抗菌药物在特殊人群应用原则及治疗药物浓度监测——张菁

临床药理
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抗菌药物在新生儿应用时需注意
药物剂量较按Kg体重计算者略高（Vd及体表面积 大，血浓度相对低），给药间期较成人及年长儿长 （肾排出↓，T1/2↑） 上述情况主要适用于青霉素类， 头孢菌素类等β－内酰胺来等毒性低者
临床药理
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抗菌药物在新生儿应用时需注意
新生儿不宜用喹诺酮类 避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、多粘
对
肾功能减退时经肾排出代谢物减少
代 谢
大多代谢物抗菌活性降低，可具毒
的
性，致毒性反应发生机会增多
影
多数药物的代谢过程肾功能↓时的
响
影响尚不清
临床药理
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肾功能减退时抗菌药物的药动学
对
总清除率常数 Ke=Kr+Nnr
消
Kr远＞Knr者，Kr↓时Ke↓明显
除
Knr＞远Kr者，Kr↓时Ke↓不明显
响 个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研
究
临床药理
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老年人的药动学特点
主要经肾排泄者：氨基糖苷类、β内酰胺类、喹诺酮
对
类等
排
正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄↑而↓，20-50岁
泄
间每年降低0.4ml/min，＞50岁↓1.0ml/min，90岁较 20岁↓50%以上
的
GFR↓同时肾小管分泌功能及再吸收功能↓
抗菌药物在特殊人群应用原则及 治疗药物浓度监测
张菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室
内容
一． 抗菌药物在特殊人群中应用原则
特殊生理状态下的抗菌药物应用
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 老年人 孕妇 新生儿 乳妇
肾功能减退
肝功能损害
的
影
Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),
响
血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，
T1/2Ke↑明显，毒性反应增加
临床药理
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肾功能减退时剂量调整根据
肾功能损害程度 抗菌药物对肾毒性的大小 药物体内过程，即药动学特点 抗菌药物经血透或腹透的清除情况 血药浓度监测结果
50ml/min时避免应用或改口服
影
肾功能改变应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生
响
成↓ Cr测定可为假象，应测Ccr
老年人自肝胆系统排泄功能↓
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老年人抗菌药物应用原则
尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药方案；氨 基糖苷类、万古霉素：TDM
毒性低的β内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要自肾排出， 肾清除老年患者减少，需根据Ccr减量。高龄患者按轻度肾功能减退减 量给药 头孢唑林T1/2＞64y 189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上， 70岁以上可减半量
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程） 老年人 孕妇 乳妇 新生儿
肾功能减退
肝功能损害
危重感染
临床药理
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抗菌药物在新生儿中的应用
新生儿与年长儿有不同的生理、代谢 过程，影响抗菌药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄等
随日龄的增长变化迅速 需按日龄变化调整给药方案
临床药理
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新生儿期生理和药理特点
危重感染
临床药理
3
抗菌药物在老年人中应用
脂肪组织，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑 等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白
蛋白、肾功能等均见。
组织器官萎缩，生理机能减退 易患细菌性感染，常较严重
改变？
不良反应发生率高于年轻人
抗菌药物给药方案不同于一般治疗量
临床药理
4
老年人的药动学特点
对
吸
肾功能衰竭时吸收速率及程度均
收
的
一般情况差口服或肌注者均减少
影
响
宜静脉给药
临床药理
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肾功能减退时抗菌药物的药动学
对
• 水肿等因素可使细胞外液↑，Vd↑
分
布
• 小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药
的
物流离部分↑, Vd↑致血药浓度较正常肾功能
影
响
者略低
临床药理
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肾功能减退时抗菌药物的药动学
临床药理
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妊娠期药动学改变
消
• 血流↑ 25-30%，肾小球滤过率↑25-50 %；
除
肌酐清除率均↑ ，主要通过肾排出药物
清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血
症、肾病变者t1/2Ke↑,使药物在体内积
聚。由于分布和消除的特点，妊娠期间
用药剂量略高于一般常用量。
妊娠期患者抗菌药物的应用原则
1. 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如利巴韦林，妊娠期禁用 2. 对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、四环素类等，妊娠期避免应 用；但在有明确应用指征，经权衡利弊，用药时患者的受益大于可能的风险时 ，也可在严密观察下慎用。氨基糖苷类等有条件时应进行血药浓度监测 3. 药物毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时 可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物。 4. 美国食品和药物管理局（FDA）按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B 、C、D及X类，可供药物选用时参考
孕妇感染机会增多 有报道62.5%孕妇使用各种药物， 平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一
妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药
物在孕妇和胎儿的药理学特点用药
临床药理
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妊娠期药动学改变
吸
早孕反应口服药吸收减少
收
中期子宫对胃肠道的压迫口服药吸收
减慢，Cmax延迟到达，生物利用度改变
对 胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH↓→ 药物
吸
离子化、溶解度发生改变，胃酸↓→ 氨苄西林
收
酯，头孢呋辛酯等吸收↓
的 胃肠血流量 ↓→粘膜表面具功能细胞数↓→口
影
服药物吸收
响 肌肉萎缩，体力活动↓→局部血流量↓→ 肌注
药物吸收
临床药理
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老年人的药动学特点
对 分 布
体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量 （61%53%），去脂肪组织（lean body mass 如肌 肉）（19%12%），脂肪↑ （20%38%），使水 溶性药物Vd↓,脂溶性药物Vd↑
肾功能减退时抗感染药物的应用
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄 （ADME 过程）
孕妇 新生儿 乳妇 老年人
肾功能损害 肝功能损害 危重感染
临床药理
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肾功能减退时抗菌药物的药动学
对清除过程影响最大 分布过程相应变化 吸收过程在严重肾功能减退者受影响
临床药理
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肾功能减退时抗菌药物的药动学
素 替考拉宁 多黏菌素B 多黏菌素E
伊曲康唑静脉注射液 伏立康唑静脉注射液
该药有明显肾毒性，虽肾功能减退者不需调整剂量，但可加重肾损害
非肾毒性药，因静脉制剂中赋形剂（环糊精）蓄积，当内生肌酐清除率（Ccr）＜ 30ml/min时避免应用或改口服
非肾毒性药，因静脉制剂中赋形剂（环糊精）蓄积，当内生肌酐清除率（Ccr）＜
抗菌药物在乳妇中的应用
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄
（ADME 过程） 老年人
孕妇
乳妇
新生儿 肾功能减退 肝功能损害 危重感染
临床药理
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哺乳期抗菌药物的应用
乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于： 药物分泌至乳汁中量的多少 乳儿可自乳汁中摄入的药量 大多数情况下母乳中药物含量＜1％给药量
菌素类、四环素类，确有指征，需TDM 应避免应用磺胺类药和呋喃类药：可导致脑性核黄疸及溶血性贫血 不宜肌注给药 体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调整给药剂量和方法
临床药理
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小儿患者在应用抗菌药物时注意点
1. 氨基糖苷类：有明显耳、肾毒性，小儿患者应避免应用。临床有明确 应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用，并在治 程中严密观察不良反应。有条件者应TDM，根据结果个体化给药 2. 糖肽类：该类药有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可 选用。在治程中应严密观察不良反应，有条件者应TDM，个体化给药。 3. 四环素类：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下小 儿。 4. 喹诺酮类：对骨骼发育可能产生不良影响，避免用于18岁以下未成年 人
酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大改变,如 氯霉素→肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛 酸结合而灭活；葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏→溶血（磺 胺、呋喃）
细胞外液容积较成人为大：占体重35％±，排泄缓
慢，半衰期增长 早产儿容积＜成熟儿 Cmax不同
临床药理
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新生儿期生理和药理特点
血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度 高于成年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血浆蛋 白结合位置，游离胆红素↑→沉积至某些组织
肾功能发育不全 主要肾排出抗菌药物减少，易 致毒性反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高 CNS，反应）
临床药理
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新生儿期生理和药理特点
网状内皮系统未发育完全，免疫功能低， 白细胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌能力差，易感
染。 新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注 哺乳对乳儿的影响 氟喹诺酮类对骨发育的影响
临床药理
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抗菌药物在乳汁中的浓度
乳汁药物浓度≥母体血清药物浓度25%～100%者
磺 胺 甲氧苄啶 异烟肼 乙胺丁醇 甲硝唑 氟喹酮类 红霉素 克拉霉素 阿奇霉素 克林霉素 氯霉素 四环素类 氨苄西林 头孢噻吩 氟康唑
脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高
分子量小易进入乳汁
临床药理
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抗菌药物在乳汁中的浓度
临床药理
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按原治疗剂量应用
阿奇霉素 多西环素 米诺环素 克林霉素 氯霉素 萘夫西林
头孢哌酮 卡泊芬净 替硝唑
卡泊芬净
头孢曲松 莫西沙星 利奈唑胺 替加环素
米卡芬净 乙胺嘧啶
伏立康唑口 服制剂 伊曲康唑口 服液
酮康唑
米卡芬净
伏立康唑口服 制剂 伊曲康唑口服 液
酮康唑
临床药理
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轻、中度肾功能减退时按原治疗剂量 重度肾功能减退时减量应用
抗菌药物
β内酰胺类、磺胺药 全部抗菌药物，尤其在乳儿中生物 利用度低者 氯霉素
大环内酯类
克林霉素 四环素类 氨基糖苷类 磺胺甲噁唑
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哺乳期患者患者抗菌药物的应用原则
应避免用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、 氯霉素、磺胺药等 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停 哺乳
抗菌药物在新生儿中的应用
的 影
心输出量以每年1％递减，局部血流量↓ →分布↓
响
血浆蛋白逐渐减少（20%），药物游离浓度↑,易分布
至组织体液中
临床药理
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老年人的药动学特点
对 老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清
代
除减少，65岁较25岁者减少40-45％
谢 的
肝微粒体酶活性↓
影 老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多
乳汁药物浓度＜母体血清药物浓度25％者
氨曲南 头孢唑林 头孢哌酮
头孢噻肟 头孢西丁 头孢曲松 头孢呋辛
呋喃妥因 美洛西林 苯唑西林 青霉素
临床药理
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抗菌药物对乳儿的潜在不良反应
潜在不良反应
过敏反应 肠道菌群改变（腹泻）
骨髓抑制 肠蠕动增加 假膜性结肠炎 乳齿黄染 乳儿听力减退 核黄疸和溶血性贫血
不大
分
布
血浆容量增加50%，体重10-20%，血
浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较
正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓
度胎儿体内药物浓度毒性反应
临床药理
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妊娠期药动学改变
代
谢
肝脏负荷↑，高雌激素Hale Waihona Puke Baidu平胆汁淤积排
泄减缓肝损害。如静滴四环素＞2g/日时，
严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化
物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上 血 清 转 氨 酶 ↑ 者 ±10 ％ ， 亚 临 床 型 肝 毒 性 10-15％），避免应用具肝毒性药物。
红霉素
美洛西林
克拉霉素 哌拉西林
苯唑西林
氨苄西林 阿莫西林
氨苄西林/舒 环丙沙星
巴坦 阿莫西林/克
甲硝唑 拉维酸 哌拉西林/他
达托霉素 唑巴坦 头孢哌酮/舒
氟康唑 巴坦
严重肾功能减退者需减量 临床药理
利福平 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 氟胞嘧啶
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轻、中、重度肾功能减退时均需减量应用
青霉素 头孢氨苄 羧苄西林 头孢拉定 替卡西林 头孢呋辛 阿洛西林 头孢孟多 头孢噻吩 头孢西丁 头孢唑林 头孢他啶
头孢唑肟 亚胺培南 磺胺甲噁唑
头孢噻肟 美罗培南 甲氧苄啶
头孢吡肟 厄他培南
拉氧头孢 氧氟沙星
替卡西林/ 左氧氟沙星
克拉维酸
氨曲南
加替沙星
避免应用，确有指征应用时需在TDM下或按CLCR调整剂量
庆大霉素
妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素
链霉素
万古霉素 两性霉素B去氧胆酸盐
去甲万古霉 其他氨基糖苷类
宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂
临床药理
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抗菌药物在孕妇中的应用
细菌
药物
人体
吸收、分布、代谢、排泄
（ADME 过程）
老年人 孕妇 新生儿 乳妇
肾功能减退
肝功能损害
危重感染
临床药理
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抗菌药物在妊娠期患者中的应用
T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞 和特异性抗体，黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜 在免疫抑制的激素水平