多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

多重耐药革兰阴性菌的治疗策略

浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室阮冰

当前细菌耐药现状及其危害

随着广谱抗菌药物的广泛应用，细菌变异速度加快，耐药细菌越来越多。来自

我国6个耐药监测网的耐药信息监测资料显示，多重耐药(MDR)革兰阴性菌的检出率明显高于耐药革兰阳性菌。其中，MDR革兰阴性杆菌主要包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、克雷伯菌属)、高产头孢菌素酶(AmpC)肠杆菌属细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(克雷伯菌属、肠杆菌属)、耐碳青霉烯类非发酵革兰阴性杆菌(假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌)。

在全球范围内，细菌耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因，耐药现象日

益严重，且由于新型抗菌药物的研发速度减缓，未来可能面临无药可用的局面。我

国耐药形势同样严峻，ESBL大肠埃希菌和耐环丙沙星的大肠埃希菌的检出率分别

达到57%和57.7%。此外，浙江和上海多个地区还出现产KPC型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌暴发流行。

MDR致病菌可引发多种感染，包括导管相关菌血症、尿路感染、手术部位及切

口感染、心内膜炎、纵隔炎、腹膜炎等。MDR致病菌感染还易引发重症医院获得性

肺炎(HAP)或呼吸机相关肺炎(VAP)。

一项回顾性研究纳入美国某医院创伤重症监护病房(ICU)和外科ICU中的116例HAP和(或)VAP患者，结果显示，创伤ICU中的HAP和(或)VAP患者数占全部患者的30.6%，而在外科ICU中这一比例达到了65.9%。一项最

新研究显示，肠杆菌科病原菌在HAP和VAP患者中的检出率最高，铜绿假单胞菌、葡萄球菌和鲍曼不动杆菌在该类患者中也较为常见。

正确判断MDR革兰阴性菌感染

美国胸科学会(ATS)和美国感染性疾病学会(IDSA)指南指出，患者是否存在MDR 致病菌感染风险及是否为晚发HAP，是医疗专业人员决定起始经验性治疗方案的关键。据高危因素推导的MDR致病菌感染路线如图所示。

MDR肺炎的主要危险因素包括:近90天内接受抗菌药物治疗，住院时间?5天，社区和(或)院内抗菌药物耐药率高，伴卫生保健相关性肺炎(HCAP)的危险因素(近90天内住院时间?2天、居住于护理院或长期护理机构、接受家庭静脉输液治疗、

近30天内接受慢性透析治疗、接受家庭创伤护理、家庭成员携带MDR菌)，以及伴有免疫抑制性疾病和(或)接受免疫抑制性治疗等。

降阶梯治疗是危重感染患者的最佳治疗策略降阶梯治疗是指在起始阶段对患

者采用经验性广谱治疗，在得到患者微生物培养结果后，转向窄谱治疗的方案。经

验性广谱治疗包括治疗适当和治疗充分两方面。为达到充分治疗目的，医师除须正

确使用抗菌药物外，还应保证合理的药物剂量、疗程、给药途径，以及药物在患者

感染部位的高穿透力，必要时还可进行联合治疗。在获得可靠的细菌培养和药敏结

果后，须及时更换有针对性的窄谱抗菌药物，以降低抗菌药物的过量使用，减少细

菌耐药的发生。

研究表明，降阶梯治疗能提高临床疗效，缩短抗菌治疗时间。一项纳入ICU内62例重症肺炎患者的随机对照研究表明，传统治疗组的临床有效率为64.5%，治疗时间为16.7天;而降阶梯治疗组的临床有效率达90.3%，治疗时间仅为7.5 天。同时，降阶梯治疗还能显著降低患者病死率。一项前瞻性队列研究纳入20家ICU中的398例VAP患者，评估其临床特征和不同治疗模式效果，结果显示，常

规治疗组患者的病死率为24%，降阶梯组为17%，升阶梯组为43%。

为有效实施降阶梯治疗策略，在治疗时须综合考虑如下因素:? 起始治疗方案;? 细菌培养数据;? 治疗应答的临床评估(如降钙素原水平与临床肺部感染评分);?应用的降阶梯方案等。

几种MDR革兰阴性菌感染治疗策略研究表明产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感。2011年中国细菌耐药检测网(CHINET)对15家医院的6981株克雷伯菌属细菌耐药率调查显示，细菌对碳青霉烯类药物的耐药率仅为9.3%~11.3%。

对于产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌和肠杆菌科细菌感染，临床常选用黏菌素、

替加环素及磷霉素进行治疗。但是，黏菌素及替加环素耐药菌株的检出率在近些年

不断上升。为了解不同治疗方案对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(CPKP)感染的临床疗效，有学者对9项相关研究进行了总结，共纳入234例CPKP感染患者，其中111例接受单药治疗。结果显示，碳青霉烯类药物治疗有效率为78.3%，优于黏菌素(54.7%)和替加环素(62.5%)。此外，联合方案治疗CPKP的临床有效率达80.5%，选用的药物包括黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素

类。

对于鲍曼不动杆菌感染，《热病:桑福德抗微生物指南》指出，若鲍曼不动杆

菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南;若细菌对亚胺培南耐药，可用多黏菌素 E 或替加环素。2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》关于药物

选择方案与推荐剂量(国内)如表1所示。

铜绿假单胞菌(PA)耐药机制多样，几乎包括所有已知耐药机制(如产生水解酶、孔蛋白缺失等)，耐药率居高不下，常导致临床治疗失败。利弗莫尔(Livermore)等在研究中发现，MDR铜绿假单胞菌在美国的检出率从1997年的12.8%逐年递增至2000年的20.8%。我国CHINET 2005-2011年间连续监测资料显示，PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平(30%~40%)，但略有下降。其中全(泛)耐药(PDR)菌株数量显著增多，达到 1.7%。具有抗假单胞菌活性的抗菌药物见表2。

?小结

目前，MDR和PDR革兰阴性菌感染形势日益严峻。国际化疗协会与亚太临床微

生物学和免疫学协会联合发起共识会议，召集多国专家小组成员，共同讨论难治性

病原菌感染的治疗选择问题。专家小组强烈建议应使用抗菌药物联合治疗MDR和PDR革兰阴性菌感染。

药物方案剂量(菌株及严重程度)

舒巴坦单用/联合 4g/d，可增至6,8g，分3,4次(国外) 头孢哌酮/舒巴坦单用/联合 3g(2:1比例)Q8h或Q6h 碳青霉烯单用/联合亚胺培南或美罗培南，

1gq8h(或q6h)，美

罗培南用于中枢神经系统，可加至2gq8h 多西环素联合 100mg q12h静脉或口服

氨基糖苷类(阿米联合 0.6g/d，严重感染且肾功能正常可加至0.8g/d 卡星) 多粘菌素E 联合 2.5,5mg(kg.d)或(200,400)万u，分2,

4次

替加环素联合首剂100mg，之后50mg q12h

MDR革兰阴性菌感染治疗策略

类别常用药物推荐

抗假单剥菌青霉素类及酶抑制剂复合哌拉西林，美洛西林，阿洛西林，哌拉西

制剂林舒巴坦、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素头孢他定、头孢哌酮。头孢吡肟、头孢哌

酮舒巴坦

抗假单胞菌碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培

南

单环酰胺类氨曲南