缺陷人群的增加㊁免疫抑制剂和抗肿瘤药物使用的增多,侵袭性真菌感染(i n-v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n,I F I)发病率呈上升趋势[1-2],其诊断困难,花费巨大,已经成为威胁人类健康的重要公共卫生问题㊂尽管棘白菌素类和吡咯类抗真菌药物为I F I提供了其他选择,但使用了半个多世纪的两性霉素B(a m p h o t e r i c i n B, A m B),其耐药菌株仍很少见,目前仍是治疗I F I最基本和有效的抗真菌药物㊂A m B的作用机制一般认为是通过A m B与真菌细胞膜上的麦角固醇结合,形成贯通细胞膜的管状离子通道,使得胞内钾离子等外流而引起真菌死亡[3-4]㊂近年来,也有学者提出其更重要的作用机理是A m B与麦角固醇简单结合从而杀灭真菌[5],并提出 固醇海绵 模型,通过固态核磁共振(s o l i d-s t a t e NM R,S S NM R)技术支持 固醇海绵 模型结构推断,并通过透射电子显微镜直接观察到A m B膜外大型聚集体㊂并且改进S S NM R技术发现膜外A m B聚合物从磷脂双层中摄取麦角甾醇,杀死真菌细胞[6]㊂现对A m B药动学特征㊁不良反应和用法用量进行临床药理学相关内容综述,为A m B特殊人群的治疗及不良反应的预防提供参考㊂1药动学1.1暴露量A m B胃肠道吸收<5%㊂13例患者连续2d 口服1.6~5g A m B,血浆A m B浓度仅为0.04~ 0.5m g/L[7]㊂肌肉注射吸收也很差,且具有极强作者简介:黄志伟,男(汉族),博士研究生在读.E-m a i l: 19111220041@f u d a n.e d u.c n通信作者:张菁,E-m a i l:z h a n g j_f u d a n@a l i y u n.c o m 的刺激性,不适用于人体㊂在0.6m g㊃k g-1㊃d-1的剂量下静脉滴注2h,血浆总量A m B峰浓度为1.43m g/L,谷浓度为0.25m g/L,药时曲线下面积(a r e a u n d e r t h e c o n c e n t r a t i o n-t i m e c u r v e, A U C)为46.6m g㊃h/L(见表1)[8],游离A m B峰浓度为0.06m g/L,游离A m B的A U C为1.22 m g㊃h/L[9]㊂1.2分布A m B血浆蛋白结合率>95%,主要是低密度脂蛋白㊁白蛋白和α1-酸性糖蛋白,表现为浓度依赖性,蛋白结合率随着A m B浓度的增加而增加[9-10]㊂表观分布容积可达0.5~2.0L/k g[11]㊂各组织A m B浓度如表2所示,肝脏回收率最高,达27.5%,脾脏㊁肺㊁肾脏㊁心脏㊁脑和胰腺分别为5. 2%㊁3.2%㊁1.5%㊁0.4%㊁0.3%和0.2%[12]㊂鞘内注射可提高脑脊液局部浓度,但多次给药后A m B 的脑脊液半衰期增加[13]㊂1.3代谢目前为止尚未检测到A m B的代谢产物㊂1.4消除A m B的总清除率为10~30m L㊃h-1㊃k g-1[14],肾清除率约占1/3[8]㊂其药动学特征符合三房室模型,β相半衰期为24~48h,γ相半衰期长达15d[15-16],可能是因为A m B储存于外周组织而后极缓慢释放㊂健康受试者7d尿液回收率有20.6%,粪便回收率达42.5%[8]㊂部分A m B从胆汁排泄(见表2)㊂2特殊人群2.1孕妇及哺乳期妇女A m B可穿过胎盘,子宫组织㊁脐带血和羊水中㊃881㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3表1 部分人群两性霉素B 药动学参数T a b .1 P h a r m a c o k i n e t i c s o f a m p h o t e r i c i n B i n d i f f e r e n t p o pu l a t i o n s 人群例数剂量(m g /k g )输注时间(h )C m a x(μg /m L )A U C (μg ㊃h /m L )T 1/2(h)C L (m L ㊃h-1㊃k g -1)V s s (L /k g )参考文献健康受试者880.100.250.410.550.89\\30.850.0\100.500.74[49]健康受试者50.621.4346.66.8131.8[8]组织胞浆菌病患者21.1/d0.9/2d 41.8\\25\[15]球孢子菌病10.5/2d 11.7\21.5\\[50]中性粒细胞减少患者80.7812.82915330.56[51]重症患者5111.718.726.81.22.41[52]17d 至15岁儿童100.75~1.02~60.2~1.2\7~6939.6~8281.2~9.4[53]3周至18岁儿童110.5(d 1)14~61ʃ0.53ʃ2\5.5~217.7~44.20.08~1.28[54]4个月至14岁儿童90.25~1.52~4.50.78~10.2\12~401.8~880.23~1.91[21]重度肾功能不全患者115~70a30a\0.26~1.341.97\\\\[26]血液透析40.7~1.2\\\\3.4~10b\[28]高通量血液透析患者2\2.3\\12~17c\[55]C V V H 前C V V H 后221.01.0441.100.5413.12d5.6d30.39.35683491.354.18[30]注:A U C 药时曲线下面积;C m a x 峰浓度;C L 清除率;C V V H c o n t i n u o u s v e n o -v e n o u s h a e m o f i l t r a t i o n ,连续性静脉-静脉血液滤过;T 1/2半衰期;V s s稳态分布容积;a 剂量单位为m g ;b 血液透析的清除率;c 以70k g 计算血液透析的清除率;d A U C 0-240~24h 药时曲线下面积㊂均有一定浓度(见表2)[17]㊂美国食品和药品监督管理局(F o o d a n d D r u g Ad m i n i s t r a t i o n ,F D A )将其划分为B 类,在动物的生殖研究中没有发现A mB 对胎儿造成伤害的证据,少量病例报道孕妇使用A m B 成功治疗全身性真菌感染,对胎儿无明显影响㊂但动物研究并不总是能够预测人类的情况,并且尚未在孕妇中进行充分的对照研究㊂因此,只有在明确指征的情况下,才考虑在怀孕期间使用A m B ㊂尽管尚不清楚A m B 是否会通过乳汁分泌,但其蛋白结合率高㊁分子量大㊁口服几乎不吸收,并且已直接在婴儿的口腔中使用[18],因此部分学者认为A m B 可用于哺乳期妇女[19-20]㊂但许多药物可从人乳中分泌,并且考虑到A m B 的潜在毒性,部分学者建议哺乳期妇女停止哺乳㊂2.2 儿童A mB 在儿童中的药动学变异很大(见表1),清除率与年龄呈负相关,8个月至9岁儿童的总清除率为34m L ㊃h -1㊃k g -1,9~14岁儿童的总清除率为14m L ㊃h -1㊃k g -1[21]㊂在使用1m g /k g 的剂量后,峰浓度往往在1.5~3.0m g/L [22]㊂β相半衰期为9~26h ,γ相半衰期长达15d [23]㊂据报道,A mB 半衰期在治疗过程中会增加,尤其是在早产儿中,随着治疗时间的延长可能发生组织积累[24]㊂新生儿的脑脊液渗透性显著提高,脑脊液浓度达到血浆浓度的40%~90%[25]㊂儿童中没有不同于成人的不良反应报道㊂儿童患者用药时,剂量应限制在有效治疗方案下的最小剂量㊂2.3 肾功能损伤患者在同等剂量下,两例重度肾功能损伤患者A m B 的血浆浓度与肾功能正常患者相似,1例偏高[26]㊂肾功能损伤患者不需要调整剂量,但应以较小的日剂量(即5~10m g)开始治疗㊂肾功能损伤的患者,快速输注(40~50m i n)可能导致严重的高钾血症和潜在的致命性心律失常[27],必须以低速率输注A m B (4~6h)㊂㊃981㊃ 中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M yc o l ,J u n e 2021,V o l 16,N o .3表2两性霉素B各组织药物浓度T a b.2 T h e c o n c e n t r a t i o n s o f a m p h o t e r i c i n B i n t i s s u e癌症患者c恒河猴d未感染免疫正常小鼠d感染的免疫缺陷小鼠d组织浓度/血浆浓度血浆a\1.230.30.4\肝脏b344.421.42.1\脾脏b23.62.224.9\肾脏b8.55.351.21\肺b4.50.761.31.1\心脏b0.50.4\\\胰腺b5.30.17\\\肾上腺b\1.29\\\甲状腺b\0.49\\\肌肉b\0.27\\\股骨b\0.03\\\大脑b0.50.04\\\髓质b\0.07\\\小脑b\0.05\\\脑脊液a\0.45\\0.05/1~2.12子宫组织a\\\\1.26/1.26脐带血a\\\\0.37/1.26羊水a\\\\0.16/1.26支气管分泌物a\\\\0~0.16/1.36胆汁a7.367.79\\\房水a\\\\0.05~0.17/0.3~1.0腹膜液a\\\\0.22~0.32/0.4~1.7胸膜液a\\\\0.66/1.02关节液a\\\\0.29/0.78参考文献[12][56][57][57][17]注:a单位μg/m L;b单位μg/g;c中位数;d平均值㊂2.4肾脏替代治疗患者血液透析患者应用A m B透析清除率为3.4~ 10m L㊃h-1㊃k g-1[28],高通量血液透析患者A m B 透析清除率为12~17m L㊃h-1㊃k g-1[29],透析前后血浆药物浓度未改变㊂重症连续性静脉-静脉血液滤过(c o n t i n u o u s v e n o-v e n o u s h a e m o f i l t r a t i o n, C V V H)患者A m B的峰浓度和A U C为C V VH前的1/2,清除率达349m L㊃h-1㊃k g-1,消除半衰期为9.35h(见表1)[30]㊂2.5肝功能损伤患者尚无肝功能损伤患者A m B药动学报道㊂犬类模型显示胆道阻塞使A m B血浆浓度升高19%[31]㊂2.6体外膜肺氧合患者病例报道显示1例接受1m g㊃k g-1㊃d-1A m B 治疗的体外膜肺氧合(e x t r a c o r p o r e a l m e m b r a n e o x y g e n a t i o n,E C MO)患者,药物浓度维持在治疗范围内[32]㊂3不良反应3.1肾毒性肾毒性是A m B在临床上最重要的不良反应,两项M e t a分析显示发生率分别为26%和34%[33-34],主要表现为血尿素氮和血肌酐明显升高㊂A m B导致肾毒性是通过诱导肾血管收缩和与上皮细胞膜的直接作用,从而引起肾小球滤过率下㊃091㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3降和肾小管功能障碍[35]㊂肾毒性的潜在危险因素包括:每日剂量㊁累积剂量㊁脱水状态㊁基线肾功能㊁合并使用肾毒性药物(如环孢素)等㊂常常停药后可逆,但累积剂量超过4g或合并使用其他肾毒性药物可造成永久性损伤㊂肾毒性可以早期发现,肾功能异常之前常会出现低钾血症㊁低镁血症㊁肾小管酸中毒和多尿等㊂在使用A m B之前补钠,可以降低发生肾毒性的风险㊂补充碱性药物可以减少肾小管酸中毒㊂但加用甘露醇或者降低输注速率并不能改变A m B的肾毒性[36-37]㊂3.2低钾血症低钾血症发生率为17%~43%[38-40],呈剂量依赖性,可能是由于A m B与肾小管集合管细胞的结合导致滤过裂孔增大㊂常通过预防性补钾来预防低钾血症,首选口服补钾,并定期监测血钾㊂3.3肝毒性一项多中心随机双盲比较临床试验中使用A m B患者碱性磷酸酶㊁谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶和胆红素升高分别达19.2%㊁14.0%㊁12.8%和19.2%[41],可能A m B与细胞膜亲和力高㊁肝组织中浓度高有关㊂但肝功能的异常和实验室指标升高很少导致A m B停药[42]㊂3.4静脉炎静脉炎表现为输注部位疼痛㊁发红㊁肿胀,发生率为18%[43]㊂预防A m B给药发生静脉炎的措施包括:降低输注速率,隔日给药,避免外周静脉给药,采用外周静脉穿刺中心静脉置管(p e r i p h e r a l l yi n s e r t e d c e n t r a l c a t h e t e r,P I C C)或锁骨下静脉置管㊂3.5输液反应A m B输液反应表现为发热和寒战,发生率为25%~53%[33-34],首次治疗最为明显㊂可在给药前给予解热镇痛药(如对乙酰氨基酚)和抗组胺药予以预防㊂但合用非甾体类抗炎药是发生肾毒性的危险因素之一,在滴注前或期间静脉内给予小剂量肾上腺皮质激素(如地塞米松)可有助于减少输液反应㊂但给予的剂量和持续的时间应保持最小,因为A m B与皮质激素类药物合用可能会导致肌肉疼痛或抽筋㊁食欲不振㊁无力㊁头晕或神志不清等㊂4用法用量4.1剂量通常以0.25m g㊃k g-1㊃d-1的剂量开始治疗㊂严重且快速进行性真菌感染的患者,可以用0.3 m g㊃k g-1㊃d-1的剂量开始治疗㊂对于肾功能受损或对试验剂量有严重反应的患者,应以较小的日剂量(即5~10m g)开始治疗㊂患者的耐受力差异很大,必须根据患者的临床状况(例如感染的部位和严重程度㊁病因㊁心肾功能等)对A m B的剂量进行个体化调整,剂量逐渐增加,每天增加5~10m g,最终达0.5~0.7m g㊃k g-1㊃d-1㊂根据病情最高可达1.0m g㊃k g-1㊃d-1,或者2日1次1.5m g/ k g㊂球孢子菌病治疗周期达9个月,总剂量最大为2.5g㊂曲霉病治疗周期长达11个月,总剂量最大为3.6g㊂在任何情况下,不得超过1.5m㊃k g-1㊃d-1,A m B过量可导致潜在的危及生命的心脏或心肺骤停㊂4.2用法注射用两性霉素B应用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液,可能产生沉淀),稀释用葡萄糖注射液的p H值应在4.2以上㊂滴注液的药物浓度不超过0.1m g/m L,避光缓慢静滴㊂静脉滴注时间应在2~6h内(取决于剂量)㊂滴注中应监测患者的体温㊁脉搏㊁呼吸和血压㊂使用过滤器时,孔径不应小于1.0μm㊂A m B浓缩液(5m g/ m L)在避光下,室温可保存24h或在冰箱中保存1周㊂配制好的静脉滴注溶液应立即使用,并且需要避光㊂5特殊给药方式5.1雾化吸入吸入雾状气溶药物溶液到达肺部局部,可提高肺部药物浓度㊂美国传染病学会(I n f e c t i o u s D i s-e a s e s S o c i e t y o f A m e r i c a,I D S A)发布的‘2016曲霉病诊治指南“中推荐雾化吸入A m B作为肺移植受者术后和粒细胞缺乏患者的预防以及难治性/顽固性肺部真菌感染[44]㊂患者雾化吸入A m B后,肺泡灌洗液㊁支气管分泌物和血浆中A m B浓度如表3所示㊂两项研究[45-46]肺泡灌洗液中A m B浓度明显不同,可能是由于雾化器的类型㊁样品采集方法(生理盐水用量)和计算方法不同㊂由于生理盐水的稀释,上皮细胞衬液中的药物浓度应高于肺泡灌洗液,表明雾化吸入A m B可提供肺内抗真菌治疗(或预防)的有效浓度㊂而雾化吸入A m B后,血浆A m B峰浓度低,表明发生全身不良反应的风险很小[47]㊂雾化吸入㊃191㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3表3雾化吸入两性霉素B后患者肺泡灌洗液㊁支气管分泌物和血浆药物浓度T a b.3 B r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e,b r o n c h i a l a s p i r a t e d s e c r e t i o n s a n d p l a s m a d r u g c o n c e n t r a t i o n s o f p a t i e n t s a f t e r n e b u l i z e d i n h a l a t i o n o f a m p h o t e r i c i n B肺移植患者肺移植患者肺曲霉病患者例数8393剂量30m g6m g5m g上支气管肺泡灌洗液0.68\\下支气管肺泡灌洗液0.5\\4h时支气管分泌物\1.46\4h时肺泡灌洗液\15.75\24h时支气管分泌物\0.37\24h时肺泡灌洗液\11.02\血浆0.19a\<0.025参考文献[45][46][47]注:单位m g/L;a仅1例患者浓度㊂A m B常用剂量为5m g,每日2次㊂常见不良反应包括发热㊁咳嗽㊁咳痰㊁喘息㊁过敏或变态反应等,一般对症㊁支持处理,必要时吸入支气管扩张剂㊂5.2经气管镜给药经呼吸内镜喷雾与雾化气溶吸入类似,都是雾化药物使其到达肺部病灶的局部应用㊂给药剂量为5m g,每日2次,不良反应也与雾化吸入A m B 相似,多为发热㊁咳嗽㊁咳痰㊁喘息等㊂经气管镜给药优点在于可使雾化A m B更易到达局部通气较差部位靶病灶㊂5.3鞘内注射A m B不易透过血脑屏障,鞘内注射通过提高脑脊液内的药物浓度从而提高疗效,但仍建议同时配合全身治疗,也不是常规的选择㊂鞘内给药首次为0.05~0.1m g,逐渐增至每次0.5m g,1次/d 或每周2~3次,总量不超过15m g㊂鞘内注射A m B治疗隐球菌脑病时,不良反应为头痛㊁恶心㊁呕吐和发热等[48]㊂6总结A m B目前仍是治疗I F I最有效的药物之一,半衰期长,组织分布广,但其不良反应较多,临床应用时应密切监测肾功能㊂参考文献[1]S u n Y,H u a n g H,C h e n J,e t a l.I n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n i np a t i e n t s r e c e i v i n g c h e m o t h e r a p y f o r h e m a t o l o g i c a l m a l i g n a n-c y:a m u l t i c e n t e r,p r o s p e c t i v e,o b s e r v a t i o n a l s t ud y i n C h i n a[J].T u m o u r B i o l,2015,36(2):757-767.[2]O s t r o s k y-Z e i c h n e r L,A l-O b a i d i M.I n v a s i v e f u n g a l i n f e c-t i o n s i n t h e i n t e n s i v e c a r e u n i t[J].I n f e c t D i s C l i n N o r t hA m,2017,31(3):475-487.[3]v o n L i l i e n f e l d-T o a l M,W a g e n e r J,E i n s e l e H,e t a l.I n v a-s i v e f u n g a l i n f e c t i o n[J].D t s c h A r z t e b l I n t,2019,116(16): 271-278.[4]B a g i n s k i M,R e s a t H,B o r o w s k i E.C o m p a r a t i v e m o l e c u l a rd y n a m i c s s i m u l a t i o n s o f a m p h o te r i c i n B-c h o l e s t e r o l/e r g o s-t e r o l m e m b r a n e c h a n n e 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细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用
细菌耐药监测与抗菌药物的合理使用引言：随着世界人口的不断增长，抗菌药物的使用量也在不断增加。
然而，过度和不合理的使用已经导致了细菌耐药的威胁。
为了遏制细菌耐药性的发展，细菌耐药监测和抗菌药物的合理使用变得尤为重要。
本文将对细菌耐药监测的方法及其重要性以及抗菌药物的合理使用进行探讨。
1.最小抑菌浓度（MIC）测定：这种方法通过测定细菌对抗生素的最低浓度来判断细菌对该抗生素的敏感性。
通常情况下，细菌在一定浓度的抗生素下无法生长，从而可以判断其对抗生素的敏感性。
2.纸片扩散：这种方法在含有抗生素的纸片上滴加经过稀释的细菌悬浮液，通过细菌的生长情况来观察对抗生素的敏感性。
通过对不同浓度抗生素纸片的使用，可以判断细菌对抗生素的敏感程度。
3.基因检测：这种方法通过检测细菌体内的耐药基因来判断细菌的耐药性。
对细菌进行基因检测可以快速准确地判断细菌的耐药性，并帮助制定相应的治疗方案。
1.提供抗生素选择的依据：细菌耐药监测可以为临床医生提供选择合适抗生素的依据。
通过了解细菌对抗生素的敏感性，可以避免盲目使用抗生素导致细菌耐药性的进一步发展。
2.制定公共卫生策略：细菌耐药监测可以提供有关细菌耐药性在不同地区和人群中的分布情况。
这对于卫生部门制定公共健康策略、开展耐药菌监控和控制工作至关重要。
3.指导新药研发：了解细菌的耐药性可以指导新抗生素的研发工作。
通过对不同细菌对抗生素的敏感性的监测，可以确定哪种类型的抗生素对一些细菌特别有效，从而推动针对耐药菌的新药研发。
抗菌药物的合理使用：为了控制细菌耐药性的发展，我们需要采取措施来合理使用抗菌药物。
以下是几点关于抗菌药物合理使用的建议：1.根据细菌耐药性选择抗生素：根据细菌耐药情况选择合适的抗生素。
不同细菌对抗生素的敏感性不同，选择具有较高效力的抗生素可以更好地治疗感染。
2.按照医嘱使用抗生素：遵循医生的建议正确使用抗生素。
不要在没有医生指导的情况下自行使用抗生素，不要误认为抗生素能够治疗感冒等病毒感染。
特殊人群抗生素及浓度分布
C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性
亚胺培南/西司他丁、氯霉素、克拉霉素、万古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺药/甲氧苄啶、氟喹诺酮类、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺
胆汁中浓度较高(胆汁浓度高于血浓度的倍数)
氨苄青霉素(1～2)硫苯咪唑青霉素(10)乙氧萘青素(40)氧哌嗪青霉素(10～15)头孢羟唑(3～4)头孢唑啉(3)头孢雷特(2.7)
头霉甲氧噻吩(2.8)头孢哌酮(8～12)头孢甲肟(2.5～3)头孢三嗪(10)噻肟单酰胺菌素(1～2)四环素(5～10)强力霉素(10～20)红霉素(8～25)氯林可霉素(2.5～3)利福平(100)环丙沙星(8)
可应用，按原治疗量或略减量
青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、氟康唑、吡嗪酰胺
可应用，治疗量需减少
庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟胞嘧啶、伊曲康唑静脉注射剂
炎症时在脑脊液中浓度较高
青霉素G、甲氧西林、氨苄西林、羟氨苄青霉素、羧苄西林、哌拉西林、头孢噻吩、头孢孟多、头孢呋肟、头孢拉啶、头孢霉甲氧噻吩、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢噻甲羧肟、氨曲霉、亚胺硫霉素、卡那霉素、四环素、万古霉素、环丙沙星、甲氟哌酸
炎症时脑脊液中浓度不高
张菁-去甲万古霉素临床药代动力学及血药浓度监测_张菁 (1)
·论著·去甲万古霉素临床药代动力学及血药浓度监测张 菁 胡瑾瑜 郁继诚 曹国英 施耀国 张婴元[摘要] 目的:比较国产去甲万古霉素在老年人和年轻人中的体内过程,为制订去甲万古霉素在治疗老年人感染时的合理给药方案提供依据;建立快捷、实用的去甲万古霉素治疗药物监测(TDM )方法。
方法:同期对照研究去甲万古霉素在10名健康老年受试者(老年组)和10名健康年轻受试者(年轻组)中的药代动力学。
以微生物法和荧光偏振免疫法(F PIA )测定血药浓度,以微生物法测定尿药浓度。
结果:老年组和年轻组静脉滴注去甲万古霉素800mg 后的体内过程均符合二室模型。
与年轻组比较,老年组表观分布容积(V d )增大,总清除率(CL t )及肾清除率(CL r )降低,药时曲线下面积(AUC )增加和消除半衰期(t 1/2β)延长。
以上各项药代参数在两组间差异均具非常显著性(P <0.01);两组血药峰浓度相近(P >0.05)。
去甲万古霉素给药后12h 内的累积尿排出率老年组较年轻组明显为低,分别为(77.13±8.95)%和(83.82±16.80)%(P <0.01),但给药后48h 两组的累积尿排出率相近,分别为(85.38±8.62)%和(86.12±16.85)%,两组差异无显著性(P >0.05)。
以微生物法和F PIA 同时测定去甲万古霉素血清标本。
两种测定方法测得结果呈良好线性相关性。
线性回归方程为Y =0.7534X -0.5948(Y :微生物法;X :F PIA ;R 2=0.9703)。
结论:老年感染患者应用去甲万古霉素时需适当减少剂量或延长给药间隔,并尽可能监测血药浓度。
去甲万古霉素血药浓度监测可采用快速、准确和特异性高的FP IA 。
[关键词] 去甲万古霉素; 药代动力学;治疗药物监测中图分类号:R 978.16 文献标识码:A 文章编号:1009-7708(2003)04-0202-04 作者单位:200040上海复旦大学附属华山医院抗生素研究所Clinical pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of norvancomycinZHANG Jing , HU J iny u , Y U J icheng ,et al . (Institute of Antibiotics ,Huashan Hospital ,Fudan University ,Shanghai 200040,China )[Abstract ] Objective :T o compare the clinical pharmacokinetics of no rvancomycin in the elderly and young people in order to provide data for its rational use in the elderly ;and to establish a rapid method fo r therapeutic drug monitoring (T DM )of norv an -comycin .Methods :Pharmacokinetics study of norvancomycin was perfo rmed in 10healthy elderly volunteers and 10healthy young v olunteers ,the results w ere compared .A single dose of 800mg norv ancomy cin w as administered by intravenous infusion .Serum co n -centrations were determined by both bioassay and fluorescence polarization immunoassay (FP IA ),a urine concentrations were deter -mined by bioassay .Results :The serum concentration -time curves of norvancomy cin w ere fitted in tw o compartment model in both two groups .Compared w ith young group ,the distribution volume (V d )and A UC were increased ,total clearance (CL t )and renal clearance (CL r )were low er and the elimina tio n half -life (T 1/2β)were longer in the elderly group .T he differences of these pharma -cokinetic parame ters be tw een the two groups were statistically significant (P <0.01)except the peak serum concentrations .T he cu -mulative urinary excretion rate w ithin 12h after iv infusion in the elderly g roup w as much low er than that in the young g roup (P <0.01),being (77.13±8.95)%and (83.82±16.80)%respectively ,but the figures within 48h after iv infusion being (85.38±8.62)%and (86.12±16.85)%respectively ,w hich were not sig nificantly different (P >0.05).A g ood linear correlation w as demo n -strated betw een no rvancomy cin serum concentrations measured by bioassay and FP IA ,w hich fitted the equation :Y =0.7534X -0.5948(Y :bioassay method ;X :FP IA method ;R 2=0.9703).C onclusions :For the treatment of infections in the elderly ,novancomycin should be used with increas ed interval or decreased dos e and TDM is required .FPIA is a rapid ,accurate and specific method for the assay of serum concentration of norvancomycin .[Key words ] No rvancomycin ; Pharmacokinetics ; T herapeutic drug monitoring 自20世纪90年代以来,需氧革兰阳性球菌所致感染呈增多趋势,在医院感染中,凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌居医院血行感染病原菌第1～3位[1-3]。
抗生素治疗肺炎时的药物浓度和用药间隔时间
抗生素治疗肺炎时的药物浓度和用药间隔时间
卢冰冰;何权瀛
【期刊名称】《中国医刊》
【年(卷),期】2001(036)003
【摘要】@@ 治疗肺炎时,抗菌药物的选择很大程度上依赖于所感染的病原菌的种类;此外药效学、药代动力学等多种因素也会影响到抗菌药物的浓度和给药方案.rn1.药效学因素
【总页数】2页(P41-42)
【作者】卢冰冰;何权瀛
【作者单位】北京大学人民医院;北京大学人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.氨基糖苷类抗生素治疗药物浓度监测的研究进展 [J], 彭小林;范亚新;张亮;陈代杰;张菁
2.两种碳青霉烯类抗生素治疗重症肺炎的药物经济学分析 [J], 龚如燕
3.婴幼儿肺炎抗生素治疗方案的评价—药物经济学试分析 [J], 方宁;李燕
4.抗生素活性时程的评估指标:靶组织游离药物的浓度 [J], 胡晋红;马天翔
5.万古霉素治疗细菌性肺炎患者时血药谷浓度与肾毒性相关性研究 [J], 李昕;李焕德;徐兵;张莉;张明香;刘丽华;何鑫
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50ml/min时避免应用或改口服
肾功能发育不全 主要肾排出抗菌药物减少，易 致毒性反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高 CNS，反应）
临床药理
25
新生儿期生理和药理特点
网状内皮系统未发育完全，免疫功能低， 白细胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌能力差，易感
染。 新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注 哺乳对乳儿的影响 氟喹诺酮类对骨发育的影响
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 老年人 孕妇 乳妇 新生儿
肾功能减退
肝功能损害
பைடு நூலகம்
危重感染
临床药理
22
抗菌药物在新生儿中的应用
新生儿与年长儿有不同的生理、代谢 过程，影响抗菌药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄等
随日龄的增长变化迅速 需按日龄变化调整给药方案
临床药理
23
新生儿期生理和药理特点
素 替考拉宁 多黏菌素B 多黏菌素E
伊曲康唑静脉注射液 伏立康唑静脉注射液
该药有明显肾毒性，虽肾功能减退者不需调整剂量，但可加重肾损害
非肾毒性药，因静脉制剂中赋形剂（环糊精）蓄积，当内生肌酐清除率（Ccr）＜ 30ml/min时避免应用或改口服
非肾毒性药，因静脉制剂中赋形剂（环糊精）蓄积，当内生肌酐清除率（Ccr）＜
菌素类、四环素类，确有指征，需TDM 应避免应用磺胺类药和呋喃类药：可导致脑性核黄疸及溶血性贫血 不宜肌注给药 体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调整给药剂量和方法
临床药理
28
小儿患者在应用抗菌药物时注意点
1. 氨基糖苷类：有明显耳、肾毒性，小儿患者应避免应用。临床有明确 应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用，并在治 程中严密观察不良反应。有条件者应TDM，根据结果个体化给药 2. 糖肽类：该类药有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可 选用。在治程中应严密观察不良反应，有条件者应TDM，个体化给药。 3. 四环素类：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下小 儿。 4. 喹诺酮类：对骨骼发育可能产生不良影响，避免用于18岁以下未成年 人
抗菌药物在特殊人群应用原则及 治疗药物浓度监测
张菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室
内容
一． 抗菌药物在特殊人群中应用原则
特殊生理状态下的抗菌药物应用
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 老年人 孕妇 新生儿 乳妇
肾功能减退
肝功能损害
头孢唑肟 亚胺培南 磺胺甲噁唑
头孢噻肟 美罗培南 甲氧苄啶
头孢吡肟 厄他培南
拉氧头孢 氧氟沙星
替卡西林/ 左氧氟沙星
克拉维酸
氨曲南
加替沙星
避免应用，确有指征应用时需在TDM下或按CLCR调整剂量
庆大霉素
妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素
链霉素
万古霉素 两性霉素B去氧胆酸盐
去甲万古霉 其他氨基糖苷类
酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大改变,如 氯霉素→肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛 酸结合而灭活；葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏→溶血（磺 胺、呋喃）
细胞外液容积较成人为大：占体重35％±，排泄缓
慢，半衰期增长 早产儿容积＜成熟儿 Cmax不同
临床药理
24
新生儿期生理和药理特点
血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度 高于成年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血浆蛋 白结合位置，游离胆红素↑→沉积至某些组织
危重感染
临床药理
3
抗菌药物在老年人中应用
脂肪组织，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑 等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白
蛋白、肾功能等均见。
组织器官萎缩，生理机能减退 易患细菌性感染，常较严重
改变？
不良反应发生率高于年轻人
抗菌药物给药方案不同于一般治疗量
临床药理
4
老年人的药动学特点
孕妇感染机会增多 有报道62.5%孕妇使用各种药物， 平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一
妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药
物在孕妇和胎儿的药理学特点用药
临床药理
11
妊娠期药动学改变
吸
早孕反应口服药吸收减少
收
中期子宫对胃肠道的压迫口服药吸收
减慢，Cmax延迟到达，生物利用度改变
乳汁药物浓度＜母体血清药物浓度25％者
氨曲南 头孢唑林 头孢哌酮
头孢噻肟 头孢西丁 头孢曲松 头孢呋辛
呋喃妥因 美洛西林 苯唑西林 青霉素
临床药理
19
抗菌药物对乳儿的潜在不良反应
潜在不良反应
过敏反应 肠道菌群改变（腹泻）
骨髓抑制 肠蠕动增加 假膜性结肠炎 乳齿黄染 乳儿听力减退 核黄疸和溶血性贫血
响 个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研
究
临床药理
7
老年人的药动学特点
主要经肾排泄者：氨基糖苷类、β内酰胺类、喹诺酮
对
类等
排
正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄↑而↓，20-50岁
泄
间每年降低0.4ml/min，＞50岁↓1.0ml/min，90岁较 20岁↓50%以上
的
GFR↓同时肾小管分泌功能及再吸收功能↓
抗菌药物
β内酰胺类、磺胺药 全部抗菌药物，尤其在乳儿中生物 利用度低者 氯霉素
大环内酯类
克林霉素 四环素类 氨基糖苷类 磺胺甲噁唑
20
哺乳期患者患者抗菌药物的应用原则
应避免用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、 氯霉素、磺胺药等 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停 哺乳
抗菌药物在新生儿中的应用
宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂
临床药理
9
抗菌药物在孕妇中的应用
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄
（ADME 过程）
老年人 孕妇 新生儿 乳妇
肾功能减退
肝功能损害
危重感染
临床药理
10
抗菌药物在妊娠期患者中的应用
T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞 和特异性抗体，黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜 在免疫抑制的激素水平
临床药理
17
抗菌药物在乳汁中的浓度
乳汁药物浓度≥母体血清药物浓度25%～100%者
磺 胺 甲氧苄啶 异烟肼 乙胺丁醇 甲硝唑 氟喹酮类 红霉素 克拉霉素 阿奇霉素 克林霉素 氯霉素 四环素类 氨苄西林 头孢噻吩 氟康唑
脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高
分子量小易进入乳汁
临床药理
18
抗菌药物在乳汁中的浓度
临床药理
13
妊娠期药动学改变
消
• 血流↑ 25-30%，肾小球滤过率↑25-50 %；
除
肌酐清除率均↑ ，主要通过肾排出药物
清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血
症、肾病变者t1/2Ke↑,使药物在体内积
聚。由于分布和消除的特点，妊娠期间
用药剂量略高于一般常用量。
妊娠期患者抗菌药物的应用原则
1. 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如利巴韦林，妊娠期禁用 2. 对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、四环素类等，妊娠期避免应 用；但在有明确应用指征，经权衡利弊，用药时患者的受益大于可能的风险时 ，也可在严密观察下慎用。氨基糖苷类等有条件时应进行血药浓度监测 3. 药物毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时 可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物。 4. 美国食品和药物管理局（FDA）按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B 、C、D及X类，可供药物选用时参考
的
影
Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),
响
血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，
T1/2Ke↑明显，毒性反应增加
临床药理
35
肾功能减退时剂量调整根据
肾功能损害程度 抗菌药物对肾毒性的大小 药物体内过程，即药动学特点 抗菌药物经血透或腹透的清除情况 血药浓度监测结果
临床药理
26
抗菌药物在新生儿应用时需注意
药物剂量较按Kg体重计算者略高（Vd及体表面积 大，血浓度相对低），给药间期较成人及年长儿长 （肾排出↓，T1/2↑） 上述情况主要适用于青霉素类， 头孢菌素类等β－内酰胺来等毒性低者
临床药理
27
抗菌药物在新生儿应用时需注意
新生儿不宜用喹诺酮类 避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、多粘
不大
分
布
血浆容量增加50%，体重10-20%，血
浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较
正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓
度胎儿体内药物浓度毒性反应
临床药理
12
妊娠期药动学改变
代
谢
肝脏负荷↑，高雌激素水平胆汁淤积排
泄减缓肝损害。如静滴四环素＞2g/日时，
严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化
物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上 血 清 转 氨 酶 ↑ 者 ±10 ％ ， 亚 临 床 型 肝 毒 性 10-15％），避免应用具肝毒性药物。
对
吸
肾功能衰竭时吸收速率及程度均
收
的
一般情况差口服或肌注者均减少
影
响
宜静脉给药
临床药理
32
肾功能减退时抗菌药物的药动学
对
• 水肿等因素可使细胞外液↑，Vd↑
分
布
• 小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药
的
物流离部分↑, Vd↑致血药浓度较正常肾功能
影
响
者略低
临床药理
33
肾功能减退时抗菌药物的药动学
肾功能减退时抗感染药物的应用