产甲胎蛋白老年晚期胃癌多学科综合处理

作者单位：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，沈阳110001通讯作者：刘云鹏，电子信箱：liuyunpeng@medmail．com．cn专题笔谈·消化道肿瘤多学科处理产甲胎蛋白老年晚期胃癌多学科综合处理赵明芳，刘云鹏关键词：胃癌；甲胎蛋白；多学科治疗Keywords ：gastric cancer ；alaph-fetoprotein ；multidis ciplinary treatment 文章编号：1005－2194（2012）03－0182－03中图分类号：R 735．2文献标志码：A刘云鹏，主任医师、教授、博士生导师。

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任、肿瘤中心副主任、大内科副主任，辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任。

兼任中国医师协会肿瘤医师分会常委；中国抗癌协会胃癌专业委员会常委、CSCO 执行委员；Journal of Gastroenterology and Hepatology Research 、Journal of Medicine and Medical Sciences 、《中国实用内科杂志》等杂志编委。

先后获得国家科技重大专项课题1项；国家自然科学基金2项。

发表论文200余篇。

1病历资料患者男，69岁，以“反复上腹部不适2个月，逐渐加重”于2011年7月就诊于我院。

查体：剑突下压痛阳性，余无阳性体征。

实验室检查：甲胎蛋白（AFP ）＞1210μg /L ，癌胚抗原（CEA ）1.73μg /L ，CA1256.3U /L ，CA1992.3U /L ，乙肝表面抗原阴性，乙肝抗体＞1000U /L ；胃镜检查示胃体及胃角之间可见巨块样肿物，大小约6cm ˑ7cm ，向下浸润至幽门口小弯侧，肿物有糜烂及出血，病理提示腺癌，HER-2FISH 检查为阴性；全腹CT 提示胃角区及胃窦部胃壁增厚，与胰腺界限不清，胃周淋巴结肿大，最大约1.2cm ，颈部淋巴结超声未见异常肿大，经全面检查后临床分期为胃癌（CT4bN1M0）。

2第一次多学科讨论放射诊断科李雪丹教授：腹部CT 提示胃角区及胃窦部胃壁明显增厚，与胰腺界限不清，临床T 分期高度怀疑为T4b ，胃周多发肿大的淋巴结，最大约为1.2cm ，部分有强化效应，影像资料目前无法明确判断淋巴结性质，不除外转移，建议有条件可加做PET /CT 检查，明确淋巴结的代谢活性。

肿瘤外科徐惠绵教授：这是一个老年（＞65岁）男性胃癌患者，胃镜提示是进展期胃癌，巨块型，影像学检查提示是局部晚期胃癌，与胰腺关系密切，手术根治有一定困难。

同时该患者还是一个AFP 型胃癌，即产甲胎蛋白胃癌（AFPGC ），是指患者血清和癌组织中含有大量AFP 的胃癌。

AFP 是一种特异性肿瘤标志物，临床上广泛用于肝细胞肝癌和卵黄囊肿瘤的诊断，近来研究发现其他内胚层肿瘤也有AFP 产生，如胃癌、肠癌、胰腺癌、胆囊癌、乳腺癌，其中胃癌相对多见。

AFPGC 预后差，容易发生肝脏和淋巴结转移。

建议先行全身化疗。

肿瘤内科赵明芳教授：我国胃癌病死率较高的主要原因在于早期诊断率低（Ⅰ期仅占10%）、手术根治切除率低（50% 60%）、根治术后转移复发率高（40% 80%），对于进展期胃癌（Ⅲ期及以上）患者，若仅行根治性手术，大部分患者术后易复发，而术后化疗对此类患者术后生存期的提高作用有限。

近年来的多项研究表明，新辅助化疗同时还可能减轻术前微转移灶的肿瘤负荷、减少术后复发转移率，显著延长术后生存时间。

该患者临床分期为CT4bN1M0，是一个局部晚期的老年患者，通过新辅助化疗可能会使肿瘤降期，提高R0切除率，从而获得手术根治性切除癌症的机会。

肿瘤内科刘云鹏教授：围手术期化疗方案的选择，同样是一个有争议的问题，尤其对于AFPGC ，循证医学的证据更少。

新的研究发现，AFPGC 患者染色体存在广泛的杂合性基因缺失，从而产生相应肿瘤克隆。

一般AFPGC 发病率较低，占胃癌的1%281Chinese Journal of Practical Internal Medicine Mar．2012Vol．32No．36%，它有以下特点：（1）中、老年男性多见，既往无肝炎史；（2）患者血清AFP升高，程度不一；（3）多位于胃窦部，以浸润溃疡型为主；（4）恶性程度高，病理分型多为低分化腺癌，易发生早期肝和淋巴结转移，易形成脉管癌栓；（5）含铂类药物的联合化疗有较好疗效；（6）一般预后较差。

该患者的年龄69岁、无肝炎病史、病灶位置、病理、血清AFP值均符合AFPGC特点，综上所述，不建议该患者马上手术治疗，可先行全身化疗，密切关注肝脏和淋巴结情况，根据化疗后反应再决定可否行手术治疗。

2006年，新英格兰杂志发表的MAGIC研究，显示围手术期ECF方案可以使胃癌缩小，肿瘤降期，延长DFS和OS，奠定了ECF方案在胃癌围手术期的地位，NCCN指南作为1类证据推荐。

但在临床工作中，三药联合的副反应，使得一部分人群很难耐受，尤其是在老年胃癌的患者，更是难以执行。

而2011年5月刚发表的FNCLCC/FFCD研究，顺铂联合5-Fu同样可以获得DFS和OS的获益。

替吉奥是日本学者研发的一种新型口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO），具有减毒增效的作用。

替吉奥与西方的结果相比，亚洲的胃癌整体治疗效果较好。

日本的ACTS-GC实验替吉奥组患者3年生存率明显高于对照组，且死亡风险降低32%。

2010年欧洲肿瘤内科年会上公布的5年随访结果显示，替吉奥组可长期获益，OS率方面保持绝对值10%的提高，奠定替吉奥单药作为Ⅱ/Ⅲ胃癌D2根治术后辅助化疗的标准方案。

结合这个老年患者的实际情况，AFPGC可以从奥沙利铂治疗获益，HER-2阴性，不适合联合靶向治疗。

因此，奥沙利铂联合替吉奥可能会使该患者最大获益，毒副反应比三药联合能更好耐受。

3治疗经过经过多学科专家的讨论，最后和家属充分的沟通，不同意PET-CT检查，同意先进行奥沙利铂联合替吉奥新辅助化疗。

给予奥沙利铂130mg/m2第1天，替吉奥60mg每日2次口服，第1 14天，每21d为1个周期，2个周期化疗顺利完成，仅出现2度白细胞减少，1度消化道反应，患者自觉胃部不适症状完全消失。

第2周期后影像学疗效评估显示：胃部病灶缩小，胃壁明显变薄，与胰腺之间界限清晰，胃周淋巴结缩小。

血AFP从＞1210μg/L降到770.1μg/L，肝脏功能正常。

面临下一步继续化疗还是手术的问题，进行了第二次多学科讨论。

4第二次多学科讨论放射诊断科李雪丹教授：经过2个周期的化疗后，腹部CT显示胃壁明显变薄，与胰腺的界限清晰（图1），淋巴结从12mm缩小到8mm左右，没有强化效应，有可能是反应增生性淋巴结。

可以说化疗让该患者明显获益。

图1腹部CT：可见胃角区及胃窦部胃壁增厚，与胰腺界限不清肿瘤外科王振宁教授：该患者化疗前是个局部晚期的患者，经过2个周期的化疗，影像学疗效评估显示，病灶明显缩小，与胰腺关系明显改善，T分期可能从T4b降到T4a或T3，淋巴结性质待定，AFP 下降也间接证实化疗有效，目前肝脏、肾脏功能正常，应该说现在是手术的较好时机，患者应该尽快手术治疗。

肿瘤内科刘云鹏教授：AFPGC是预后比较差的胃癌，目前化疗有效，但是单纯化疗不能达到根治目的，手术可以给患者带来根治的机会，现距末次化疗3周时间，没有明显的脏器功能受损，应该是手术的最佳时机，同意外科的意见，尽快手术治疗，术后再进行全身的系统治疗。

5第二次治疗将多学科专家会诊意见和家属进行充分沟通后，患者及家属对手术心存顾虑，认为化疗有效，耐受性好，患者现在没有任何胃部不适感，想继续化疗1个周期。

鉴于临床研究多是先化疗2 3个周期后再行根治手术治疗。

尊重患者及家属意见，继续给予奥沙利铂联合替吉奥治疗1个周期后，复查血AFP上升到＞1210μg/L，患者及家属入住肿瘤外科，胃部CT显示，病灶和淋巴结与2个周期化疗后基本一致，没有进一步缩小，遂于外科手术治疗：上3812012年3月第32卷第3期中国实用内科杂志腹正中切口，探查H0P0，癌肿位于胃体下部小弯侧，大小约5.0cmˑ6.0cmˑ3.0cm，透浆膜，网膜受累，行根治性胃远端大部切除术，毕罗Ⅱ式吻合。

术后病理提示：进展期胃窦癌，Borrman3型，低分化腺癌，团块状生长为主，伴弥漫性生长，透浆膜，无脉管浸润，无淋巴管癌栓，0/15淋巴结转移。

术后恢复良好。

考虑到患者第3周期化疗后AFP升高、术中所见、术后病理情况，第三次提请多学科讨论，确定下一步治疗方案。

6第三次多学科讨论肿瘤研究所辛彦教授：该患者化疗后肿瘤组织内未见到大面积的坏死，WHO分型为低分化腺癌，AFPGC也以低分化腺癌为主。

按照lauren分型，该患者以肠型胃癌为主，部分弥漫性生长，HER-2检测为阴性。

目前对于胃癌HER-2状态的临床研究还有许多，但各种族人群、不同部位胃癌HER-2表达状况目前还缺乏大样本的结果，TOGA研究显示胃食管结合部胃癌HER-2阳性率最高，大约在33.2%，显著高于其他部位胃癌20.9%（P＜0.001）。

但由于我国目前不使用Lauren分型，徐建明教授按照WHO分型分析胃癌病理类型与HER-2阳性率的相关性，结果显示HER-2阳性率在低分化腺癌（印戒细胞癌、黏液腺癌）中为57.1%，高于中分化腺癌的29.9%和高分化腺癌的13.0%，但差异无统计学意义（P=0.110）。

肿瘤外科王振宁教授：患者经过3个周期的新辅助化疗，可以说达到肿瘤降期的目的，从CT4bN1M0降到PT4aN0M0，保证外科顺利完成肿瘤的根治性治疗。

可以说是一个成功的新辅助治疗的病例。

但要注意该患者第3个周期化疗后，与第2次化疗后比较，病灶没有变化，AFP有所升高，术后化疗方案是继续应用原方案，还是要进行调整，需要内科医生进一步的全面评估，制定合理的个体化治疗方案。

肿瘤内科刘云鹏教授：该患者是AFPGC，预后不良，在第3个化疗周期后，AFP再次升高，影像学检查胃部病灶没有变化，提示有可能出现耐药，这也符合AFPGC的特点。

众所周知，胃癌术后的复发率较高（40% 80%），但目前推荐的治疗手段仍以手术切除为主，辅助化疗的目的在于减少复发。

总体来讲，大多数特别是近年来发表的荟萃分析结果证实了辅助化疗在胃癌治疗中的作用。

但由于东西方研究结果存在的差异，而且化疗药物的毒性反应限制了其在术后辅助化疗中的作用，所以一直争议很多。

目前尚无被普遍接受的胃癌术后辅助化疗标准方案。

2009年《英国外科杂志》的一篇荟萃分析显示，与单纯手术相比，术后辅助化疗显著提高了患者的总生存（OS，HR=0.78），且亚组分析显示，这一获益与肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、淋巴结清扫情况、患者地理分布及给药方式无关。