双膦酸药物治疗选择 (2)_PPT幻灯片
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随访四次，分别在治疗后第 6, 12, 24,和 36 个月
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941]
Lห้องสมุดไป่ตู้GO
唑来膦酸5毫克-----总死亡率降低达28%
18 风险率, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) 16 P = .0117
帕米膦酸 阿伦膦酸
膦酸基团是药物与骨组 织羟基膦灰石结合的关 键部位，决定药物的生 化特性
R1 = –OH, R2 = –CH2
利塞膦酸
N
R1 = –OH, R2 = –CH2 N N 唑来膦酸
LOGO
LOGO
LOGO
唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐
体外相对抑制强度，骨培养
动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍
IC50 (mM)
KL (L/mol x 106)
4 与羟基磷灰石的结合力 1
3
2
1
0 CLO ETD RIS IBA ALN ZOL
rhFPP 合成酶2
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
ALN IBA RIS ZOL
LOGO
单次静脉注射人类的等效剂量 对于骨组织微结构具有保护作用
成人唑来膦酸 5mg的等效剂量
HORIZON-Recurrent Fracture Trial
随机、双盲、安慰剂对照试验 2127 男性和女性, 148 临床研究中心, 23 国家
治疗 一年注射一次唑来膦酸或安慰剂 起始负荷剂量维生素 D 50,000–125,000 IU 钙剂 1000–1500 mg/d; vitamin D 800–1200 IU/d
内容
双膦酸药物作用机制
循证医学1. HORIZON研究 —唑来膦酸与安慰剂对比
循证医学2.唑来膦酸与利塞膦酸比较
循证医学3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比
Page 1
LOGO
双膦酸药物作用机制
通过抑制破骨细胞-----抑制骨吸收 双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力 双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破
体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用
抑制骨吸收
抑制矿化
IC50 (μM)1
0.002 0.01 0.2 0.05 0.02 0.4 4.0
IC50 (μM) 2
30 6 100 20 8 50 10
治疗比
15,000 600 500 400 400 125 2.5
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.
SHAM
OVX
4 µg/kg 20 µg/kg 100 µg/kg
去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像
Gasser JA, Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.
LOGO
唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用 具有更高的治疗比
化合物
唑来膦酸 利塞膦酸 帕米膦酸 阿伦膦酸 伊班膦酸 氯屈膦酸 依替膦酸
绝对风险降低, 3.7% 14
28%
累积危险性 (%)
12
10
8
6
4
ZOL 5 mg (n = 1065)
2
安慰剂 (n = 1062)
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32
危险人数
月
ZOL 5 mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237
安慰剂
1057 1028 993 945 804 681 511 364 236
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HORIZON- Recurrent Fracture Trial
一年一次给予唑来膦酸5mg
主要终点 - 降低髋部脆性骨折后手术治疗患者新发骨折风险 次要终点 -- 降低临床椎体、髋部以及非椎体骨折风险
-- 治疗12、24个月增加非髋部骨折人群全髋、股骨颈BMD
Page 12
LOGO
LOGO
唑来膦酸：关键药理学特性
体外研究：骨表面的强结合力
最强的结合率 最低的脱离率
体外研究：强大的FPP合成酶 抑制作用
最强的抗吸收作用 最低的用药剂量 一年仅需用药一次
1. Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
LOGO
唑来膦酸在骨组织循环的可能机制
•唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:
迅速吸收
BP
低脱离
BP
BP
通过循环强大的再吸附 作用
注射后几个月内组织液 中仍可检测到双膦酸类 药物
BP
BP
BP
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近
R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
4/46
7/176
12/231
6/191 1/58
8/271
18/575 12/564
≤2周
OR（95%CI） 0.19 (0.01, 1.35)
P值
0.10
>2-4周
0.78 (0.25, 2.40)
骨细胞进行骨吸收时，从骨表面被移除。
LOGO
双膦酸类药物的功能基团
当R1 基团是羟基时，可以增加药 物与骨的结合力
R1
O OH
P OH
R2 基团决定的是药物抗骨 吸收能力，以及与羟基磷灰 石的结合力
C
P OH
R2
OH
O
R1 = –OH, R2 = –(CH2)2NH2 R1 = –OH, R2 = –(CH2)3NH2
唑来膦酸
10 3
伊班膦酸盐
利塞膦酸盐
10 2
奥帕膦酸盐
阿仑膦酸盐
101 氯屈膦酸盐
帕米膦酸 Neridronate
10 0
羟乙双膦酸盐
R = 0.97
10 0
10 1
10 2
10 3
10 4
10 5
10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941]
36
144 149 LOGO
骨折手术后滴注唑来膦酸时间 对骨折愈合无临床影响
研究结论： 术后注射唑来膦酸不影响骨松骨折愈合
唑来膦酸5mg 安慰剂
骨折延迟愈合的发生率（%）
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941]
Lห้องสมุดไป่ตู้GO
唑来膦酸5毫克-----总死亡率降低达28%
18 风险率, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) 16 P = .0117
帕米膦酸 阿伦膦酸
膦酸基团是药物与骨组 织羟基膦灰石结合的关 键部位，决定药物的生 化特性
R1 = –OH, R2 = –CH2
利塞膦酸
N
R1 = –OH, R2 = –CH2 N N 唑来膦酸
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唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐
体外相对抑制强度，骨培养
动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍
IC50 (mM)
KL (L/mol x 106)
4 与羟基磷灰石的结合力 1
3
2
1
0 CLO ETD RIS IBA ALN ZOL
rhFPP 合成酶2
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
ALN IBA RIS ZOL
LOGO
单次静脉注射人类的等效剂量 对于骨组织微结构具有保护作用
成人唑来膦酸 5mg的等效剂量
HORIZON-Recurrent Fracture Trial
随机、双盲、安慰剂对照试验 2127 男性和女性, 148 临床研究中心, 23 国家
治疗 一年注射一次唑来膦酸或安慰剂 起始负荷剂量维生素 D 50,000–125,000 IU 钙剂 1000–1500 mg/d; vitamin D 800–1200 IU/d
内容
双膦酸药物作用机制
循证医学1. HORIZON研究 —唑来膦酸与安慰剂对比
循证医学2.唑来膦酸与利塞膦酸比较
循证医学3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比
Page 1
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双膦酸药物作用机制
通过抑制破骨细胞-----抑制骨吸收 双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力 双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破
体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用
抑制骨吸收
抑制矿化
IC50 (μM)1
0.002 0.01 0.2 0.05 0.02 0.4 4.0
IC50 (μM) 2
30 6 100 20 8 50 10
治疗比
15,000 600 500 400 400 125 2.5
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.
SHAM
OVX
4 µg/kg 20 µg/kg 100 µg/kg
去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像
Gasser JA, Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.
LOGO
唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用 具有更高的治疗比
化合物
唑来膦酸 利塞膦酸 帕米膦酸 阿伦膦酸 伊班膦酸 氯屈膦酸 依替膦酸
绝对风险降低, 3.7% 14
28%
累积危险性 (%)
12
10
8
6
4
ZOL 5 mg (n = 1065)
2
安慰剂 (n = 1062)
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32
危险人数
月
ZOL 5 mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237
安慰剂
1057 1028 993 945 804 681 511 364 236
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HORIZON- Recurrent Fracture Trial
一年一次给予唑来膦酸5mg
主要终点 - 降低髋部脆性骨折后手术治疗患者新发骨折风险 次要终点 -- 降低临床椎体、髋部以及非椎体骨折风险
-- 治疗12、24个月增加非髋部骨折人群全髋、股骨颈BMD
Page 12
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唑来膦酸：关键药理学特性
体外研究：骨表面的强结合力
最强的结合率 最低的脱离率
体外研究：强大的FPP合成酶 抑制作用
最强的抗吸收作用 最低的用药剂量 一年仅需用药一次
1. Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
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唑来膦酸在骨组织循环的可能机制
•唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:
迅速吸收
BP
低脱离
BP
BP
通过循环强大的再吸附 作用
注射后几个月内组织液 中仍可检测到双膦酸类 药物
BP
BP
BP
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近
R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
4/46
7/176
12/231
6/191 1/58
8/271
18/575 12/564
≤2周
OR（95%CI） 0.19 (0.01, 1.35)
P值
0.10
>2-4周
0.78 (0.25, 2.40)
骨细胞进行骨吸收时，从骨表面被移除。
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双膦酸类药物的功能基团
当R1 基团是羟基时，可以增加药 物与骨的结合力
R1
O OH
P OH
R2 基团决定的是药物抗骨 吸收能力，以及与羟基磷灰 石的结合力
C
P OH
R2
OH
O
R1 = –OH, R2 = –(CH2)2NH2 R1 = –OH, R2 = –(CH2)3NH2
唑来膦酸
10 3
伊班膦酸盐
利塞膦酸盐
10 2
奥帕膦酸盐
阿仑膦酸盐
101 氯屈膦酸盐
帕米膦酸 Neridronate
10 0
羟乙双膦酸盐
R = 0.97
10 0
10 1
10 2
10 3
10 4
10 5
10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941]
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144 149 LOGO
骨折手术后滴注唑来膦酸时间 对骨折愈合无临床影响
研究结论： 术后注射唑来膦酸不影响骨松骨折愈合
唑来膦酸5mg 安慰剂
骨折延迟愈合的发生率（%）