钙通道阻滞药Calciumchannelblock
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钙通道阻滞药
〔pharmacological effects 〕
1. 心脏 1)负性肌力作用 负性肌力作用 2)负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结 负性频率和负性传导作用： 负性频率和负性传导作用 作用明显－治疗室上性心律失常的理论基础。 作用明显－治疗室上性心律失常的理论基础。 3)缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能损 缓解心肌缺血再灌所引起的可逆性心功能损 害；二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的产生，长期 二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的产生， 缓解心肌肥厚的产生 用药可逆转肥厚的心肌。 用药可逆转肥厚的心肌。
3. 按应用的时间先后： 按应用的时间先后： 第一代：维拉帕米、硝苯地平 、地尔硫卓 第一代：维拉帕米、 最早应用，疗效稳定，不良反应少，应用广泛； 最早应用，疗效稳定，不良反应少，应用广泛； 第二代: 非洛地平、尼莫地平、尼卡地平 第二代 非洛地平、尼莫地平、 高度选择性，性质稳定，疗效确切； 高度选择性，性质稳定，疗效确切； 第三代：氨氯地平、 第三代：氨氯地平、普尼地平 高度血管选择性， 作用持久。 高度血管选择性，t1/2长，作用持久。
1. 根据药物的化学结构及其选择性： 根据药物的化学结构及其选择性： ※选择性（selective）钙通道阻滞药： 选择性（ ）钙通道阻滞药： 苯烷胺类： Ⅰ类 苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 二氢吡啶类： Ⅱ类 二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine Ⅲ类 苯硫卓类：地尔硫卓 diltiazem 苯硫卓类： ※非选择性（nonselective）钙通道阻滞药 非选择性（ ） 二苯哌嗪类 哌嗪类： Ⅳ类 二苯哌嗪类：氟桂利嗪
常见：头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿， 常见：头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿， 二氢吡啶类多见； 二氢吡啶类多见； 严重不良反应：过度血管扩张导致低血压、 严重不良反应：过度血管扩张导致低血压、 左室收缩功能降低者恶化心衰、 左室收缩功能降低者恶化心衰、在心脏传导 系统疾病的患者，导致心动过缓或心脏停搏； 系统疾病的患者，导致心动过缓或心脏停搏；
钙通道阻滞剂的解读分析
第一代CCB
硝苯地平片
第二代CCB
硝地平控释片
第三代CCB
长血浆半衰 期CCB 氨氯地平、左旋氨氯地平
长组织半衰 期CCB 乐卡地平、拉西地平
多为短效，生物利用度低，血药浓度波动大，半衰期短、
清除率高，作用持续时间短。口服15分钟起效，1-2小时作用 达高峰，作用持续4-8小时；舌下给药2-3分钟起效，20分钟 达高峰。T1/2呈双相，T1/2α为2.5-3小时，T1/2β为5小时
11
钙通道阻滞剂药理机制
三、对其它平滑肌的作用 钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4的合成，减少支气管粘液的分泌，故 可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。 四、改善组织血流的作用 1.抑制血小板聚集 可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。
20
Part 4 基因多样性
21
钙通道阻滞剂基因多态性
药名 氨氯地平
硝苯地平 尼群地平
基因
位点
基因型
用药型
CYP3A5 *3/*3 正常用药型 CYP3A5 rs776746 CYP3A5*1/*3 中间型
CYP3A5 *1/*1 增加剂量使用或者换药
CACNA1D rs312481
GG AG/AA
12
钙通道阻滞剂药理机制
2.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。 当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药 降低红细胞的钙含量，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可 阻止冠脉损伤的发展。
第二十一章钙通道阻滞药
松弛平滑肌的机理：
Ca2+ channel open → [Ca2+]i ↑ → (Ca2+- CaM)
↑
↓
calcium channel blockers
* MLCK ← MLCK
↓
MLC → MLC-PO4
↓ actin
＊ Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白轻链激酶）
新斯的明（neostigmine） • 氯解磷定（pralidoxime chloride，
• 肾上腺素受体激动药 • （Adrenoceptor Agonists） • 肾上腺素（Adrenaline ） • 麻黄碱（ephedrine） • 去甲肾上腺素（Noradrenaline ） • 间羟胺（metaraminol ） • 异丙肾上腺素（isoprenaline） • 多巴胺（dopamine）
参与心脏起博、血液凝固、神经 细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺 体分泌、细胞运动
三 钙通道的类型
Ca2+通道
电压依赖型（VDC） （L T N P ）
受体调控型（ROC）
四 钙通道的分子结构
以 L-型钙通道为例，它由α1、α2、β、γ、δ 五个亚单位组成，其中α1亚单位为功能亚单位。
电压依赖性钙通道分子结构
第二十一章 钙通道阻滞药
calcium channel blockers
大同大学医学院 白建平
•
Patch-clamp(膜片钳)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
单细胞
样品池
计算机
第一节 概述
一、定义： 是一类选择性阻滞细胞膜钙离子
通道，减少钙离子内流，降低细胞内 游离钙的药物。 二、钙离子的生理功能
Chapter 20 钙通道阻滞药 Calcium channel blockers
L型钙通道由1、 2、 、和 等多个亚基 所组成，其中1构成通道本身
钙通道1亚单位的分子结构
I II III DHP 5 6 IV
BTZ
细胞膜 PAA
地尔硫卓类（BTZ）结合位点 二氢吡啶类药物（DHP）结合位点 苯烷胺类药物（PAA）结合位点
钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态
(3) 保护心肌缺血
心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、 蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死
Ca2+拮抗药保护机制： 负性肌力、频率：→心肌耗02↓ 血管扩张→后负荷↓→耗02↓ 减少细胞内钙量→ 避免细胞坏死 • 但有资料不支持，提出有↑心梗的危险
2. 对血管的舒张作用
Ca2+内流－细胞内 Ca2+↑→钙调蛋白 →肌凝蛋白轻链 激酶（ MLCK ）激活 — 肌凝蛋白轻链磷酸化（ MLCP ） →平滑肌收缩 主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）
Adverse reactions
一般不良反应：面红，头痛，恶心，水肿，便秘 严重不良反应：
等，扩血管所致。 1）体位性低血压，扩血管所致 2）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负 性肌力--加重心衰 3）硝苯地平：扩血管—反射性心率↑—诱发 心绞痛
Contraindications
维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病窦
钙拮抗药物的治疗应用比较表
疾病 维拉帕米 心绞痛 稳定型 ＋＋＋ 变异型 ＋＋ 不稳定型 ＋＋＋ 心律失常 阵发性室上速 ＋＋＋ 心房颤动、扑动 ＋＋ 高血压 ＋＋ 雷诺病 ＋＋ 脑血管痉挛(出血后)— 硝苯地平 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋ — — ＋＋＋ ＋＋ ＋ 地尔硫卓 ＋＋＋ ＋＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋ ＋ —
第21章 钙通道阻滞药
抗高血压优点
1、主要降低外周血管阻力和后负荷，而不减少心输 出量
2、降低血压的同时，并不降低重要部位（心、脑、 肾）的血流量 3、可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚
4、对血脂、血糖、尿酸及电解质等无不良影响
4. 治疗心肌梗死
地尔硫卓和维拉帕米，可显著减少再次心肌梗
死及梗死后难治性心绞痛的发生率。
5. 治疗充血性心力衰竭
(2) 抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 (3) 抗心律失常：室上性心动过速、房颤和 房扑 (4) 治疗肥厚型心肌病
盐酸地尔硫卓片
细胞膜钙通道
Na+/Ca2+交换
漏通道
胞内Ca2+释放
Na+ 1 Ca2+ Ca2+ ROC 2 Ca2+ 8
inside
MITO Na+ 9 Ca2+ SR
7 ATP CM Ca2+
Na+ 1 Ca2+
Ca2+
VDC 3
ATP
5 Ca2+ 6
Ca2+
LC 4 Ca2+
钙离子的病理生理意义
2. 周围血管性疾病
雷诺病(Raynaud’s disease)
4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等
二、不良反应
1、常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿。
2、严重的不良反应如低血压 3、心力衰竭、心动过缓或心脏停搏
第四节 常用的钙通道阻滞药源自维拉帕米（verapamil，异搏定， isoptin）
硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、 心痛定 ）
【药理作用】
1. 对血管的作用
离子通道概论及钙通道阻滞药课件
35
舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压 硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可
治肺动脉高压症。 主要用于高血压和心绞痛.与其它抗高血压
药、抗心绞痛药合用,可使降压及抗心绞痛 作用增强. 不良反应发生率达20%，一般较轻，主要 是低血压。长期用药约有5%患者出现头痛。 少数患者偶见心肌缺血症状加重，可能是严 重冠脉阻塞、心率加快、血压过低所致。
➢三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代 谢较多。
硝苯地平生物利用度高， 维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。 地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成
失效物。
三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于 下
24
表 三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
口服吸收率（%） >90
第二十一章 离子通道概论 及钙通道阻滞药
第三节 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药 （calcium channel blockers） 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依 赖性钙通道流入细胞内的药物 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
1
1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米 在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的 变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同 （兴奋-收缩脱偶联） ，认为其机制是 阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次 提出钙拮抗药名称。
39
拉西地平（lacidipine）
也为长效药物，日服一次，因它 有较好的对细胞膜的亲和力及穿透 性。作用逐渐开始，不引发心悸及 头痛，也不致反射性增高交感神经 活性。有抗动脉粥样化的作用，还 能减少自由基的形成。适于治疗高 血压及冠心病心绞痛。
40
舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压 硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可
治肺动脉高压症。 主要用于高血压和心绞痛.与其它抗高血压
药、抗心绞痛药合用,可使降压及抗心绞痛 作用增强. 不良反应发生率达20%，一般较轻，主要 是低血压。长期用药约有5%患者出现头痛。 少数患者偶见心肌缺血症状加重，可能是严 重冠脉阻塞、心率加快、血压过低所致。
➢三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代 谢较多。
硝苯地平生物利用度高， 维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。 地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继续代谢成
失效物。
三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列表于 下
24
表 三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
口服吸收率（%） >90
第二十一章 离子通道概论 及钙通道阻滞药
第三节 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药 （calcium channel blockers） 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依 赖性钙通道流入细胞内的药物 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
1
1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米 在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的 变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同 （兴奋-收缩脱偶联） ，认为其机制是 阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次 提出钙拮抗药名称。
39
拉西地平（lacidipine）
也为长效药物，日服一次，因它 有较好的对细胞膜的亲和力及穿透 性。作用逐渐开始，不引发心悸及 头痛，也不致反射性增高交感神经 活性。有抗动脉粥样化的作用，还 能减少自由基的形成。适于治疗高 血压及冠心病心绞痛。
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钙通道阻滞药物
O
+ -
[Ca2+]i = Ca n p R
Calcium channel blockers
I
Calcium channel [Ca2+]i: 总钙离子内流 Blockers Ca: 单一钙离子通道钙内流 n: 通道数目 p: 开放概率
II. Pharmacological actions
C. Other smooth muscle cells
Relax bronchiolar, uterine and gastrointestinal SMCs
III. Therapeutic uses
1.心绞痛（angina）
变异型心绞痛（variant angina）: 舒张 effort）: BP , afterload, oxygen demand
2. Receptor-operated Ca2+ channel (ROC):
激动剂如catecholamines (儿茶酚胺)可激动 对膜去极化不敏感
L-type calcium channel and
mechanism of drug action
1. L-type calcium channel
+
肌浆网和线粒体释放（sarcoplasmic reticulum and mitochondria release）
Classification of calcium channels
1. Voltage-dependent Ca2+ channel (VDC):
膜去极化时开放； Six subtypes: T, L, N, P, Q, R
房扑（atrial flutter）和房颤（fibrillation） 房室结（atriaventricular node） conduction 心室率 室性心动过速（Ventricular tachycardia）
+ -
[Ca2+]i = Ca n p R
Calcium channel blockers
I
Calcium channel [Ca2+]i: 总钙离子内流 Blockers Ca: 单一钙离子通道钙内流 n: 通道数目 p: 开放概率
II. Pharmacological actions
C. Other smooth muscle cells
Relax bronchiolar, uterine and gastrointestinal SMCs
III. Therapeutic uses
1.心绞痛（angina）
变异型心绞痛（variant angina）: 舒张 effort）: BP , afterload, oxygen demand
2. Receptor-operated Ca2+ channel (ROC):
激动剂如catecholamines (儿茶酚胺)可激动 对膜去极化不敏感
L-type calcium channel and
mechanism of drug action
1. L-type calcium channel
+
肌浆网和线粒体释放（sarcoplasmic reticulum and mitochondria release）
Classification of calcium channels
1. Voltage-dependent Ca2+ channel (VDC):
膜去极化时开放； Six subtypes: T, L, N, P, Q, R
房扑（atrial flutter）和房颤（fibrillation） 房室结（atriaventricular node） conduction 心室率 室性心动过速（Ventricular tachycardia）
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂展开全文钙通道阻滞剂钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称钙拮抗药(calcium antagonists)，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
临床上常用的钙通道阻滞药主要包括苯烷胺类(如维拉帕米verapamil等)、二氢吡啶类(如硝苯地平nifedipine等)和地尔硫卓类(如地尔硫卓diltiazem等)。
维拉帕米是最早发现的钙通道阻滞药。
1967年德国Fleckenstein等发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，能降低心脏的收缩性，而不影响膜电位的变化和幅度，故称之为钙拮抗药。
自此大量的钙通道阻滞药便开始应用于临床。
一、细胞内Ca2+的作用与来源在体内Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，总结一下主要有以下几个方面：①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。
②自律性细胞的自律性动作电位的形成。
③各种腺体的分泌。
④血小板的聚集、释放、收缩、胞排。
⑤肥大细胞的释放反应（脱颗粒）；多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。
⑥神经递质的释放。
⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。
许多组织细胞要产生生物反应需要胞浆内的游离Ca2+浓度升高到一定水平，由于这些钙离子可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。
细胞静息时，细胞浆内游离Ca2+ 的浓度小于１μmol／L，细胞外液约为1.5mmol／L。
激动钙的来源主要有三：①经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流；②经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流；③从细胞内贮存或结合部位释放。
此三种来源常相互影响。
钙通道阻滞剂课件
第二节 钙通道阻滞剂 Calcium channel blockers
钙通道阻滞剂课件
高血压目前状况
近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人 口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病 走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根 治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多 其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球 各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血 管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年 的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严 重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的 特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场 潜力。
配体门控离子通道受体
蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道，
离子不能通过脂溶性的细胞膜，这将对细胞产生损 坏。也不能永久地开放，同样产生损坏。通常关闭， 接收到信号时才开放。
钙通道阻滞剂课件
离子通道的生物学特性
心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞， 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发 生和传播。
76.3
84.5
市场增长率
8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75%
钙通道阻滞剂课件
多高才算高血压？
中国高血压联盟参考WHO的高血压处理指南， 将高血压定义为:未服抗高血压药物的情况下， 收缩压(SBP)≥140mmHg和舒张压(DBP) ≥90mmHg。
2005年«中国高血压指南»将血压 120~139/80~ 89mmHg定义为正常高 值血压，美国JNC7将其定义为高血压前期， 均指出对这类人群应给予生活方式干预，以 免进展为高血压。
钙通道阻滞剂课件
中国居民高血压患病率
钙通道阻滞剂课件
高血压目前状况
近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人 口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病 走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根 治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多 其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球 各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血 管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年 的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严 重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的 特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场 潜力。
配体门控离子通道受体
蛋白质；钠、钾、钙和氯离子通道。 许多酶催化反应依赖于离子的浓度,没有离子通道，
离子不能通过脂溶性的细胞膜，这将对细胞产生损 坏。也不能永久地开放，同样产生损坏。通常关闭， 接收到信号时才开放。
钙通道阻滞剂课件
离子通道的生物学特性
心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞， 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发 生和传播。
76.3
84.5
市场增长率
8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75%
钙通道阻滞剂课件
多高才算高血压？
中国高血压联盟参考WHO的高血压处理指南， 将高血压定义为:未服抗高血压药物的情况下， 收缩压(SBP)≥140mmHg和舒张压(DBP) ≥90mmHg。
2005年«中国高血压指南»将血压 120~139/80~ 89mmHg定义为正常高 值血压，美国JNC7将其定义为高血压前期， 均指出对这类人群应给予生活方式干预，以 免进展为高血压。
钙通道阻滞剂课件
中国居民高血压患病率
第22章钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers
2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流↓
4相自发除极速率↓窦房结自律性↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓
维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0 ~ 1）
三种钙拮抗药心血管效应比较表
效应
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
负性肌力作用
1
4
2
负性频率作用
1
5
5
负性传导作用
0
5
4
舒张血管作用
5
4
3
0--5 指作用强度由弱到强的程度
(复活)
Nif
Ver 激活态(d=1,f=1)
(失活）
失活态(d=1, f=0)
电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统
概述
2．频率依赖性：
维拉帕米, 地尔硫卓： 频率依赖性: 通道开放越频繁, 阻滞作用越强, 对房室结作用占优势 对心脏选择性高；
硝苯地平： 电位依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高。
二、药理作用及应用
【药理作用】 （一）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌：作用特点：
扩张小动脉＞静脉—外周阻力↓—降低后负荷↓; 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感； 硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3）
2. 松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。
第22章
钙通道阻滞药
Calcium Channel Blockers
一、概 述
钙通道阻滞药（calcium channel blockers）
是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流 入细胞内的药物, 又称钙拮抗药(Calcium antagonists)。
4相自发除极速率↓窦房结自律性↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓
维拉帕米，地尔硫卓（5）＞ 硝苯地平（0 ~ 1）
三种钙拮抗药心血管效应比较表
效应
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
负性肌力作用
1
4
2
负性频率作用
1
5
5
负性传导作用
0
5
4
舒张血管作用
5
4
3
0--5 指作用强度由弱到强的程度
(复活)
Nif
Ver 激活态(d=1,f=1)
(失活）
失活态(d=1, f=0)
电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统
概述
2．频率依赖性：
维拉帕米, 地尔硫卓： 频率依赖性: 通道开放越频繁, 阻滞作用越强, 对房室结作用占优势 对心脏选择性高；
硝苯地平： 电位依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高。
二、药理作用及应用
【药理作用】 （一）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌：作用特点：
扩张小动脉＞静脉—外周阻力↓—降低后负荷↓; 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感； 硝苯地平（5）＞ 维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3）
2. 松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。
第22章
钙通道阻滞药
Calcium Channel Blockers
一、概 述
钙通道阻滞药（calcium channel blockers）
是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流 入细胞内的药物, 又称钙拮抗药(Calcium antagonists)。
钙阻断药 calcium channel blockers
口服吸收完全，但是首关消除明显，生物利用度10 - 20%，静脉给
药5min血压↓
维拉帕米 (verapamil)
【临床应用】
1. 室上性心动过速（首选药）
2. 心房扑动及心房颤动
3. 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 4. 轻、中、重度高血压 5. 肥厚型心肌病
Verapamil
【不良反应】
• 常见便秘；头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见 • 静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房 结及房室结功能不良患者；严重者可致室性停搏 • 病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、 心力衰竭、孕妇等禁用
钙通道阻滞药
CALCIUM CHANNEL BLOCKER
张政 中南大学药学院药理学系 zzhang@
钙理论的研究史
概述
1883年英国生理学家Ringer在离体蛙心实验中第一次提出 Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子
20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind 合成Ca2+通道阻 断剂→维拉帕米
什么是离子通道 (ion channel)？
离子通透性 离子选择性
– – 阳离子通道 (K+通道，Na+通道，Ca2+通道等） 阴离子通道 (Cl-通道等)
门控性
– – 电压门控通道：电压依赖性K+，Na+，Ca2+, Cl-通道 配体门控通道：GABA受体，TMEM16A等
–
其它：机械门控；温度门控
【临床应用】
4. 充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时可用 5. 心肌梗死??，肥厚性心肌病?? 6. 动脉粥样硬化 7. 脑血管疾病
钙通道阻滞药-精品医学课件
三、药理作用及临床应用
一、药理作用 （一）心脏 (1)负性肌力作用：（兴奋-收缩脱偶联）
降压（↑） 心肌收缩性↓来自扩张血管血压↓
耗氧量↓
(2)负性频率作用 窦房结自律性、心率
(3)负性传导作用 房室传导
↑有效不应期 消除折返
（二）平滑肌 1、血管平滑肌
特点： ➢ 舒张 A > V ；
➢ 对痉挛的血管作用更明显； ➢ 扩张冠脉血管明显，改善心肌缺血区血供。
低血压- 禁用钙拮抗药
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(Calcium channel blockers,
又称钙拮抗药calcium antagonists;)是指 能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性 钙通道进入细胞内、减少细胞内Ca2+浓度， 从而影响细胞功能的药物。
一、钙通道阻滞药分类
二氢吡啶类:硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等｡ 苯并噻氮卓类:地尔硫卓等 苯烷胺类:维拉帕米等｡
（四）对红细胞和血小板结构与功能 的影响 1、对红细胞影响：
钙拮抗药降低红细胞的钙含量，降低 细胞膜脆性;抑制磷脂酶，减少红细胞膜 磷脂的降解；减轻钙超负荷对红细胞的 损伤。
2、抑制血小板活化
❖ 抑制血小板聚集和活性产物 的合成； ❖促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜； 从而降低血液粘滞度，改善组织供血，阻止冠脉 损伤。Dil>Ver>DHPs
（五）对肾脏功能的影响
❖舒张血管， 肾血流量
❖排钠利尿
保护肾脏（尼卡地平、
非洛地平）
临床应用：
1、高血压 2、心绞痛 3、心律失常 4、脑血管疾病—尼莫地平、氟桂嗪 5、其他： 外周痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化、
支气管哮喘。
钙离子通道阻滞剂作用机制
钙离子通道阻滞剂作用机制钙离子通道阻滞剂（Calcium channel blockers，简称CCBs），是一种被广泛应用于治疗心血管疾病的药物。
主要作用是通过抑制心脏和平滑肌细胞的钙离子通道，降低心肌收缩力、心率和外周血管阻力，从而达到降压、调节心律和治疗心绞痛等临床效果。
本文将详细介绍CCBs的作用机制。
一、钙离子通道类型及其特点钙离子是一种重要的细胞信号转导分子，在维持心脏肌肉细胞收缩、血管平滑肌细胞收缩、神经递质释放等过程中发挥着重要作用。
钙离子通道是一类能够调节细胞膜离子平衡的离子通道家族，在许多细胞中均有发现，包括心肌细胞、平滑肌细胞、神经元和内分泌细胞等。
钙离子通道按照其细胞功能和结构特征可分为两类：一类是电压门控性钙离子通道（Voltage-gated calcium channels, VGCCs），其开放和关闭状态取决于细胞膜的电位变化；另一类是配体门控性钙离子通道（Ligand-gated calcium channels，LGCCs），则根据化学物质（例如神经递质）的结合与否作出反应。
VGCCs中最常见的包括L型（L-type）、T型（T-type）、N型（N-type）和P / Q型（P/Q-type）4种亚型。
二、CCBs的分类及作用机制CCBs是可以根据其对VGCCs亚型的选择性和作用部位进行分类的。
主要有三类：第一类是对L型钙离子通道具有选择性抑制作用的药物，例如硝苯地平和氨氯地平等；第二类是对L型和T型钙离子通道均有抑制作用的药物，如依得普利和非洛地平等；第三类是对L型、T型和N型钙离子通道均有抑制作用的药物，例如尼卡地平和氨桴缓释片等。
CCBs的作用机制主要通过对心脏细胞和平滑肌细胞的以下过程进行干预：1. 抑制钙离子进入细胞CCBs以高亲和力结合到钙离子通道的内部“孔道”，阻碍钙离子进入细胞内部，从而导致心肌的收缩力和心率降低，外周血管阻力减小。
这也是其抗高血压和心绞痛作用的基础。
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硝苯地平 --+++ +++
0，++ 0，+
0 0
维拉帕米 -++ + -
0，-
地尔硫卓 -++ ++ -
3.受体间的相互影响： DHP受体/dil受体各被药物占领后，提高另
一方对药物的亲和力。ver受被占领后，减 弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类 受体被占领，也将减弱 ver受体对药的亲和力。
Classifications of the drugs
一、选择性Ca2+拮抗药 作用于L-型Ca2+通道 1、苯烷胺类phenylalkylamines：维拉帕米 verapamil 2、二氢吡啶类dihydropuridines：硝苯地平 nifedipine 3、苯硫卓类benzothiazepine：地尔硫卓 diltiazem
• Verapmil and diltiazem are relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and dilate blood vessel.
Pharmacological actions
阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓
1. 对心肌的作用
(1) 负性肌力作用 negative inotropic action 抑制兴奋收缩偶联--心肌收缩力↓--耗氧量↓； 扩血管作用--心后负荷↓--耗氧量进一步↓
(2) 负性频率、负性传导 negative chronotropic and conductive actions —4相自发除极速率↓,窦房结自律性↓,心率↓ —0相除极↓--传导↓ERP↑:用于室上性心动过速
L-type calcium channel blocker
• L型钙通道的分子结构是由1、 2、 、 和 等多个亚基所组成
• L型钙通道的1单位有三种不同状态 • 阻滞药----
1.二氢吡啶类：硝苯地平 2. 苯烷胺类：维拉帕米 3. 苯硫卓类：地尔硫卓
Molecular structure of L-type calcium channel
L型钙通道由1、 2、 、和 等多个亚基 所组成，其中1构成通道本身
钙通道1亚单位的分子结构
I
II
III
IV
DHP 56
BTZ 细胞膜
PAA
地尔硫卓类（BTZ）结合位点 二氢吡啶类药物（DHP）结合位点 苯烷胺类药物（PAA）结合位点
钙通道三种状态：激活态、失活态、静息态
Nif
Ver
A
I
(A=0, I=1)
smooth muscle, neurotransmitter release, cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impulse.
▪ The calcium channel blockers inhibit the
passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmic free calcium concentration and cause the muscle to relax.
主要舒张动脉，对静脉影响小（一般不增加静脉容量）
– 冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠
脉流量及侧枝循环量↑（硝苯地平—治疗冠状动 脉痉挛引起的变异性心绞痛效果好）
– 脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪） – 外周血管：解除痉挛（雷诺病）
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力 冠脉流量 扩张冠脉血管 心率 心收缩力 房室结传导 房室结ERP
二、非选择性Ca2+拮抗药 1、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类：普尼拉明等 3、其它类：哌克昔林等
• All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic action and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue.
Type of calcium channel
钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔,易通透Ca2+
受体门控
高电压激活Ca2+ 通道：
L (long lasting)，N (neuronal)，P
电压依赖
(purkinje cells)，Q及R型
低电压激活Ca2+ 通道：T (transient)型
钙通道阻滞药主要作用于L型
(A=1, I=1)
Dil
A:激活门，I：失活门
(A=1, I=0)
电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统
1. 钙通道阻滞药与激活态（开放态）结合， 使通道向失活态转化
与失活态、静息态结合，阻滞向激活态 转化
2.作用选择性：
ver、dil对心脏选择性高，阵发性室上性 心动过速效果好。
nif 对血管选择性高，扩血管占优势。
(3) 保护心肌缺血
心肌缺血缺氧胞内Ca2+激活磷脂酶、 蛋白酶、ATP酶等心肌细胞坏死
Ca2+拮抗药保护机制： ❖负性肌力、频率：→心肌耗02↓ ❖血管扩张→后负荷↓→耗02↓ ❖减少细胞内钙量→ 避免细胞坏死
• 但有资料不支持，提出有↑心梗的危险
2. 对血管的舒张作用
Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链 激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白轻链磷酸化（MLCP） →平滑肌收缩
Chapter 20
钙通道阻滞药
Calcium channel blockers
基础药理学系 祝晓玲
Calcium channel blocker
——通过干扰Ca2+通道活性， 阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道
流入细胞内的药物
又称钙拮抗药 calcium antagonists
▪ Calcium is involved in the initiation of