肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现状及用药决策
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Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
研究 IPSS First-SIGNAL W3405 NEJ002 OPTIMAL EURTAC LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 ENSURE CONVINCE Patil 2017
8
10.8
9.7
9.7
13.1
9.7
11.1
11
mPFS (月)
吉非替尼
厄洛替尼
100
84.6
83
80 71.2
73.7
62.7
58
60
40
20
0
埃克替尼
阿法替尼
64.8
66.9
56.1
ORR (%)
Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.
▪ Rociletinib3
1. Phase I 2. Phase II
Key 3. Phase III 4. Approved
ALK ▪ 克唑替尼4 ▪ 阿来替尼4 ▪ 色瑞替尼4 ▪ Lorlatinib2 ▪ Brigatinib2
EGFR Sensitizing
17%
MET ▪ 克唑替尼2 ▪ Cabozantinib2
试验
LUX7
药物
吉非替尼
ORR (%)
56
不良事件
腹泻
1
皮疹/疹疮/皮炎
3
口腔炎
0
指甲表现/甲沟炎
1
ALT/AST升高
9
剂量调整
来自百度文库
2%
0.0 0
6
12
18
24
30
36
42
时间 (月)
1050 吉非替尼
71.6
1 0 1 1 9 8%
≥3级
LUX7 阿法替尼
70
13 9 4 2 0 42%
1050 达克替尼
肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现 状及用药决策
EGFR-TKIs发展史： IPASS开启驱动基因指导下的靶向治疗时代
Ke EE,et al. Trends Pharmacol Sci. 2016 Nov;37(11):887-903.
2004年EGFR突变的发现和验证， 就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代
PIK3CA ▪ LY30234142 ▪ PQR 3091
MEK1 ▪ Trametinib2 ▪ Selumetinib3 ▪ Cobimetinib1
ROS1 ▪ 克唑替尼4 ▪ Cabozantinib2 ▪ 色瑞替尼2 ▪ Lorlatinib2 ▪ DS-6051b1
BRAF ▪ Vemurafenib2 ▪ Dabrafenib2
0.108
80
80
风险比(95% CI)
=0.81(0.62-1.05)
60
60
突变二线亚组人群PFS
组
N 事件次数
吉非替尼 44 44
厄洛替尼 47 42
中位(月) P值
7.9 11.4
0.015
风险比(95% CI) =0.54(0.28-0.79)
40
40
20
20
0 0
10 20 30 40 50 60 70 时间(月)
RET ▪ Cabozantinib2 ▪ 阿来替尼2 ▪ Apatinib2 ▪ Vandetanib2 ▪ Ponatinib2 ▪ Lenvatinib2
NTRK1 ▪ Entrectinib2 ▪ LOXO-1012 ▪ Cabozantinib2 ▪ DS-6051b1
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.
吉非替尼 培美曲塞/卡铂
N（EGFR m+） 261 42 172 230 165 174 345 364 217 285 290
ORR(%)
71.2 47.3
84.6 37.5
62.1 32.2
73.7 30.7
83 36
64 18
69.1 44.3
66.9 23.0
62.7 33.6
64.8 33.8
HER2 ▪ T-DM12 ▪ 阿法替尼2 ▪ 达可替尼2
EGFR其他 4%
ALK 7%
MET 3% > 1个突变 3% HER2 2% ROS1 2%
BRAF 2% RET 2% NTRK1 1% PIK3CA 1%
MEK1 < 1%
KRAS 25%
Unknown Oncogenic
Driver 31%
比较药物
入组例数
中位PFS (月)
ORR (%)
吉非替尼vs. 厄洛替尼 吉非替尼vs. 厄洛替尼 吉非替尼vs.埃克替尼 吉非替尼vs.阿法替尼
128 vs. 128
10.4 vs. 13.0 P=0.108
52.3 vs. 56.3 P=0.530
279 vs. 280
6.5 vs. 7.5 P=0.257
然而对于EGFR突变患者的一线治疗， 一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板
中位线 PFS （月）
随机对照临床研究中，EGFR TKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12
10-13个月
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
10.4
0.0
EURTAC1
11.0
十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在 EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位
分组
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
吉非替尼 顺铂/吉西他滨
吉非替尼 顺铂/多西他赛
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
厄洛替尼 卡铂/吉西他滨
厄洛替尼 含铂两药
阿法替尼 顺铂/培美曲塞
阿法替尼 顺铂/吉西他滨
厄洛替尼 顺铂/吉西他滨
埃克替尼 培美曲塞/顺铂
0 0
10 20 30 40 50 60 70
CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异
Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.
一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相当 (间接比较)
研究 CTONG0901 WJOG5108L ICOGEN LUX-LUNG7
63.5 45.3
ORR P值 ＜0.001 0.002 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.001 0.003
中位PFS(月)
9.5 6.3
8.0 6.3
9.2 6.3
10.8 5.4
13.1 4.6
9.7 5.2
11.1 6.9
二代TKI与一代TKI之争: 疗效和毒性的博弈 阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差
LUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼
ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼
PFS PFS
1.0
阿法替尼 吉非替尼
(n=160) (n=159)
1.0
盲态独立评估 达克替尼
(ITT人群)
(N=227)
PFS均显著获益，但总生存并无差异
吉非替尼 多西紫杉醇-顺铂
吉非替尼 紫杉醇 –卡铂
埃罗替尼 多西紫杉醇-顺铂
埃罗替尼 吉西他滨-顺铂
阿法替尼 吉西他滨-顺铂
阿法替尼 培美曲塞-顺铂
中位总生存~30个月
迄今mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展
EGFR敏感突变 ▪ 吉非替尼4 ▪ 厄洛替尼4 ▪ 阿法替尼4 ▪ 奥希替尼4 ▪ Necitumumab4
吉非替尼 (N=225)
0.8
中位PFS，月
11.0
10.9
0.8
0.6
HR (95%,Cl)
0.73 (0.57-0.95)
0.6
P值
0.0165
0.4
0.4
中位PFS (月) HR (95% CI)
14.7
9.2
0.59 (0.47-0.74) P<0.0001
达克替尼
0.2
0.2
吉非替尼
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 时间 (月)
ENSURE2
13.0 13.7
9.5
8.0
8.4
CTONG 0901*3
OPTIMAL4
IPASS5
FirstSIGNAL6
WJTOG 3405#7
10.8 10.9 10.4 10.0
NEJGSG 0028
LUXLung79
CTONG 09013
CONVINCE
厄洛替尼®
吉非替尼
*CTONG 0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG 3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者
45.9 vs. 44.1 P=0.686
196 vs 199
3.4 vs. 4.6 P=0.13
27.2 vs 27.6 P=0.91
159 vs. 160
10.9 vs. 11.0 P=0.017
56 vs.70 P= 0.0083
Wu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762. Urata Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3248-57. Shi Y, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. Park K, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(5):577-589.
CTONG0901研究: 厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,
突变二线亚组人群PFS长于吉非替尼3.5个月
PFS(%) PFS(%)
CTONG 0901研究：
EGFR突变整体人群PFS
100
组
N 事件次数 中位(月) P值
100
吉非替尼 128 111 厄洛替尼 128 107
10.4 13.0
11.0 5.6
11.0 5.5
11.2 7.9
8.4 5.6
PFS P值 ＜0.001 0.086 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 0.0004 ＜0.0001 ＜0.0001 0.006 0.001
一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选
Median PFS (months)
埃克替尼
不同研究间的比较，数据解读需慎重
1. Costa C et al., Clin Cancer Res. 2014;20(7):2001-10. 2. Wu YL et al., ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26(9):1883-9. 3. Jin-Ji Yang et al., IASLC Presentation, 2015. 4. Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22. 5. Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74. 6. Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-8.
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0 0.0
10.4 11.0 13.7 9.5 8.0 8.4 10.8 11.1 11.0 5.1 5.5 4.6 6.3 6.3 5.3 5.4 6.9 5.6
EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS First- WJTOG NEJSG LUX- LUX- EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS First- WJTOG NEJSG LUX-
LUX-
SIGNAL 3405#
002 LUNG 3* LUNG 6*
SIGNAL 3405# 002 LUNG 3* LUNG 6*
特罗凯®
吉非替尼
阿法替尼
含铂双药化疗
#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014
74.9
9 14 4 8 1 66%
Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.
一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相当 (间接比较)
15 9.5
10 5 0
研究 IPSS First-SIGNAL W3405 NEJ002 OPTIMAL EURTAC LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 ENSURE CONVINCE Patil 2017
8
10.8
9.7
9.7
13.1
9.7
11.1
11
mPFS (月)
吉非替尼
厄洛替尼
100
84.6
83
80 71.2
73.7
62.7
58
60
40
20
0
埃克替尼
阿法替尼
64.8
66.9
56.1
ORR (%)
Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.
▪ Rociletinib3
1. Phase I 2. Phase II
Key 3. Phase III 4. Approved
ALK ▪ 克唑替尼4 ▪ 阿来替尼4 ▪ 色瑞替尼4 ▪ Lorlatinib2 ▪ Brigatinib2
EGFR Sensitizing
17%
MET ▪ 克唑替尼2 ▪ Cabozantinib2
试验
LUX7
药物
吉非替尼
ORR (%)
56
不良事件
腹泻
1
皮疹/疹疮/皮炎
3
口腔炎
0
指甲表现/甲沟炎
1
ALT/AST升高
9
剂量调整
来自百度文库
2%
0.0 0
6
12
18
24
30
36
42
时间 (月)
1050 吉非替尼
71.6
1 0 1 1 9 8%
≥3级
LUX7 阿法替尼
70
13 9 4 2 0 42%
1050 达克替尼
肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现 状及用药决策
EGFR-TKIs发展史： IPASS开启驱动基因指导下的靶向治疗时代
Ke EE,et al. Trends Pharmacol Sci. 2016 Nov;37(11):887-903.
2004年EGFR突变的发现和验证， 就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代
PIK3CA ▪ LY30234142 ▪ PQR 3091
MEK1 ▪ Trametinib2 ▪ Selumetinib3 ▪ Cobimetinib1
ROS1 ▪ 克唑替尼4 ▪ Cabozantinib2 ▪ 色瑞替尼2 ▪ Lorlatinib2 ▪ DS-6051b1
BRAF ▪ Vemurafenib2 ▪ Dabrafenib2
0.108
80
80
风险比(95% CI)
=0.81(0.62-1.05)
60
60
突变二线亚组人群PFS
组
N 事件次数
吉非替尼 44 44
厄洛替尼 47 42
中位(月) P值
7.9 11.4
0.015
风险比(95% CI) =0.54(0.28-0.79)
40
40
20
20
0 0
10 20 30 40 50 60 70 时间(月)
RET ▪ Cabozantinib2 ▪ 阿来替尼2 ▪ Apatinib2 ▪ Vandetanib2 ▪ Ponatinib2 ▪ Lenvatinib2
NTRK1 ▪ Entrectinib2 ▪ LOXO-1012 ▪ Cabozantinib2 ▪ DS-6051b1
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.
吉非替尼 培美曲塞/卡铂
N（EGFR m+） 261 42 172 230 165 174 345 364 217 285 290
ORR(%)
71.2 47.3
84.6 37.5
62.1 32.2
73.7 30.7
83 36
64 18
69.1 44.3
66.9 23.0
62.7 33.6
64.8 33.8
HER2 ▪ T-DM12 ▪ 阿法替尼2 ▪ 达可替尼2
EGFR其他 4%
ALK 7%
MET 3% > 1个突变 3% HER2 2% ROS1 2%
BRAF 2% RET 2% NTRK1 1% PIK3CA 1%
MEK1 < 1%
KRAS 25%
Unknown Oncogenic
Driver 31%
比较药物
入组例数
中位PFS (月)
ORR (%)
吉非替尼vs. 厄洛替尼 吉非替尼vs. 厄洛替尼 吉非替尼vs.埃克替尼 吉非替尼vs.阿法替尼
128 vs. 128
10.4 vs. 13.0 P=0.108
52.3 vs. 56.3 P=0.530
279 vs. 280
6.5 vs. 7.5 P=0.257
然而对于EGFR突变患者的一线治疗， 一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板
中位线 PFS （月）
随机对照临床研究中，EGFR TKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12
10-13个月
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
10.4
0.0
EURTAC1
11.0
十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在 EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位
分组
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
吉非替尼 顺铂/吉西他滨
吉非替尼 顺铂/多西他赛
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
厄洛替尼 卡铂/吉西他滨
厄洛替尼 含铂两药
阿法替尼 顺铂/培美曲塞
阿法替尼 顺铂/吉西他滨
厄洛替尼 顺铂/吉西他滨
埃克替尼 培美曲塞/顺铂
0 0
10 20 30 40 50 60 70
CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异
Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.
一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相当 (间接比较)
研究 CTONG0901 WJOG5108L ICOGEN LUX-LUNG7
63.5 45.3
ORR P值 ＜0.001 0.002 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.001 0.003
中位PFS(月)
9.5 6.3
8.0 6.3
9.2 6.3
10.8 5.4
13.1 4.6
9.7 5.2
11.1 6.9
二代TKI与一代TKI之争: 疗效和毒性的博弈 阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差
LUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼
ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼
PFS PFS
1.0
阿法替尼 吉非替尼
(n=160) (n=159)
1.0
盲态独立评估 达克替尼
(ITT人群)
(N=227)
PFS均显著获益，但总生存并无差异
吉非替尼 多西紫杉醇-顺铂
吉非替尼 紫杉醇 –卡铂
埃罗替尼 多西紫杉醇-顺铂
埃罗替尼 吉西他滨-顺铂
阿法替尼 吉西他滨-顺铂
阿法替尼 培美曲塞-顺铂
中位总生存~30个月
迄今mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展
EGFR敏感突变 ▪ 吉非替尼4 ▪ 厄洛替尼4 ▪ 阿法替尼4 ▪ 奥希替尼4 ▪ Necitumumab4
吉非替尼 (N=225)
0.8
中位PFS，月
11.0
10.9
0.8
0.6
HR (95%,Cl)
0.73 (0.57-0.95)
0.6
P值
0.0165
0.4
0.4
中位PFS (月) HR (95% CI)
14.7
9.2
0.59 (0.47-0.74) P<0.0001
达克替尼
0.2
0.2
吉非替尼
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 时间 (月)
ENSURE2
13.0 13.7
9.5
8.0
8.4
CTONG 0901*3
OPTIMAL4
IPASS5
FirstSIGNAL6
WJTOG 3405#7
10.8 10.9 10.4 10.0
NEJGSG 0028
LUXLung79
CTONG 09013
CONVINCE
厄洛替尼®
吉非替尼
*CTONG 0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG 3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者
45.9 vs. 44.1 P=0.686
196 vs 199
3.4 vs. 4.6 P=0.13
27.2 vs 27.6 P=0.91
159 vs. 160
10.9 vs. 11.0 P=0.017
56 vs.70 P= 0.0083
Wu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762. Urata Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3248-57. Shi Y, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. Park K, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(5):577-589.
CTONG0901研究: 厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,
突变二线亚组人群PFS长于吉非替尼3.5个月
PFS(%) PFS(%)
CTONG 0901研究：
EGFR突变整体人群PFS
100
组
N 事件次数 中位(月) P值
100
吉非替尼 128 111 厄洛替尼 128 107
10.4 13.0
11.0 5.6
11.0 5.5
11.2 7.9
8.4 5.6
PFS P值 ＜0.001 0.086 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 0.0004 ＜0.0001 ＜0.0001 0.006 0.001
一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选
Median PFS (months)
埃克替尼
不同研究间的比较，数据解读需慎重
1. Costa C et al., Clin Cancer Res. 2014;20(7):2001-10. 2. Wu YL et al., ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26(9):1883-9. 3. Jin-Ji Yang et al., IASLC Presentation, 2015. 4. Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22. 5. Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74. 6. Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-8.
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0 0.0
10.4 11.0 13.7 9.5 8.0 8.4 10.8 11.1 11.0 5.1 5.5 4.6 6.3 6.3 5.3 5.4 6.9 5.6
EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS First- WJTOG NEJSG LUX- LUX- EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS First- WJTOG NEJSG LUX-
LUX-
SIGNAL 3405#
002 LUNG 3* LUNG 6*
SIGNAL 3405# 002 LUNG 3* LUNG 6*
特罗凯®
吉非替尼
阿法替尼
含铂双药化疗
#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014
74.9
9 14 4 8 1 66%
Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.
一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相当 (间接比较)
15 9.5
10 5 0