苯妥英钠(PHenytoin Sodium)的合成

苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成

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C15H11O2N2Na 274.2苯妥英钠又名大伦丁钠。化学名为5，5－二苯基－2，4－咪唑烷二酮钠盐（5，5－diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium）本品为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，在空气中渐渐吸收CO2，分解成苯妥英，水溶液呈碱性反应，常因部分水解而发生浑浊。

本品易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

苯妥英钠为抗癫痫药物，为治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物；还用于治疗三叉神经痛和坐骨神经痛，此外尚用于治疗心律失常和高血压等。

一、实验目的

1. 掌握苯妥英钠的制备方法，包括安息香缩合，二苯乙二酮的制备及其与尿素缩合后经重

排反应生成苯妥英钠的全过程。

2. 掌握安息香缩合维生素B1为催化剂实验方法。

3. 熟悉本品的鉴别反应。

二、实验原理

本品的制备是以苯甲醛为原料，在维生素B1或NaCN存在下，经安息香缩合，生成苯甲酰苯甲醇，后者经浓硝酸氧化生成二苯乙二酮，再与尿素在碱液中加热缩合，可能经二苯羟乙酸型重排及缩合，生成苯妥英，再与氢氧化钠成盐后得到苯妥英钠。

合成路线如下：

1.安息香缩合反应（安息香的制备）

2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）

3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）

pH4-5

4.成盐反应（苯妥英钠的制备）

PH11-12

三、实验材料

药品：苯甲醛、乙醇、VB1、硝酸、氢氧化钠、尿素、活性炭、盐酸

仪器：冷凝管、100mL圆底烧瓶、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、水浴锅、称量纸、250mL锥形瓶、搅拌器、红外灯、表面皿、熔点测定仪、温度计、天平、50 mL量筒、100 mL量筒、50 mL烧杯、100mL 烧杯、200mL烧杯、滴管

四、实验方法

（一）安息香的制备

于250mL锥形瓶内加入VB17.2g、水27 mL、95% 乙醇51 mL。不时摇动，待VB1溶解，加入2mol/L NaOH20.5 mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛20.5 mL，放置1－7天。待反应完全后抽滤，用40－50mL冷水洗涤所得的固体，得安息香粗品（纯品安息香mp137℃,溶于热乙醇，丙醇，微溶于水。）

（二）二苯乙二酮的制备

取粗制的安息香8.5 g和硝酸（(65％-68％)）40 mL，置100 mL圆底烧瓶中，安装一较短的冷凝管和气体连续吸收装置，于沸水浴加热，随时振摇至二氧化氮气体完全逸出，（约2 h），趁热将反应液缓缓倾入150 mL冷水中的烧杯中，搅拌直至油状物呈黄色固体析出，将黄色固体研细后抽滤，用水充分洗涤至中性抽干，滤渣用95％乙醇（约1：20）加热溶解后，放置冷却结晶，抽滤，干燥，得粗品。

（三）苯妥英的制备

投料比：二苯乙二酮：尿素：15％NaOH ：乙醇：水

1g ：0.57g：3.1mL ：5mL ：37mL

将二苯乙二酮、尿素、15% NaOH溶液，乙醇置圆底烧瓶中，水浴加热，回流反应2小时。反应完毕，反应液冷至室温后倒入计算量的水中，搅拌后放置15分钟（冷水冷却），滤除黄色二苯乙炔二脲沉淀。将滤液置烧杯中，于60℃水浴中用活性碳脱色一次（10－15min），趁热过滤。滤液冷至室温后用15% 盐酸调至pH4－5，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。干燥，测得分解点290－299℃

4、成盐与精制

将苯妥英粗品加少量水调成糊状（水量5－10mL），置水浴加热至50－60℃，滴加适量15% NaOH使苯妥英完全溶解，在60℃以下用适量活性碳脱色，一次（10－15min），趁热抽滤，滤液冷至室温使苯妥英钠析出，抽滤，滤渣用少量冰水或冷乙醇：乙醚（1：1）混合液洗涤，尽量抽干，干燥，称重，计算收率。

注释：

1. 苯甲醛（芳香醛）在CN－（NaCN）催化下会发生双分子缩合反应，生成安息香（а－羟基酮），称为安息香缩合，氰负离子催化的安息香缩合反应机理。

近来发现VB1在碱催化下可作为安息香缩合的有效催化剂，可代替剧毒的氰化物。其催化机理如下：

(1)在碱的作用下，产生的碳负离子和邻位带正电荷的氮原子形成稳定的两性离子—内鎓盐或称叶利得(ylid)

（2）噻唑环上碳负离子与苯甲醛的羰基发生亲核加成，形成烯醇加合物，环上带正电荷的氮原子起了调节电荷的作用

（3）烯醇加合物再与苯甲醛作用形成一个新的辅酶加合物

(4)辅酶加合物离解成安息香，辅酶复原

2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。

3.苯妥英钠的制备中投料比应控制在以下比例比较理想

二苯乙二酮：尿素：15％氢氧化钠：乙醇：水＝1g:0.57g:3.1mL:5mL:37mL

4. 制备钠盐时，需控制水量。将苯妥英调成糊状即可，置50－60℃水浴上，在加热的情况下滴加15％氢氧化钠溶液，使苯妥英成盐溶解。加水量多时将明显影响苯妥英钠的收率。

思考题：

1.苯妥英钠的合成原理是什么？可用何种化学反应鉴别苯妥英钠？

2.制备苯妥英钠时为什么要控制加水量？

3.试比较安息香缩合反应中用NaCN或VB1作催化剂催化缩合反应的优点和缺点？