药物临床试验数据核查

CFDI 基于审评需要的药物临床试验数据核查

1 我国药物临床试验监管

目前，国家药品监督管理部门在药物临床试验的前、中、后期都进行严格监管。临床试验前，对临床试验单位实行药物临床试验机构资格认定/复核检查，确定药物临床试验机构具备开展药物临床试验的条件；临床试验过程中，对临床试验进行日常监督检查，确保药物临床试验质量保证体系正常运行，临床试验过程规范，受试者安全和权益得到保护；临床试验结束后，对所受理品种开展药物临床试验注册现场核查，确保临床试验结果真实、准确和完整；同时，根据需要，还会分别在临床试验的前、中、后阶段，针对药品审评过程中发现的问题、药品注册相关的举报问题、需进行核查的其他情形等进行有因检查。

除药物临床试验机构资格认定仅检查临床试验机构和专业的设施设备、管理制度和标准操作规程(SOP)、人员资质与能力外，其他形式的监管均结合或通过药物临床试验项目开展，均离不开对药物临床试验数据的核查，临床试验数据核查的侧重点反映了临床试验监管的不同目的。

2 药物临床试验数据类型

药物临床试验环节较多，涉及临床试验各方的参与和管理，临床试验数据复杂，其数据类型主要分为2类。一类临床试验数据是来源于临床试验过程中的受试者，需要录入数据库，通过对这些数据统计分析，能评价试验药物的有效性和安全性，如受试者筛选、入选与排除标准、受试者治疗、访视、实验室检查和不良事件等数据。这类数据既能反映受试者保护和药物临床试验的质量保证体系运行情况，也会直接影响试验药物有效性、安全性的客观评价，进而影响试验药物的审评审批。

另一类临床试验数据是来源于临床试验各方对临床试验的管理，不需录入数据库，对试验药物的安全性和有效性评价不构成直接影响，但能反映受试者保护和药物临床试验的质量保证体系运行情况，如病例研究报告表(CRF)填写与修订、伦理委员会对临床试验的伦理审查、临床试验机构及专业对临床试验的质量保证和质量控制、申办方对临床试验的监查和稽查等。

3 基于审评需要的药物临床试验数据核查

药物临床试验的目标是确认试验药物的风险/受益比可接受、用法与用量安全有效，并确定试验药物的适用人群及适应证。研究者是临床试验的实施者，负责评价临床试验药物的有效性和安全性。受试人群的选择和治疗是否合适，研究者或受试者本人的评价是否准确、客观，均会直接影响临床试验药物有效性和安全性评价。

临床试验数据核查，理论上应对所有数据都进行核查，但监管部门受其监管资源所限，数据核查不可能面面俱到，应根据临床试验数据核查目的来确定核查重点。临床试验有效性和安全性数据是支持药品上市的重要依据，也是药品审评审批的

关键内容。临床试验数据核查其中一个最重要目的是为审评审批服务，确保申报资料中临床试验数据真实、准确、完整和可靠，因此，该目的的数据核查，必须基于审评需要，在保证药物临床试验数据真实的情况下，需重点关注影响有效性和安全性评价的关键因素。

3.1 影响临床试验药物有效性评价的关键因素及核查

3.1.1 受试人群

受试人群作为临床试验对象，应在对试验药物敏感的人群中选择，对药物不敏感的人群应排除。临床试验需根据试验药物预期用途，制定合适的入选和排除标准，确保试验药物用在正确的受试人群上。不符合试验要求的人群入组，将会影响对药物的科学、客观、正确评价，导致临床试验结果不能真实反映试验药物的作用。

数据核查内容：

① 病史、实验室检查、疾病及严重程度等是否符合入选标准；

② 既往使用影响本试验疗效判断的药物、影响受试者安全的严重合并症或并发症、影响药物代谢的重要脏器疾病、影响本试验效果的行为和习惯(如饮酒、吸烟、劳累等)、服药后会发生严重后果或加速疾病进程等情况，是否排除；

③ 误纳入受试者是否在统计分析前剔除。

3.1.2 受试者的治疗与随访

受试者的治疗须根据临床试验目的，制定合理的给药方案及疗程。受试者既往用药、受试人群基线水平、用药情况、随访等，均会影响临床试验药物的有效性评价。治疗前，应洗脱受试者既往用药，并保持受试者基线水平一致；治疗过程中，受试者会因其他疾病或不良反应，使用一些合并用药，使用违禁用药者在统计分析之前应剔除；治疗后，应根据方案进行随访。

数据核查内容：

① 既往药物遗留效应是否完全消除；

② 基础治疗、辅助治疗(如手术、护理等)是否符合方案要求；

③ 试验用药使用频率和剂量是否与方案规定一致；

④ 疗效不明显或因不良反应是否按方案调整剂量；

⑤ 受试者是否有合并用药；

⑥ 合并用药是否为违禁用药；

⑦ 是否瞒报方案禁用的合并用药；

⑧ 合并用药的受试者是在试验组还是对照组；

⑨ 实验室等辅助检查是否在方案规定的时间范围内；

⑩ 观察随访点是否与方案一致等。

3.1.3 偏倚及控制

受试者须均衡入选对照组与试验组，各组间影响试验结果的因素应保持一致，避免主观选择偏倚，均衡性存在差异，会影响疗效的判断；研究者对治疗的态度和对药物疗效与安全性的评价，受试人群对治疗的配合和心理因素，均能干扰临床试验得出正确的结论。

随机和盲法是临床试验减少或控制偏倚的措施。随机能保证受试者情况在各组间均衡，确保每位受试者都有相似的机会进入试验组和对照组，从而减少选择偏倚对临床试验结果的影响。盲法能减少或避免来自受试者或研究者的主观偏倚，使临床试验药物的有效性和安全性评价更加科学、客观、可靠。

数据核查内容：

① 分配方法是否符合随机；

② 临床试验过程是否保持盲法；

③ 主观指标(如研究者或受试者本人的评价)是否保持盲态；

④ 盲态数据审核是否在临床试验数据库锁定前；

⑤ 揭盲是否在数据库锁定后进行；

⑥ 紧急揭盲信件和临床试验总盲底是否密封完好；

⑦ 紧急揭盲是否符合要求。

3.2 影响临床试验药物安全性评价的关键因素及核查

临床试验期间，研究者主要通过临床诊断(如生命体征及体格检查等)和实验室检查(如血生化、心电图、影像学等)，评估临床试验药物的安全性。不良事件(AE)与严重不良事件(SAE)是评价药物安全性的最重要指标，既可能与疾病本身有关，也可能与试验药物有关，研究者需客观分析。

数据核查内容：

① 实验室检查结果异常是否判定有无临床意义；

② AE和SAE是否漏报；

③ 漏报的AE和SAE是否与药物相关；

④ 漏报的AE和SAE分布在试验组还是对照组；

⑤ 是否瞒报严重不良事件或不良事件的严重程度等。

3.3 临床试验数据的溯源和一致性检查

客观指标数据(如实验室相关检查)和主观指标数据(如量表评分等)是评价试验药物有效性和安全性的直接依据。临床试验数据核查应对客观指标数据进行溯源，尤其是入选排除标准、有效性和安全性评价的关键数据，以确保这些数据真实、准确和可靠；主观指标须按照标准操作流程进行评价，以保证结果的一致性。数据库中数据来源于原始资料，研究人员通过对数据库进行统计分析，评价临床试验药物的有效性和安全性，因此，临床试验数据核查应确保原始资料、数据库、统计报告和总结报告之间数据一致。

数据核查内容：

① 检验科、影像科、心电室、内镜室等检查检验结果在系统中是否可溯源；

② 主观指标评价是否与标准操作流程一致；

③ 原始资料的主要疗效指标及安全性指标是否修改或修改是否合理；

④ 锁定的数据库与原始资料的主要疗效指标及安全性指标是否一致；

⑤ 样本的剔除是否符合剔除标准；

⑥ 数据库锁定后是否有修改；

⑦ 不符合入排标准、试验药物使用有误、使用违禁药物的受试者是否用于统计分析；