原发性中枢神经淋巴瘤-诊治及

*眼20受21/3累/14者移植后行眼球放疗
17
一线治疗:大剂量化疗+ASCT
研究作者（年份） 入组人数
Brevet (2005)
6
Colombat (2006)
25
Abrey (2003)
28
Montemurro (2007)
23
Cheng (2003)
7
Illerhaus (2006)
30
Illerhaus (2008)
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16
北肿年轻患者的治疗方案
初治PCNSL ≤65岁 ECOG ≤2
MT-R方案化疗 Q3w×4周期 2周期后如达SD 及以上疗效,采集 PBHSC
CR/PR/S D
ASCT
2,4cs评效PD PBHSC采集失败
挽救全脑放疗
*2周期评效CSF细胞学仍阳性者鞘内注射ara-C50mg+DXM5mg×4次
3
O'Brien PC, Seymour JF. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1477-8.
病理类型
病理类型 DLBCL Burkitt 边缘带 T细胞
% 90-95%
5% 3% 2-3%（也有报道为5%）
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4
临床表现
➢ 由于PCNSL具有多病灶特点,因此患者表现出多种临床症 状
13
放疗-G-PCNSL-SG-1研究:OS和PFS
一线化疗+WBRT
患者人数
中位时间 （月）
全体患者
PFS
154
18.3
OS
154
32.4
获得CR患者
PFS
56
36.3
OS
56
38.8
未获得CR患者
PFS
98
5.6
OS
98
24.3
一线化疗不加WBRT
患者人数
中位时间 （月）
164
11.9
164
37.1
Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30;
NViCllaCnNoGJ2Lu0ied2te1al/il3n, e/B1rf4oJrCCaenncterra.l2N0e1r1v;o10u5s(S9y):s1t4e1m4-C8a;ncers, version 1.2013;
30
MNOR
3.5g/m2/ 14d
99
AaCMO
3g/m2/2 1d
ORR (%) 72 94 81 83 93 68
CRR (%) 78 87 69 56 77 49
2年OS (%) 70 75 69 50 67 55
5年OS (%) 56 40 NR 41 NR 34
神经毒性 (%) 0 25 12 NR NR 32
– 局灶性缺损(70%) – 神经精神性症状(43%) – 高颅内压(33%) – 癫痫(14%) – 头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等 – 约25%有眼部累及
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5
Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30
对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯 一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅 为10-18个月。
放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。
WBRT治疗PCNSL,active for recurrent and refractory PCNSL1
20121/R3/1o4th P et al, Curr Treat Options Nreurol.2014 Jan;16(1):277.
J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.
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26
美罗华在PCNSL的地位-系统回顾
PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria1
96
21.5
96
39.4
68
3.0
68
18.6
一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善 尽管PFS有所改善,但应考虑放疗所带来的毒性
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Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.
P
0.14 0.71 0.04 0.56 0.004 0.10
诊断
原发性中枢神经系统淋巴瘤的 治疗策略&美罗华地位讨论
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1
目录
PCNSL的介绍 PCNSL治疗 美罗华的治疗地位讨论
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2
流行病学
➢ 原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL)是一类罕见的侵袭 性非霍奇金淋巴瘤
– 占所有结外淋巴瘤 4~6% – 占所有原发CNS肿瘤的约3% – 年化发病率 0.47 / 100,000人 – 中位相对生存(RS)期14个月
目录
PCNSL的介绍 PCNSL治疗 美罗华的治疗地位讨论
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6
治疗的演变
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7
PCNSL不同治疗策略的结果
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8
Reni M. et al. Ann Oncol 1997
治疗原则
手术不主张 单独放疗无优势 化疗是目前主要治疗手段,化疗后是否需补加放疗,
Holdhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9
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24
美罗华在PCNSL一线中的地位
newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximab
2H0o2l1d/h3/o1f4f M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9
大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（6894%）,5年OS达到34-56%
Ferre2ri0A21J./3B/l1o4od. 2011 Jul 21;118(3):510-22.
20
目录
PCNSL的介绍 PCNSL治疗 美罗华的治疗地位讨论
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美罗华在PCNSL一线中的地位
药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系 统达到治疗浓度
– 如类固醇激素
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12
放疗
PCNSL对放疗较敏感。多年来,放疗已成为PCNSL治疗的 标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛,放疗必须 是全脑范围。
*大剂量MTX联合化疗方案治疗PCNSL,并未提高OS1,而且脑毒性大
➢ 方法:
① 全面文献检索2000.1-2013.12; Tools: Medline, Google Scholar ② terms: CNS lymphoma,PCNSL, primary CNS lymphoma， intra-ocular Lymphoma,
CNS aggressive lymphoma, MRI, PET
➢ 回顾性单中心观察研究
– பைடு நூலகம்D20阳性B细胞PCNSL初治患者;
19例MI VS 17例MIR
– 治疗方案:
• 疗程设置:6疗程,每疗程14天;
• 化疗方案：
– MTX 4 g/m2（4小时输注）,每疗程第1天；
– IFO 1.5 g/m2（3小时输注），每疗程第3、4、5天；
• 美罗华 ：
375 mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天
18
Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.
一线治疗:大剂量MTX为基础的 联合化疗
入组人数 治疗方案 MTX剂量
25
AaCMOP
3g/m2/2 1d
52
MNO
3.5g/m2/ 7d
52
BnMOP
3g/m2/1 4d
41
AIMT
3.5g/m2/ 21d
13
化疗方案 （诱导→强化）
MBVP→IFO+Ara-C
移植前处理方 案
BEAM
MBVP→IFO+Ara-C
BEAM
HDMTX→Ara-C
BEAM
HDMTX→-
Bu/TT
HDMTX→Ara-C
Bu/TT/Cy
HDMTX→Ara-C+TT HDMTX→Ara-C+TT
BCNU/TT BCNU/TT
结局
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15
北肿目前的治疗策略
年龄≤65,ECOG≤2
诱导化疗 自体造血干细胞移植巩固治疗
年龄>65/ECOG>2
诱导化疗±WBRT
诱导化疗方案MT-R Rituximab375mg/m2d1 MTX 3.5g/m2,d2 （0.5g/m2,15min,3g/m2，3h输注） TMZ 100mg/m2,d2-6 Q3w*4cs
– 紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。
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10
化疗
最有效单药:MTX(≥3.5g/m2) 以MTX为基础的联合化疗方案优于MTX单药 方案
可联合其他药物 -利妥昔单抗 -Ara－c(阿糖胞苷) -替莫唑胺 -脂质体阿霉素,VM-26,甲基苄肼
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化疗药物
尚有争议 联合化疗优于单药化疗 HDC/ASCT受到重视
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9
手术
手术切除病灶尽量避免,只用于活检
– 立体定位活检>常规开颅手术 – 手术切除不能够提高病人的生存率,导致神经系统症状
的恶化，推迟化疗开始时间
组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正 确诊断造成干扰，应避免使用激素
2年OS: 40%
4年OS: 64%
2年OS: 55%
2年OS: 48%
3年OS: 50%
5年OS: 69%
3年OS: 77%
神经毒性 (%) 33 8 0 39 0 17 0
TRM (%)
0 4 4 13 14 3 0
自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效, 但仍需进一步研究证实
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美罗华在PCNSL一线中的地位
newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximab
➢ Objective:to evaluate the efficacy of R when added to HD-MTX
➢ Method : at The Johns Hopkins Hospital -1995-2008, 54 patients with HD-MTX, 8g/m2 every 2 weeks, monthly after CR for 12 months -2008-2012, 27 patients with same HD-MTX plus rituximab 375mg/m2 -CR, OS, PFS
因血脑屏障透过性,可选的化疗药物大致分为三类:
药物的血脑屏障透过性差,并且由于毒性无法大剂量使用
– 如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP， 几乎对PCNSL无效
药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安 全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度
– 如MTX、-AraC
25
美罗华在PCNSL的地位-系统回顾
PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria
➢ 背景:
① 尽管对MTX-based chemotherapy初始反应率高,仍有50%的复发率,10-15%对化疗不敏感。 ② 治疗失败的病人预后差，median survival 2-6 months ③ Rituximab在non-Hodgkin's lymphoma的强大地位
14
自体移植
早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL,CRR 可达60%,移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重 的神经毒性，2年的OS为45%。
HDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将 HDC/ASCT作为一线治疗方案 – 年轻病人获益 – 移植前的治疗更重要
• 地塞米松：
3X8g，仅首疗程给药，共10天；
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Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91
美罗华在PCNSL一线中的地位
美罗华显著提高缓解率
缓解率(%)
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Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91
➢ 血脑屏障问题:
① Rituximab是大蛋白质,有1328个氨基酸,分子量144kD，进入CNS的浓度低(0.1% of systemic concentration)-但是这些测量只提供了“实质浓度”的“间接表达”2。
② 动物实验:Rituximab的最大浓度和疗效发生在治疗早期---肿瘤中BBB破坏期间3。另一动物试验显示 Rituximab单药能延长总生存