降糖药

临床应用 不良反应
产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和II型糖尿病

增重、水肿、LDL和胆固醇↑、嗜睡、肌肉骨 骼痛
吡格列酮风险

SFDA 2012年05月04日
现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不 明原因的肉眼血尿的患者禁用本品

膀胱癌与糖尿病患者长期服用吡格列酮有 风险增加的趋势
治疗开始之前，应向患者或其家属充分解 释膀胱癌风险等内容。
（二）按药效时间长短分类
1、短效 正规胰岛素regular insulin 静脉、皮下 可用于急救 2、中效（低精蛋白锌胰岛素，NPH； 珠蛋白锌胰岛素，GZI） 3、长效（精蛋白锌胰岛素，PZI）
体 内 过 程
口服无效，注射吸收快
t1/2 9-10min 作用持续数h 中效及长效制剂 混悬剂 不可静注 肝、肾灭活
第三十章
胰岛素及口服降糖药
糖尿病
I型 IDDM（Insulin-dependent diabetes mellitus） 胰岛素绝对缺乏 胰岛素 II型 NIDDM （non-Insulin-dependent diabetes mellitus）胰岛素相对缺乏与胰岛 素抵抗
治疗糖尿病的药物
二、胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 胰淀粉样多肽(Amykin，胰淀素 ) 类似物，第 二个获准用于治疗1型糖尿病的药物。2005年3 月16日获得FDA批准。 普兰林肽可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。
作业

1.简述insulin药理作用与临床应用。 2. 口服降糖药分类及作用机制，并各举一例。
肠促胰素（Incretins）


胰高血糖素样多肽-1(glucagon-like peptide1，GLP-1) 通过激活胰岛细胞的G蛋白偶联受体而促进 胰岛素的释放
GLP-1功能






促进胰岛素基因的转录、胰岛素合成和分泌 胰岛β细胞增殖和分化↑, 胰岛β细胞凋亡↓ 强烈抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素 促进胰岛δ细胞分泌生长抑素（作为旁分泌激 素参与抑制胰高血糖素的分泌） GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌 作用于中枢神经系统(特别下丘脑) →人产生饱 胀感和食欲下降 GLP-1具有减轻体重作用
不良反应
1.过敏反应 牛胰岛素 2.低血糖 胰岛素过量 严重者-iV50%葡萄糖 鉴别：酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷 3.反应性高血糖← 生长激素、胰高血糖素、 GCS、AD←轻度低血糖 ← 用量略超需要或 更敏感 4.脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。脂 肪肥厚←同一部位频繁重复注射
5. 胰岛素耐受性（抵抗）
二、胰淀素生理作用


1.控制进食 与大脑神经元胞膜上胰淀素受体 结合，通过信号转导作用于下丘脑摄食中枢， 产生饱食效应 2.延缓胃排空 作用于脑干后部迷走神经丛， 再转导作用于胃，延缓胃排空 3.抑制餐后胰高血糖素分泌 通过迷走神经作 用于胰腺，抑制精氨酸及进餐所诱导的胰高血 糖素分泌，降低餐后血糖
代谢快
药理作用

糖代谢（-）血糖
葡萄糖转运、氧化酵解 糖原合成储存 分解和异生

（+）血糖： 糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺激素、AD



脂肪代谢 （+）合成转运，（-） 分解 游离 脂肪酸和酮体 蛋白质代谢 （+）合成转运（-）分解 加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流 促K+进入细胞， 血K+↓
2.磷酸西他列汀片 （ Sitagliptin Phosphate ）
2006年10月17日美国FDA批准用于治疗2型糖 尿病的DPP-4抑制剂类药，不适用于GLP-1分 泌有障碍者。
二、胰淀粉样多肽类似物
胰淀素又称胰岛淀粉样多肽(IAPP)，
是体内除胰岛素外的另一种降糖激 素 B细胞分泌，加工成熟后的胰淀素 与胰岛素一起贮存于胰岛B细胞的 分泌颗粒中，在葡萄糖的刺激下， 与胰岛素Βιβλιοθήκη Baidu1:100的比例呈现高频脉 冲式协同分泌
体内过程
血浆蛋白结合率高 肝氧化成羟基化合物，肾排泄 氯磺丙脲t1/2 35h
临床应用
1. NIDDM 胰岛功能尚存且饮食控制无效者 2.尿崩症 氯磺丙脲 0.125～0.5g/d
不良反应


持久性低血糖→不可逆性脑损伤 白细胞↓、黄疸及肝损害
氯磺丙脲 老年糖尿病人不宜
药物相互作用 1.增强作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、
GLP-1代谢
GLP-1
极易被体内的二肽基肽酶 Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,t1/2不足2分钟,必 须持续静脉滴注或持续皮下注射才 能产生疗效 HOW?
其他新型降血糖药
一、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为靶点的药物 1.依克那肽（exenatide） 人工合成的肠促胰 岛素样类似物，2005年4月获美国FDA批准上 市，用于采用二甲双胍、磺酰脲类，或两种 药物联合治疗达不到目标血糖水平者。



胰岛素 胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 苯甲酸类衍生物
胰岛素（Insulin）

两条多肽链组成的酸性蛋白质 （一）按来源不同分类 1、动物胰岛素： 猪、牛胰岛素 2、半合成人胰岛素：B链 猪丙→人苏 3、生物合成人胰岛素：DNA重组

a-葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖、伏格列波糖
在小肠刷状缘竞争抑制
a-糖苷酶， 阻止1-4糖苷键水解→葡萄糖生成 和吸收↓ 主要用于轻中度II型糖尿病患者餐 后高血糖 副作用：腹胀、腹泻
餐时血糖调节剂





瑞格列奈（repaglinide） 新型的非磺酰脲类口服降糖药，机制与磺酰 脲类同但位点不同。 模仿胰岛素生理性分泌。 作用比格列本脲强3~5倍。口服吸收迅速，肝 内代谢，90%经胆排泄，半衰期短。 适用于降餐后血糖。 低血糖
1.急性型 并发感染、创伤、手术、情绪激动 2.慢性型 每日用200u Insulin无效无并发症者
原因： a.产生抗胰岛素抗体 免疫抑制剂 b.受体数目减少 高胰岛素血症、肥胖、酸中毒 c.受体后异常 葡萄糖转运系统及某些酶系统失 常、某些微量元素含量异常
第二节
口服降糖药
胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖 甙酶抑制剂、瑞格列奈 发展历史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但 双胍类却在其基础上诞生 1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s （泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。
作用于关键 酶的合成
糖原、蛋白、脂 肪生成+
G摄取+
G利用+
G生成—
生长和基 因表达
血糖下降
临床应用
1. IDDM 唯一药物 2. NIDDM 饮食、口服降糖药未能控制者 3. 糖尿病发生各种急性或严重并发症者 酮症/乳酸酸中毒、非酮症高血糖高渗性昏迷 4.各型糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高 热、妊娠、分娩、创伤以及手术 5.心律失常（细胞内缺钾）+Glu 6.急慢性肝炎、肝硬化、肾炎、心衰 +ATP +CoA

磺酰脲类
第一代：甲苯磺丁脲 （甲糖宁）、氯磺 丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 作用增强 第三代：格列齐特（达美康） 兼有改变血小板功能
药理作用及机制
1.降血糖 磺酰脲+R →阻滞Ik(ATP) →阻止钾外流→细胞 膜去极化→开放电压依赖性钙通道→胞外钙 内流→胰岛素释放↑ 降低血清糖原水平 增加胰岛素与靶组织的亲和力 2.对水排泄的影响 ADH分泌↑，增强其作用 3.对凝血功能的影响 血小板粘附力↓，血小 板数↓，纤溶酶原合成↑
口服降血糖药
胰岛素增敏药

噻唑烷二酮（TDs）的衍化物 环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、曲格列酮

药理作用
1.改善胰岛B细胞功能
2.改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖 3.纠正脂质代谢 4.防治II型糖尿病并发症 心血管病、肾小球病变

作用机制
竞争性激活过氧化物酶增殖活化受体 （PPAR-）→调节胰岛素反应性基因的转 录
药理作用机制
1.诱导第二信使生成 2.激活TPK，受体蛋白自身及胞内其他蛋白酪 氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应 3.使葡萄糖载体蛋白重新分布到胞膜，加速 葡萄糖转运

S S S S S PP PP S
G


作用于 DNA及RNA
亚单位TPK激活 IRS SH2域蛋白
补充葡萄糖 转运蛋白
对激酶和磷酸酶的作用 改变关键酶的磷酸化方式
青霉素、双香豆素、磺胺类、乙醇、西咪替 丁、抗真菌药 2.降低作用：氯丙嗪、糖皮质激素、利尿药、 巴比妥
双胍类
甲福明（二甲双胍）、苯乙福明
甲福明作用时间短，不与蛋白结合，不代谢 作用机制 肠道对葡萄糖吸收↓ ，糖异生↓ ，肝糖输出↓ • ↑无氧酵解，促进肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖 • 血胰高血糖素↓ • ↑胰岛素与受体作用 • LDL、VLDL、三酰甘油、胆固醇↓ • 临床应用 轻症糖尿病患者（肥胖且伴有胰岛素抵抗者） 不良反应 乳酸血症 苯乙福明 肝肾功能不良、心衰、慢性阻塞性肺疾患、孕妇禁