《苯妥英钠的制备》PPT课件

（四）结构确证
• 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 • 2. 核磁共振光谱法。 • 应用上述方法可确证化合物的结构。 • 总结以上内容，我组的制备方法是： • 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用
三氯化铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯 乙二酮，最后用联苯甲醛、脲素制备苯妥 英。
ห้องสมุดไป่ตู้
实验思考
或肝汁郁积性黄疸），骨折、骨质异常或生长缓慢（维生素D和钙代谢紊乱）、咽痛和 发热（粒细胞缺失或不能耐药）、出血或瘀斑（血小板减少）；
• 4.过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或行走不稳和蹒跚，精神混乱，严重的眩晕或 嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。嗜睡，搔痒，眩晕，头痛，恶心，呕吐，皮疹。肌肉 震颤，视物模糊，紫癜，精神失常或错乱。注入过快可引起低血压，心动过缓，房室 传导阻滞，血管性虚脱，呼吸抑制。常见巨细胞贫血。个别病例白细胞减少，再生障 碍性贫血。小儿长期使用影响骨骼生长（或骨软化）牙龈增生。它可致有中枢神经系 统抑制、小脑功能障碍、运动失常及末梢神经病。
苯妥英的制备
组长 组员：刘美
郝宁
：杨阳 尚佳丽 王旭华
目录
• 一：苯妥英的结构和理化性质 • 二：苯妥英的发现发展历程 • 三：苯妥英的药理作用 • 四：苯妥英的临床应用 • 五：药用的不良反应 • 六：苯妥英的合成工艺路线
一：苯妥英的结构和理化性质
• 苯妥英（分子式C15H12N2O2 分子量252.27 CAS no :57-41-0 ）为一种抗癫痫药。英 文名Phenytoin。中文别名大伦丁、地伦丁 、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰脲、二 苯乙内酰脲或奇非宁。
五：药用的不良反应
• 1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳，思维混乱、持续性眼球震颤、发作次数增 多，精神改变，肌力减弱，发音不清，手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中 毒所致的不正常兴奋、神经质或烦躁易怒，齿龈肿胀、出血，多毛；
• 2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热或皮疹（不能耐受或过敏）； • 3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食欲减退，严重的胃痛，眼或皮肤发黄（肝炎
四：苯妥英的临床应用
• 用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限性发作。亦用于三叉神经痛和心律失常。适 用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单 纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养 不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作性 舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍 疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适用于洋地黄中 毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。
表达，探讨可能影响情绪稳定的分子基础。
• 和未处理的动物比较，苯妥英治疗一个月
• 的大鼠在下视丘多了508个不同的基因表达，在额叶皮质区多了62个基因，这些基因参 与包括GABA受体、麸氨酸神经传导、神经保护、以及其他被认为和调节情绪有关的基 因，有些基因和传统稳定情绪的药物如锂盐或 Valproate 所调节的基因是一样的。
参考文献
1. 武汉大学化学与分子科学学院实验中心编，有机化学实验，武汉大学出版社 2. 周隆春主编，精细化工实验法，中国石化出版社，1998,235
3.冯金成、麦禄诚，苯妥英钠的制备，天津大学学报 4.杨世豪、李丽萍，苯妥英钠合成工艺改进，中国医药工业杂志 5.何黎琴、见玉香。但由于VB1比较昂贵，该方法的成本较高。
机理如下
NH2 N
N
N+ S
O OH
RN S R'
Cl- HCl - H+ OH
HO OH
R N+ S R'
O R N+ S
OH
R N+ S
R'
R'
H O+
OH -H+
O
R N+ S +
R' H+ R N+ S
OH
R'
（二）联苯甲酰的制备
• 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 m L三颈瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（HNO3 ：H2O=1：0.6）15 mL。开动搅拌，用油浴 加热，逐渐升温至110℃~120℃，反应 2 h （反应中产生的氧化氮气体，可从冷凝器 顶端装一导管，将其通入水池中排出）。 反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40 mL热 水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶 用少量水洗，干燥，得粗品。
• 1.维生素B1易吸水，受热易分解变质故应使用 新鲜的维生素B1。
• 2.在制备安息香用维生素B1催化时，必须在碱 液中进行。通过查阅文献发现氢氧化钠溶液浓 度对反应收率影响较大。这可能与VB1在碱液 中的稳定性有关，氢氧化钠 溶液浓度以8% 比 较适宜。
• 3苯甲醛易被空气氧化，长期放置的苯甲醛里 含有苯甲酸，也影响实验效果，因此使用前应 先进行处理，或者使用新制的苯甲醛。
• 在第二步的氧化反应中以硝酸为氧化剂制备二苯乙二酮的方法，曾广泛应用于工业生产，该 法的突出优点是反应收率高（97-98％），且原料廉价易得；但所使用的HNO3为强氧化剂， 使用时需特别小心，而且在反应过程中会放出腐蚀性气体NO和NO2，在冷凝管中会看到大量 棕黄色气体， NO2是造成酸雨的重要原因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大气中，则会严 重污染环境。
2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）
3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英 的制备）
实验仪器与药品
• 1.仪器： 三角瓶、圆底烧瓶、搅拌器、布氏漏斗（陶瓷）抽滤瓶（玻璃）、回流装置 ：烧瓶（玻璃）、球型冷凝管（玻璃）、水浴锅
• 2.药品：苯甲醛、维生素B1、氯化铁、尿素、活性碳、95%乙醇、8%氢氧化钠溶液、2% 硫酸铜溶液、5%盐酸
感谢下 载
感谢下 载
二：苯妥英的发现发展历程
• 苯妥英(phenytoin)是一种全世界广泛使用的抗癫痫药物，最近在躁郁症病人的临床
研究显示，和其他治疗躁郁症病人的抗痉挛药物如carbamazepine或valproate比较， 苯妥英除了有抗痉挛的效果外，可能还多一个稳定情绪的作用。在2010年三月份实验 生物及医学 (Experimental Biology and Medicine)期刊发表的研究，Veronic a Mariotti 及同事利用DNA微阵列技术在大鼠脑部找寻受苯妥英作用而影响的基因
• 第一条路线比较简捷，但原料需要制 备，且收率不够理想。
• 第二条路线步骤较多，但具有原料简 单易得、各步反应收率较高、产物纯 度好等优点。
• 因此，我组采用第二条路线制备苯妥 英
实验原理
• 1. 芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间发生缩合生成二芳基羟乙基酮，称为安息 香缩合反应：
• 这是一个负碳离子对羰基的亲核加成反应，氰化钠（钾）是催化剂，其机理如图
，低浓度药增加0相除极最大速率及动作电位幅度，加速传导，有利于消除泮地黄中毒
合并低钾时的心律失常及单向阻滞所致的折返性心律失常。当细胞外钾浓度正常或升
高，高浓度药则起抑制作用，但明显低于其他抗心律失常药的抑制作用。
• 本品缩短动作电位间期及有效不应期，但前者缩短更显著，故相对延长有效不应期， 有利于消除折返性激动所致心律失常。本品还可能抑制钙离子内流，这是与其他局麻 药抗心律失常作用不同之处。此外还可降低心肌自律性、抑制交感中枢减少其传出冲 动及提高心房颤动与心室颤动阈值。以上作用对心室的影响均大于心房。对心电图影 响小，可缩短P-R及Q-T间期,对QRS波无影响。对原有心脏病变者可抑制收缩力。静脉 用药可扩张周围血管。
两种方法的比较
A法：该方法中用氰化钠做反应物，该方法是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂廉 价易得、反应时间短、收率较高等优点；但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存在安 全隐患，微量即可致死。
• B法：该方法中用维生素B1做为辅酶催化反应，维生素B1对人体是无毒无害的，可以放 心使用，反应是在常温下进行的，避免使用加热器，造成资源的过多浪费；将生化反 应用于合成，没有毒性，反应条件温和。
室共同合作的成果。
•
实验生物及医学期刊主编Steven R. Goodman说,“Mariotti及同事提供大
鼠给予苯妥英后在基因表达上非常有趣的结果，这发现有助于我们了解使用这个抗癫
痫药物带来改变情绪的效果。”
三：苯妥英的药理作用
• 该品属IB类抗心律失常药，具有膜稳定性，抑制快钠离子内流。
•
其膜效应与细胞外钾离子浓度、心肌状态及血药浓度有关，当细胞外钾浓度低时
• 因此，我组对第二步进行了改进，用Fecl3作氧化剂，既不会对人造成伤害，也不会产生腐 蚀性气体，而污染环境。有文献称以过量的FeCl3·6H2O为氧化剂，采用冰乙酸/水作为溶剂 ，产物收率可达95％以上。
（三）苯妥英的制备
• 在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 m L三颈瓶中，投入联苯甲醛4 g，脲素1.4 g ，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动 搅拌，直火加热，回流反应30 min。反应 完毕，反应液倾入到120 mL沸水中，加入 活性碳，煮沸10 min，放冷，抽滤。滤液 用10% 盐酸调至pH 6，放置析出结晶，抽 滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。
实验步骤
• （一）安息香的制备 • A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12 mL，
乙醇20 mL。用20% NaOH调至pH 8，小心加入氰化钠0.3 g，开动搅拌，在水浴上加热 回流1.5 h。反应完毕，充分冷却，析出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安息香粗 品。 • B法：于锥形瓶内加入VB1 2.7 g、水10 mL、95% 乙醇20 mL。不时摇动，待VB1溶解， 加入 NaOH 7.5 mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛7.5 mL，放置一周。抽滤得淡黄 色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。